DE2402989A1

DE2402989A1 - Neue benzylamine

Info

Publication number: DE2402989A1
Application number: DE2402989A
Authority: DE
Inventors: Johannes Dipl Chem Dr Keck; Gerd Dipl Chem Dr Krueger; Klaus-Reinhold Dipl Chem Noll; Helmut Dipl Chem Dr Pieper; Sigfried Dr Pueschmann
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1974-01-23
Filing date: 1974-01-23
Publication date: 1975-09-04
Also published as: DE2402989B2; DE2402989C3

Description

Neue Benzylamine /Zusatz zum DBP (Patentanmeldung P 23 18 636.9V.
Im DBP (Aktenzeichen: P 23 18 636.9) werden neue Benzylamine der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen oder gegebenenfalls substituierten aromatischen Acylrest, R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R3 ein Fluoratom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethyl-, Cyan-, Carbamoyl-, Carboxyl-, Carbäthoxy-, Methoxy-, Acetyl-, l-Hydroxyäthylgruppe sowie die Aminomethylgruppe der Formel wobei R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Hydroxycycloalkylgruppen darstellen, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, Alkenylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Cycloalkylreste mit 5-7 Kohlenstoffatomen, die Benzylgruppe, die Morpholinocarbonylmethylgruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexamethylenamin-, Morpholin-, N-Methyl-piperazin- oder Camphidinring bedeuten, deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine sekretolytische, hustenstillende und eine steigernde Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektase-Faktors der Alveolen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der ein Wasserstoffatom., den Acetyl- oder Butyrylrest, R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R3 ein Fluoratom, die Methyl-, Trifluormethyl- oder Carboxylgruppe, eine Carbalkoxygruppe, wobei der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder die Aminomethylgruppe der Formel wobei R6 und R7 Methylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring darstellen, und R5, R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Methyl-, Äthyl-, Cyclohexyl-, Hydroxycyclohexyl-, Benzyl-oder verzweigte Alkylreste mit 4 Kohlenstoffatomen, welche durch eine oder zwei Hydroxygruppen substituiert sein können, oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexamethylenamin- oder Morpholinring bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, die gleichen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften aufweisen und zusätzlich eine Ulcus-Wirkung besitzen.
Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: a) Umsetzung eines Benzylhalogenids der allgemeinen Formel II, in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, R3' den Rest -CH2-X darstellt oder die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, in der R4 und R5 wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Äthanol, Aceton, Benzol oder Toluol, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid, eines Ionenaustauschers, einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, oder in einem Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel III, wobei die letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen 0 und 15O0C, vorzugsweise jedoch bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Chlor- oder Bromatom darstellt: Halogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R3, R4 und R5 wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird mit einem Halogenierungsmittel, z.B. mit Chlor, Brom, Tribromphenolbrom oder Phenyljoddichlorid, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in 50 bis 100%iger Essigsäure oder in Methylenchlorid bzw. Tetrahydrofuran in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und 500C durchgeführt. Pro Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, welche als Base oder auch als Salzf z>B. als Mono-, Di- oder Trihydrochlorid eingesetzt werden kann) werden zweckmäßigerweise 1 Mol an Halogenierungsmittel oder ein geringer überschuß hiervon verwendet. Entsteht bei der Umsetzung ein halogenwasserstoffsaures Salz, so kann dieses als solches isoliert oder gewünschtenfalls über die Base weiter gereinigt werden.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 und/oder R4 ein Wasserstoffatom darstellen: Abspaltung eines oder zweier Schutzreste von einer Verbindung der allgemeinen Formel V, oder von einer Verbindung der allgemeinen Formel Va, oder von einer Verbindung der allgemeinen Formel Vb, in denen R1, R2 R3, R4 und R5 wie eingangs definiert sind und Y einen hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbaren Schutzrest für eine Aminogruppe darstellt.
Bedeutet Y beispielsweise einen beliebigen Acylrest, z.B. den Acetyl-, Benzoyl- oder p-Toluolsulfonylrest, den Trimethylsilyl-oder Tetrahydropyranyl-(2)-Rest, so erfolgt die Abspaltung dieser Reste in Gegenwart eines Lösungsmittels hydrolytisch, mittels äthanolischer Salzsäure oder wässrig-alkoholischer Natronlauge, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Bedeutet hierbei in einer Verbindung der allgemeinen Formel V, Va oder Vb R3 eine Carbalkoxygruppe, so kann diese gleichzeitig zur Carboxylgruppe verseift werden.
Bedeutet Y beispielsweise einen Benzylrest, so erfolgt die Abspaltung dieses Restes hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser oder Methanol Salzsäure, und vorzugsweise bei Raumtemperatur.
d) Zur erstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom und R3 die Carboxylgruppe bedeuten: Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der R1, R2, R4 und R5 wie eingangs definiert sind und R3 " eine Cyan-, Carbalkoxy- oder Carbamoylgruppe bedeutet.
Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Dioxan oder Methanol/Wasser mittels Salzsäure oder wässrig-alkoholischer Natronlauge, zweckmäßigerweise bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, z.B.
bei Temperaturen zwischen 60 und 1000C, durchgeführt.
e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in t r R1 ein Wasserstoffatom bedeutet: Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, in der R2 R4, R5 und R3 mit Ausnahme der Carboxyl- und Carbalkoxygruppe wie eingangs definiert sind.
Die Reduktion erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel mit naszierendem Wasserstoff, z.B. mit Natrium in Äthanol, mit katalytisch angeregtem Wasserstoff oder mit komplexen Metallhydriden, z.B. mit Natriumborhydrid in Pyridin oder besonders Vorteilhaft mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei mäßig erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 30 und 700C, oder bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Erhält man nach den Verfahren a bis e eine Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, sowie R2 R3, R4 und R5 mit Ausnahme der ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom enthaltenden Reste wie eingangs definiert sind, so kann diese gewünschtenfalls nachträglich acyliert werden. Diese Umsetzung wird zweckmäßigerweise mit einem reaktionsfähigen Säurederivat wie einem Säurehalogenid, einem Säureanhydrid oder gemischten Säureanhydrid oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit 1, 2 oder 3 Äquivalenten der betreffenden Säure übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich nach üblichen Verfahren herstellen, z.B.
durch Umsetzung der entsprechenden Toluol- bzw. Xylol-Derivate mit N-Brom-succinimid bzw. mit Halogen unter W-Bestrahlung oder aus den entsprechenden Benzylalkoholen mit Thionylchlorid.
Die Benzylamine der allgemeinen Formeln IV, V, Va, Vb und VI erhält man durch Umsetzung der entsprechenden Benzylhalogenide mit den entsprechenden Aminen oder durch Halogenierung der entsprechenden Benzylamine.
Die Benzamide der allgemeinen Formel VII erhält man beispielsweite aus den entsprechenden Isatosäureanhydriden durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen.
Wie'bereits eingangs erwähnt, besitzen die neuen Verbindungen der' allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, ist besondere eine Antiulcus-Wirkung, eine sekretolytische, hustenstillende und eine steigernde Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektase-Faktors der Alveolen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Ampullen und Lösungen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 1 bis 100 mg, vorzugsweise 4 bis 60 mg, und die Tagesdosis 2 - 300 mg, vorzugsweise 4 bis 200 mg. Bei Verbindungen mit sekretolytischer Wirksamkeit beträgt die Einzeldosis 1 bis 20 mg, vorzugsweise jedoch 4 bis 15 mg, und mit einer Antiulcus-Wirkung 25 bis 100 mg, vorzugsweise jedoch 30 bis 60 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 2-Acetamino-5-carbomethoxy-N,N-diäthylbenzylamin 3,4 g 2-Acetamino-5-carbomethoxy-benzylbromid werden in 125 ml Chloroform gelöst und nach Zugabe von 35 ml Diäthylamin 15 Minuten stehen gelassen. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, schüttelt die Chloroformlösung mit verdünnter Salzsäure aus, macht die wässrige Phase mit Ammoniak alkalisch und schüttelt wieder mit Chloroform aus. Dieser Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuu; eingeengt. Der Rückstand ist 2-Acetamino-5-carbomethoxy-N,N-diäthyl-benzyiamin (Schmelzpunkt: 77 - 800C) und wird mit methanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 213 - 2140C übergeführt.
Beispiel 2 2-Amino-3-brom-5-carbomethoxy-N,N-diäthyl-benzylamin 1,6 g 2-Amino-5-carbomethoxy-N,N-diäthyl-benzylamin werden in 27 ml Essigsäure und 3 ml Wasser gelöst und bei Zimmertemperatur unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 1,1 g Brom in 2ml Essigsäure versetzt. Man läßt eine Stunde stehen, gießt auf Eis, macht mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure wird das 2-Amino-3-brom-5-carbomethoxy-N,N-diSthyl-benzylamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 180-1810C gefällt.
Beispiel 3 2-Amino-5-carbomethoxy-N,N-diäthyl-benzylamin 2,5 g 2-Acetamino-5-carbomethoxy-N,N-diAthyl-benzylamin werden mit 50 ml Methanol und 15 ml konzentrierter Salzsäure 30 Minuten lang gekocht. Man gießt auf Eis, macht mit Ammoniak alkalisch, schüttelt mit Chloroform aus, trocknet die Chloroformlösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum ein und erhält aus dem Rückstand durch b6-sen in Methanol und Zugabe einer Lösung von Fumarsäure in Äther 2-Amino-5-carbomethoxy-N,N-diäthyl-benzylamin-hydrogenfumarat vom Schmelzpunkt 177-1790C.
Beispiel 4 N-Äthyl-2-amino-3-brom-5-carboxy-benzylamin 2,7 g N-Äthyl-2-amino-3-brom-5-carbomethoxy-benzylamin werden mit 65 ml 6n Salzsäure 35 Minuten lang gekocht. Beim Abkühlen auf -15°C kristallisiert N-Äthyl-2-amino-3-brom-5-carboxy-benzylaminhydrochlorid aus; es wird aus Äthanol/Äther umkristallisiert.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 2610C (Zers.).
Beispiel 5 2-Amino-5-brom-N,N-dimethyl-3-fluor-benzylamin 5,5 g 2-Amino-5-brom-3-fluor-benzylalkohol werden in 150 ml Chloroform gelöst. Unter Rühren und Kühlen mit Eis gibt man tropfenweise 7,13 g (4,35 ml) Thionylchlorid zu, wobei ein gelber Niederschlag ausfällt. Man läßt die Suspension bei Raumtemperatur über Nacht stehen und engt dann bei Raumtemperatur am Ro-Üationsverdampfer zur Trockne ein. Das so gewonnene rohe Benzylchlorid wird in 150 ml Chloroform suspendiert. Unter Rühren und Kühlen mit Eis gibt man hierzu 20 ml Dimethylamin, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Man läßt 30 Minuten unter Eiskühlung stehen und extrahiert dann zweimal mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung.
Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in absolutem Äthanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsaure bis pH 3 angesäuert. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und in absolutem Äthanol gelöst. Nach Zusatz von Aktivkohle wird die Lösung zum Sieden erhitzt. Nach Abfiltrieren der Aktivkohle und nach Zusatz von Äther erhält man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 263 - 2650C (Zers.).
Beispiel 6 2-Amino-5-brom-N-cyclohexvl-3-fluor-N-methyl-benzylamin Schmelzpunkt: 226 - 2280C (Zers.).
Ilergestellt aus 2-Amino-5-brom-3-fluor-benzylalkohol, Thionylchlorid und N-Methy 1- cy clohexy lamin analog Beispiel 5.
Beispiel 7 2-Amino-5-brom-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-3-fluor-b enzylamin Schmelzpunkt: 231 - 2330C.
lIergestellt aus 2-Amino-5-brom-3-fluor-benzylalkohol, Thionylchlorid und trans-4-ISydroxy-cyclohexylamin analog Beispiel 5.
Beispiel 8 N-Äthzrl-2-amino-5-brom-N-cyclohexyl-3-fluor-benzylamin Schmelzpunkt: 193 - 195°C Hergestellt aus 2-Amino-5-brom-3-fluor-benzylamin, Thionylchlorid und N-Äthyl-cyclohexylamin analog Beispiel 5.
Beispiel 9 N- (2-Amino-5-carboxy-benzyl)-pyrrolidin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 193 - f940C (Zers.).
Hergestellt aus N-(2-Amino-5-carbäthoxy-benzyl)-pyrrolidin und 6n Salzsäure analog Beispiel 4.
Beispiel 10 N-(2-Amino-3-brom-5-carboxy-benzyl)-pyrrolidin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 2670C (Zers.).
Hergestellt aus N-(2-Amino-3-brom-5-ca-rbSthoxy-benzyl)-pyProlidin und 6n Salzsäure analog Beispiel 4.
Beispiel 11 2-Amino-5-carboxy-N- (trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin' Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 2240C (Zers.).
Hergestellt aus 2-Amino-5-carbäthoxy-N-(trans- 4-hydroxycyclohexyl ) -benzylamin und 6n Salzsäure analog Beispiel 4.
Beispiel 12 2-Amino-3-brom-5-carboxy-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 2790C (Zers.).
Hergestellt aus 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N-(trans-4-hydroxy cyclohexyl)-benzylamin und 6n Salzsäure analog Beispiel 4.
Beispiel 13 N-(2-Amino-5-carboxy-benzyl)-morpholin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 2220C (Zers.).
Hergestellt aus N- (2-Amino-5-carbäthoxy-benzyl)-morpholin und 6n Salsäure analog Beispiel 4.
Beispiel 14 N-(2-Amino-3-brom-5-carboxy-benzyl)-morpholin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 2860C (Zers.).
Hergestellt aus. N- (2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-benzyl)-morpholin und 6n Salzsäure analog Beispiel 4.
Beispiel 15 N- (2-Amino-5-carboxy-benzyl)-hexamethylenamin Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: ab 12100 (Zers.).
Hergestellt aus N-(2-Amino-5-carbäthoxy-benzyl)-hexamethylenamin und 6n Salzsäure analog Beispiel 4.
Beispiel 16 N-(2-Amino-3-brom-5-carboxy-benzyl)-hexameth,rlenamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: ab 2240C (Zers.).
Hergestellt aus N-(2-Amino-3-brom.-5-carbäthoxy-benzyl)-hexamethylenamin und 6n Salzsäure analog Beispiel 4.
Beispiel 17 2-Amino-5-carboxy-N-(cis-3-hydroxycyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 1620C (Zers.).
Hergestellt aus 2-Amino-5-carbäthoxy-N-(cis-3-hydroxycyclohexyl)-benzylamin und 6n Salzsäure analog Beispiel 4.
Beispiel 18 2-Amino-3-brom-5-carboxy-N-(cis-3-hydroxcyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 1190C (Zers.).
Hergestellt aus 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N-(cis-3-hydroxycyclohexyl)-benzylamin und 6n Salzsäure analog Beispiel 4.
Beispiel 19 2-Acetamino-5-brom-N ,N-dimethyl-3-dimethylamino-methyl-benzylamin 12 g 4-Brom-2,6-dimethyl-acetanilid werden in 1,9 1 Tetrachlormethan gelöst und zum Sieden erhitzt. Man bestrahlt die Lösung mit UV-Licht und tropft innerhalb von 50 Minuten 15,8 g Brom zu. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man 60 ml Dimethylamin zu und läßt über Nacht stehen. Man schüttelt zweimal mit Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und die Lösung mit äthanolischer Salzsäure angesäuert; es kristallisiert 2-Acetamino-5-brom-N,N-dimethyl-3-dimethylamino-methyl-benzylamin-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 2910C (Zers.) aus.
Beispiel 20 4-Brom-2,6-bis-(pyrrolidino-methyl)-acetanilid Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 3190C (Zers.).
Hergestellt aus 4-Brom-2,6-dimethyl-acetanilid, Brom und Pyrrolidin analog Beispiel 19.
Beispiel 2i 4-Brom-2,6-bis-(piperidino-methyl)-acetanilid Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 308 - 312°C (Zers.).
Ilergestellt aus 4-Brom-2,6-dimethyl-acetanilid, Brom und Piperidin analog Beispiel 19.
Beispiel 22 4-Brom-2,6-bis-(morpholino-methyl)-acetanilid Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 283 - 2840C (Zers.).
Hergestellt aus 4-Brom-2,6-dimethyl-acetanilid, Brom und Morpholin analog Beispiel 19.
Beispiel 23 2-Amino-5-brom-3-dimethylaminomethyl-N,N-dimethyl-benzylamin Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 284 - 2870C (Zers.).
Hergestellt aus 2-Acetamino-5-brom-3-dimethylaminomethyl-N,N-dimethyl-benzylamin und Salzsäure analog Beispiel 3.
Beispiel 24 4-Brom-2,6-bis-(piperidino-methyl)-anilin Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 283 » 2860C (Zers.).
Hergestellt aus 4-Brom-2,6-bis-(piperidino-methyl)-acetanilid und Salzsäure analog Beispiel 3.
Beispiel 25 4-Brom-2,6-bis-(morpholino-methyl)-anilin Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 251 - 2570C (Zers.).
Hergestellt aus 4-Brom-2,6-bis-(morpholino-methyl)-acetanilid und Salzsäure analog Beispiel 3.
Beispiel 26 5-Acetyl-2-amino-3-brom-N-(tradns-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 214 - 2160C (Zers.).
Hergestellt aus 5-Acetyl-2-amino-3-brom-benzylbromid und trans-4-Hydroxy-cyclohexylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 27 5-Acetyl-2-amino-3-chlor-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 192 - 194°C (Zers.).
Hergestellt aus 4-Acetamino-2-amino-3-chlor-benzylbromid und trans-4-Hydroxycyclohexylamin analog Beispiel 1 Beispiel 28 2-Amino-5-brom-N-[1,3-dihydroxy-2-methyl-propyl-(2)]-3-trifluormethyl-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 226 - 2280C (Zers.).
Hergestellt aus 2-Amino-N-[(1,3-dihydroxy-2-methyl-propyl-(2)]-3-trifluormethyl-benzylamin und Brom analog Beispiel 2.
Beispiel 29 2-Amino-N-[1,3-dihydroxy-2-methyl-propyl-(2)]-3-trifluormethyl benzylamin Schmelzpunkt: 110 - 112°C.
Hergestellt aus 2-Amino-3-trifluormethyl-benzylchlorid und 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol analog Beispiel 1.
Beispiel 30 2-Amino-5-brom-N- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-3-trifluormethylbenzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: ab 700C (Zers.).
Hergestellt aus 2-Amino-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-3-trifluormethyl-benzylamin und Brom analog Beispiel 2.
Beispiel 31 2-Amino-N-(cis-3-hydroxy--cyclohexyl)-3-trifluormethyl-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 196 - 2000C.
Hergestellt aus 2-Amino-3-trifluormethyl-benzylchlorid und cis-3-Hydroxy-cyclohexylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 32 2-Amino-5-brom-N-(hydroxy-tert.-butyl)-3-trifluormethyl-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 226 - 2280C (Zers.).
Hergestellt aus 2-Amino-N-(hydroxy-tert.-butyl)-3-trifluormethylbenzylamin und Brom analog Beispiel 2.
Beispiel 53 2-Amino-5-brom-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-3-trifluormethylbenzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids; 233 - 2360C (Zers.).
Hergestellt aus 2-Amino-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-3-trifluormethyl-benzylamin und Brom analog Beispiel 2.
Beispiel 34 2-Amino-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-3-trifluormethyl-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 228 - 2300C (Zers.).
Hergestellt aus 2-Amino-3-trifluormethyl-benzylchlorid und trans-4-Hydroxy-cyclohexylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 35 2-Amino-N-(hydroxy-tert .-butyl)-3-trifluormethyl-benzylamin Schmelzpunkt: 110 - 1120C.
Hergestellt aus 2-Amino-3-trifluormethyl-benzylchlorid und IIydroxy-tert.-butylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 36 2-Amino-5-chlor-N,N-dimethyl-3-trifluormethyl-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 210 - 2120C (Zers.).
Hergestellt aus 2-Amino-3-trifluormethyl-benzylamin und Phenyljoddichlorid analog Beispiel 2.
Beispiel 37 2-ArXino-5-brom-N,N-dimet}zyl-3-trifluormethyl-benzylamS n Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 184 - 1850C.
Hergestellt aus 2-Amino-N,N-dimethyl-3-trifluormethyl-benzylamin und Brom analog Beispiel 2.
Beispiel 38 N-Äthyl-2-amino-5-carbäthoxy-benzylamin 3,8 g N-Äthyl-2-amino-N-benzy l-5-carbäthoxy-benzylamin werden in 50 ml Methanol und 1 ml konzentrierter Salzsäure bei Raumtemperatur und bei 5 atü Wasserstoffdruck in Gegenwart von Palladium auf Kohle hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Äthanol unter Zusatz von Äther umkristallisiert. Man erhält N-Äthyl-2-amino-5-carbäthoxy-benzylamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 173 - 1760C (Zers.).
Beispiel 39 3-Brom-2-butyrylamino-5-carbäthoxy-N ,N-diäthyl-benzylamin 3 g 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N,N-diäthyl-benzylamin werden in 30 ml Benzol gelöst und mit 3 ml Buttersäurechlorid 30 Minuten auf 50°C erwärmt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel; Benzol:Essigester = 6:1); man erhält 3-Bro.-n-2-butyryl-amino-5-carbäthoxy-N,N-diäthyl-benzylamin, das mit ä2Ghanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 1340C übergeführt wird.
Beispiel 40 N-Äthyl-2-amino-N-benzyl-5-carbäthoxy-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: ab 610C (Zers.).
Hergestellt aus 2-Acetamino-5-carbäthoxy-benzylbromid und N-Äthylbenzylamin analog Beispiel 1 und Umsetzung des so erhaltenen rohen 2-Acetamino-N-äthyl-N-benzyl-5-cerbätoxy-benzylamin mit Äthanol/Salzsäure analog Beispiel 3.
Beispiel 41 N-(2-Acetamino-5-carbäthoxy-benzyl)-pyrrolidin bl, chromatographisch einheitlich.
Hergestellt aus 2-Acetamino-5-carbäthoxy-benzylbromid und Pyrrolidin analog Beispiel 1.
Beispiel 42 N-(2-Amino-5-carbäthoxy-benzyl)-pyrrolidin Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 146 - 1490C.
Hergestellt aus N-(2-Acetamino-5-carbäthoxy-benzyl)-pyrrolidin und Äthanol/Salzsäure analog Beispiel 3.
Beisniel 43 N-(2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-benzyl)-pyrrolidin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 204-2050C.
Hergestellt aus N-(2-Amino-5-carbäthoxy-benzyl)-pyrrolidin und Brom analog Beispiel 2.
Beispiel 44 2-Amino-5-carbäthoxy-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 2370C' (Zers.).
Hergestellt aus 2-Acetamino-5-carbäthoxy-benzylbromid und trans-4-Iiydroxycyclohexylamin analog Beispiel 1 und Umsetzung des so erhaltenen 2-Acetamino-5carbäthoxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamins mit Äthanol/Salzsäure analog Beispiel 3.
Beispiel 45 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 1370C (Zers.).
Hergestellt aus 2-Amino-5-carbäthoxy-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin und Brom analog Beispiel 2.
Beispiel 46 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids:' 220 - 2230C.
Hergestellt aus 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N-cyclohexyl-N-methylbenzylamin und Acetylchlorid analog Beispiel 39.
Beispiel 47 N-(2-Amino-5-carbäthoxy-benzyl)-morpholin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 2050C (Zers.).
ilergestellt aus 2-Acetamino-5-carbäthoxy-benzylbromid und Morpholin analog Beispiel 1 und Umsetzung des so erhaltenen N-(2-Acetamino-5-carbäthoxy-benzyl)-morpholins mit Äthanol/Salzsäure anä-, log Beispiel 3.
Beispiel 48 N-(2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-benzyl)-morpholin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 221°C (Zers.).
Hergestellt aus N-(2-Amino-5-carbäthoxy-benzyl)-morpholin und drom analog Beispiel 2.
Beispiel 49 N-(2-Amino-5-carbäthoxy-benzyl)-hexamethylenamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 168 - 169°C.
Ilergestellt aus N-(2-Acetamino-5-carbäthoxy-benzyl)-hexamethylenamin und Athanol/Salzsäure analog Beispiel 3.
Beispiel 50 N- (2-Amino- 3-brom- 5-carbäthoxy-benzyl) -hexamethylenamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 219-221 C.
Hergestellt aus N-(2-Amino-5-carbäthoxy-benzyl)-hexamethylene amin und Brom analog Beispiel 2.
Beispiel 51 2-Acetamino-N-benzyl-5-carbSthoxy-N-tert.-butyl-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 2080C (Zers.).
ilergestellt aus 2-Acet amino- 5-carbäthoxy-benzylbromid und N-tert.-Butyl-benzylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 52 2-Amino-5-carbäthoxy-N- (cis-3-hydroxycyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochloris: 201 - 2030C.
Hergestellt aus 2-Acetamino-5-carbäthoxy-benzylbromid und cis-3-IIydroxycyclohexylamin analog Beispiel 1 und Umsetzung des so erhaltenen 2-Acetamino-5-carbäthoxy-N-(cis-3-hydroxy-cycloheXyl)-benzylamins mit Äthanol/Salzsäure analog Beispiel 3.
Beispiel 53 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N-(cis-3-hydroxycyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochloris: 1030C (Zers.).
hergestellt aus 2-Amino-5-carbäthoxy-N-(cis-3-hydroxycyclohexyl)-benzylamin und Brom analog Beispiel 2.
Beispiel 54 2-Amino-5-carbomethoxy-N- (trans-4-hydroxycyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Fumarats: 2210C (Zers.).
Hergestellt aus 2-Acetamino-5-carbomethoxy-benzylbromid und trans-4-iiydroxycyclohexylamin analog Beispiel 1 und Umsetzung des so erhaltenen 2-Acetamino-5-carbomethoxy-iki-(trans-4-hydroxycloheXyl)-benzylamins mit Methanol/Salzsäure analog Beispiel 3.
Beispiel 55 2-Amino-N,N-diäthyl-5-isopropoxy-carbonyl-benyzlamin Schmelzpunkt des Hydrogenfumarats: 1589C.
Hergestellt aus 2-Acetamino-5-isopropoxy-carbonyl-benzylbromid und Diäthylamin analog Beispiel 1 und Umsetzung des so erhaltenen 2-Acetamino-N,N-diäthyl-5-isopropoxy-carbonyl-berLzylamins mit Isopropanol/Salzsäure analog Beispiel 3.
Beispiel 56 2-Acetamino-N-benzyl-5,N-dimethyl-benzylamin Die Substanz ist ein Öl; Strukturbeweis durch W-, NMR- und IR-Spektren.
Hergestellt aus 2-Acetamino-5-methyl-benzylbromid und N-Methylbenzylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 57 N-Äthyl-2-amino-3-brom-5-catbäthoxy-benzylamin Schmelzpunkt: 199 - 2010C.
Hergestellt aus N-Äthyl-2-amino-5-carbäthoxy-benzylamin und Brom analog Beispiel 2.
Beispiel 58 4-Brom-2,6-bis-(pyrrolidino-methyl)-anilin ochmelzpunkt des Dihydrochlorids: 274 - 2760C (Zers.).
ilergestellt aus 4-Brom-2,6-bis-(pyrrolidino-methyl)-acetanilid und Salzsäure analog Beispiel 3.
Beispiel 59 2-Amino-3-brom-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-5-methoxy-benzylamin Amorph, Strukturbeweis durch IR-, UV- und NMR-Spektren.
Hergestellt aus 2-Amino-3-brom-5-methoxy-benzylalkohol, Thionylchlorid und trans-4-Hydroxycyclohexylamin analog Beispiel 5.
Beispiel 60 Sirup mit 4 mg 2-Amino-3-brom-5-carbomethoxy-N,N-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid Zusammensetzung: 100 ml enthalten: Wirksubstanz °,°4 g Weinsäure 0,5 g Benzoesäure 0,2 g Ammoniumchlorld 0,4 g Glycerin 10,0 g Sorbit 50,0 g Lebensmittelrot 0,01 g Himbeeraroma 4824 0,25 g (wa. Boake, Roberts & Co.) Äthanol 10,0 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: Etwa 45 g destilliertes Wasser werden auf 800C erwärmt und darin nacheinander Weinsäure, Benzoesäure, die Wirksubstanz, der Farbstoff und Sorbit gelöst. Anschließend fügt man Glycerin und eine 20%ige Lösung des Ammoniumchlorids zu. In die auf Raumtemperatur abgekühlte Mischung rührt man Äthanol sowie das Himbeeraroma ein.
Der Sirup wird auf das gegebene Volumen aufgefüllt und auf geeigriete Weise filtriert.
10 ml Sirup enthalten 4 mg 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N ,N-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid Beispiel 61 Tropfen mit 4 mg 2-Amino-3-brom-5-carbomethoxy-N,N-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid Zusammensetzung: 100 ml Tropfenlösung enthalten: Wirksubstanz 0,4 g p-Oxybenzoesäuremethylester 0,07 g p-Oxybenzoesäurepropylester 0,03 g Polyvinylpyrrolidon 5,0 g Anisöl 0,01 -g Fenchelöl 0,001 g Äthanol 10,0 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Iterstellungsverfahren: In dem auf 800C erwärmten Wasser werden nacheinander die p-Oxybenzoesäureester, das Polyvinylpyrrolidon und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird abgekühlt und anschließend die Mischung der Aromen mit Äthanol eingerührt. Man füllt mit Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert durch ein geeignetes Filter.
1 ml Tropfenlösung enthält 4 mg 2-Amino-3-brom-5-arbäthoxy-N ,N-diäthyl-benzy lamin-hydro chlorid Beispiel 62 Tabletten mit 4 mg 2-Amino-3-brom-5-carbomethoxy-N,N-diäthylbenzylamin-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 4,0 mg Milchzucker 60,0 mg Kartoffelstärke 41,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 110,0 mg Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke gemischt und mit einer eigen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch ein Sieb 1 mm granuliert. Das Feuchtgranulat wird bei 400C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 110 mg Stempel: 7 mm Beispiel 63 Dragees mit 4 mg 2-Amino-3-brom-5-carbomethoxy-N,N-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid Die nach Beispiel 62 hergestellten Tabletten werden in bekannter Weise mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Dragegewicht: 200 mg Beispiel 64 Suppositorien mit 4 mg 2-Amino-3-brom-5-carbomethoxy-N,N-diäthylbenzylamin-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 4,0 mg Zäpfchenmase (z.B. Witepsol W 45) 1 696,0 mg 1 700,0 mg Herstellungsverfahren: Die feinpulverisierte Substanz wird in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt und homogenisiert. Die Masse wird bei ca. 350C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
Beisniel 65 Ampullen mit 4 mg 2-Amino-3-brom-5-carbomethoxy-N,N-diäthyl-benzylamin-hydro chlorid Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 4,0 mg Weinsäure 2,0 mg Traubenzucker 95,0 mg Dest. Wasser ad 2,0 ml Herstellungsverfahren: Destilliertes Wasser wird auf 800C erwärmt und darin unter Rühren die Weinsäure sowie die Wirksubstanz gelöst. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur löst man Traubenzucker und füllt auf das gegebene Volumen auf. Die Lösung wird keimfrei filtriert.
Abfüllung: in weiße 2 ml-Ampullen Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.
Beispiel 66 Tabletten mit 40 mg 2-Amino-3-brom-5-carbomethoxy-N,N-diäthylbenzylamin-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 40,0 mg Milchzucker 34,0 mg Kartoffelstärke 31,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 110,0 mg Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke gemischt und mit einer 20%igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch'ein Sieb 1 mm granuliert. Das Feuchtgranulat wird bei 400C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 110 mg Stempel: 7 mm

Claims

Patentansprüche Neue Benzylamine der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom, den Acetyl- oder Butyrylrest, R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R3 ein Fluoratom, die Methyl-, Trifluormethyl- oder Carboxylgruppe, eine Carbalkoxygruppe, wobei der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder die Aminomethylgruppe der Formel wobei R6 und R7 Methylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring darstellen, und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Methyl-, Äthyl-, Cyclohexyl-, Hydroxycyclohexyl-, Benzyl- oder verzweigte Alkylreste mit 4 Kohlenstoffatomen, welche durch 1 oder 2 Hydroxygruppen substituiert sein können, oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexamethylenamin- oder Morpholinring bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln.
3. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylaminen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom, den Acetyl- oder Butyrylrest, R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R3 ein Fluoratom, die Methyl-, Trifluormethyl- oder Carboxylgruppe, eine Carbalkoxygruppe, wobei der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder die Aminomethylgruppe der Formel wobei R6 und R7 Methylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring darstellen, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Methyl-, Äthyl-, Cyclohexyl-, Hydroxycyclohexyl-, Benzyl- oder verzweigte Alkylreste mit 4 Kohlenstoffatomen, welche durch eine oder zwei Hydroxygruppen substituiert sein können,oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexamethylenamin- oder Morpholinring bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a) ein Benzylhalogenid der allgemeinen Formel II, in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, R3' den Rest -CH2-X darstellt oder die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, in der R4 und R5 wie eingangs definiert sind, umgesetzt wird oder b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Chlor- oder Bromatom darstellt3 eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R1, R3, R4 und R5, wie eingangs definiert sind, halogeniert wird oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 und/oder R4 ein Wasserstoffatom darstellt, ein oder zwei Schutzreste von einer Verbindung der allgemeinen Formel V, oder von einer Verbindung der allgemeinen Formel Va, oder von einer Verbindung der allgemeinen Formel Vb, in denen R1, R2, R3, R4 und R5 wie eingangs definiert sind und Y einen hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbaren Schutzrest für eine Aminogruppe darstellt, abgespalten werden, oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom und R3 die Carboxylgruppe bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der R1, R2, R4 und R5 wie eingangs definiert sind und R3tT eine Cyan-, Carbalkoxy- oder Carbamoylgruppe bedeutet, hydrolysiert wird oder e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII, in der R2, R4, R5 und R3 mit Ausnahme der Carboxyl- und Carbalkoxygruppe wie eingangs definiert sind, reduziert wird und eine gemäß den Verfahren a-e erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, sowie R2, R3, R4 und R5 mit Ausnahme der ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom enthaltenden Reste wie eingangs definiert sind, gewünschtenfalls nachträglich acyliert wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit ein, zwei oder drei Äquivalenten der betreffenden Säure übergeführt wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungen in einem Lösungsmittel durchgeführt werden.
5. Verfahren gemäß Anspruch 3a und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C durchgeführt wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 3b und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenierung mit Chlor, Brom, Tribromphenolbrom oder Phenyljoddichlorid und bei Temperaturen zwischen -20 und +500C durchgeführt wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein Mol an Halogenierungsmittel oder ein geringer Überschuß hiervon verwendet wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 3c und 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein Acylrest bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C hydrolytisch abgespalten wird.
9. Verfahren gemäß Anspruch 3c und 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein Benzylrest hydrogenolytisch bei Raumtemperatur abgespalten wird.
10. Verfahren gemäß Anspruch 3d und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse in Gegenwart von Salzsäure oder wäßrig alkoholischer Natronlauge bei Temperaturen zwischen 60 und 1000C durchgeführt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 3e und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, mit katalytisch angeregtem Wasserstoff oder mit einem komplexen Metallhydrid bei Temperaturen zwischen 30 und 700C oder bei der Siedetempe; ratur des yerwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.