DE2461909A1

DE2461909A1 - Neue spasmolytische verbindung, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2461909A1
Application number: DE19742461909
Authority: DE
Inventors: Francesco Mauri
Original assignee: GAVER SA
Current assignee: GAVER SA
Priority date: 1974-01-03
Filing date: 1974-12-31
Publication date: 1975-07-17
Also published as: FR2256757A1; NO750005L; DK678174A; ES433493A1; BE824034A; JPS50105670A; SE7416232L; FI378374A7; NL7500065A

Description

PATENTANWÄLTE

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER

DR.-ING. WOLFRAM BUNTE

DR. WERNER KINZEBACH

O-SOOO MÜNCHEN 4O, BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (089) 37 ΘΒ 83 · TELEX B21S208 ISAR D POSTANSCHRIFT: D-8OOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 78O

München, 31.Dezember 1974 M/15 585

GAVER S.A.

Chemin de Mornex 3 Lausanne / Schweiz

Neue spasmolytische Verbindung, Verfahren zu ihrer Herstellung und "Arzneimittel

Die Erfindung betrifft ein neues Spasmolyti kum, den DL-(X'-Ni cotinoyloxyphenyl essi gsäure-eis-3,3,5-trimethylcyclohexyl ester, ein Verfahren zu seiner Herstellung und ein Arzneimittel, das diese Verbindung enthält.

Es ist bekannt, daß der 3 ,3 , 5-Trimethyicyclohexyl ester von Mandelsäure ein gutes Spasmolyti ku'm ist (A.B.H. Funcke et al. Arzneim. Forsch. 3,505 (1953))·. Viele Derivate dieses Produkts v/urden bekanntlicherweise ebenfalls hergestellt, und insbesondere eine beträchtliche Anzahl seiner Ester, um ihre spasmolytische Aktivität zu untersuchen, In der Tat wurde gefunden, daß die Eliminierung der Hydroxylgruppe des 3,3,5-Trimethylcyclohexylesters von Mandelsäure oder ihre überführung in eine andere Funktion (Äther oder Ester) zu Produkten führt, deren spasmolytische Aktivität gleich Null ist oder nur einem geringen prozentualen Anteil der Aktivität des Aus-

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gangsprodukts entspricht. In jedem Falle erhält man Pro- j dukte, die bei der Humantherapie wertlos sind.

Für den Fachmann ist es somit eine Tatsache, daß die freie

Hydroxylgruppe ein wesentliches strukturelles Element nichtazotierter Spasmolytika hinsichtlich ihrer Aktivität und insbesondere beim 3 ,3 ,5-Trimethylcyclohexy1 ester von Mandelsäure (A.B.H. Funcke et al.Arzneim.Forsch. 8, 492-494 (1958)),darstellt.

Erfindungsgemäß wurde das erste Mal ein Derivat des 3,3,5-Trimethylcyclohexylesters von Mandelsäure hergestellt, worin die Hydroxylgruppe des Mandelsäurerests verestert ist und das nichts destoweniger eine Aktivität aufweist, die lOmal größer ist, als die des 3,3,5-Trimethylcyclohexyl esters von Mandelsäure.

Entgegen jeder allgemeinen Erwartung auf dem Gebiet der Arzneimittel besitzt diese Verbindung darüber hinaus zusätzlich zu ihrer viel höheren Aktivität eine beträchtlich niedrigere Toxizität als die des 3 ,3 ,5-Trimethylcyclohexyl esters von Mandelsäure.

Diese neue Verbindung, die einen erheblichen Fortschritt auf dem Gebiet der Spasmolytika darstellt, ist der D L-O^- Nicotinoyloxyphenylessigsäure-cis-3,3,5-trimethylcycl ohexyl ester der Formel

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' I

CH

Die neue erfindungsgemäße Verbindung wird, hergestellt, indem man den 3,3,5-Trimethylcyclohexylester von Mandelsäure mit einer stöchiometrisch äquivalenten oder etwas größer als stöchiometrischen Menge an Nicotinoylchlorid in einem organischen Lösungsmittel bei hoher Temperatur umsetzt. Vorzugsweise wird die Reaktion in Pyridin bei 100⁰C durchgeführt. Der DL-Oi-Ni cot in oyl oxy phenyl es si gs au re- ei s -3 ,3 ,5-tri methyl cyclohexylester wird aus der Mischung der Produkte isoliert, die sich auf diese Weise bildet, und zwar durch Ausfällen als. p-Toluolsulfonat. Das so erhaltene kristalline Salz'wird mit einer alkalischen Base in einem Medium behandelt, das aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel besteht, um den freien Ester direkt in die organische Schicht abzutrennen,und um ihn durch Eindampfen des Lösungsmittels zu gewinnen.

Vorzugsweise wird die Ausfällung des p-Toluölsulfonats in Aceton durchgeführt, wogegen die Eliminierung des p-Toluolsulfonsäurerests vorzugsweise mit Natriumcarbonat in einem

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Lösungsmittelmedium durchgeführt wird, das aus einer Wasser-Methylenchloridniischung besteht.

Es ist offensi chtl i cn·, daß beim zuvor beschriebenen Verfahren bezüglich der verwendeten Lösungsmittel, der Temper-atur und der Verhältnisse an Reaktionspartnern, zahlreiche Modifikationen vorgenommen werden können, ohne daß der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.

Wie eingangs festgestellt, besitzt die neue erfindungsgemäße Verbindung eine spasmolytische Aktivität, die überraschend höher ist, als die des 3,3,5-Trimethylcyclohexy!esters von Mandelsäure.

Diese Aktivität wurde gemäß einer Methode untersucht, die in der Literatur ausführlich beschrieben ist und die aus einer Bestimmung des Kontraktionsgrades von Rattenarterien besteht, die aus dem Tier isoliert wurden und mittels einer peristalti sehen Pumpe durch eine Krebs'sche Bicarbonatlösung oder Krebs-Hucovic-Lösung durchflossen wird und mit einer gasförmigen Mischung, bestehend aus Op = 95 % und CO₂ = 5 % oxygeniert wird.

Die verwendete Methode ist insbesondere in den nachfolgenden Dokumenten beschrieben:

1. European J. Pharmacol I, 99 bis 108 (1967);

2. J. Pharm.Pharmac. 19, 667 bis 673 (1967);

3. J. Pharm.Pharmac. 18, 259 bis 260 (1966);

4. J. Pharm.Pharmac. 21, 776 (19"69).

Diese Methoden besitzen den Vorteil, daß die anatomische Konfiguration der Muskelfasern in Takt bleibt und daß die

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Änderung des zu messenden Gefäßtonus auf eine Weise erfolgen kann, die Praxisbedingungen am ähnlichsten ist.

Im spezifischen Fall wurden Perfusionslösungen verwendet, die in einem Liter Krebs'scher Bicarbonatlösung.oder Krebs-Hucovic-Lösung 12 mg aktiver Verbindung in Form von 3,3,5-Trimethylcyclohexy1 ester von Mandelsäure enthielten. Diese Untersuchungen wurden sowohl bezüglich dieses zuletzt genannten Produkts als auch bezüglich seines Halbsuccinats durchgeführt, welches bezogen auf bekannte technische Daten (A.B.H. Funcke et al Arzneim. Forsch ....) dasjenige der Derivate darstellte, das die größte Aktivität behielt. Wenn die Aktivität des 3 ,3_S5-Trimethylcyclohexylesters von Mandelsäure gleich 1 gesetzt wird, erhält ma.n die nachfolgenden Ergebnisse: ■

3 ,3.,5-Trimethyl cycl ohexyl ester von Mandelsäure (A) 1 Halbsuccinat von (A) 0,25

DL-O( -Ni cotinoyloxyphenylessigsäure-cis-3,3,5-

trimethylcyclohexylester

Die Toxizität der neuen Verbindung wurde bezogen auf die Ratte sowohl intravenös als auch oral bestimmt.

Zur intravenösen Bestimmung wurde ein Lösungsmittel der nachfolgenden Zusammensetzung verwendet:

Diäthylacetamid	0	,2	ml
Tween 80	1	,0	ml
H₂O	3	,8	ml.

was ein Gesamtvolumen von 5 ml-ergibt.

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Die Ergebnisse sind wie folgt

DL _ςη i.v. or mg/kg g

3,3,5-Trimethy 1 cyclonexylester von

Mandelsäure 15 3-4

DL-cx -Ni cot in oyl oxy phenyl essigsäure-

cis-3 ,3 ,5-trimethylcycl ohexyl ester 40 5

Anschließend wird ein Beispiel für ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung gebracht, um die Erfindung näher zu erläutern und um sie leichter reproduzierbar zu machen, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel

2,76 kg 3 ,3 ,5-Trimethy1cyclohexy!ester von Mandelsäure werden

in wasserfreiem Pyridin gelöst und anschließend werden 1,966 kg

Nicotinoylchiorid-hydrochlorid unter Rühren zugegeben. Nach der Zugabe wird 5 bis 6 Stunden auf 100 C erhitzt.

Nach dieser Zeit ist die Reaktion beendet; man kühlt ab und gießt unter Rühren in 20 Liter Wasser. Das gebildete öl wird vom Wasser abgetrennt und in Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Mischung wird nacheinander mit Wasser, 10 %-iger Essigsäure und wiederum mit Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Man dampft bei vermindertem Druck zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in Aceton und gibt eine Lösung von p-Toluolsulfonsäure in Aceton unter Rühren zu.

Das kristalline Salz fällt aus und wird in einer Zentrifuge gesammelt und mit Aceton gewaschen.

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Dieses Salz wird unter Rühren in eine Mischung, bestehend aus 700 g Natriumcarbonat in 7 Liter Wasser und 5 kg Methy- : lenchlorid, gegossen. Die wässrige Schicht wird entfernt und j die organische Schicht wird zuerst mit einer verdünnten Lö- j sung von Natriumcarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen.

Nach Reinigung und 24-stündiger Trocknung bei 60 C und j 1 mm/Hg erhält man 3,16 kg Produkt, entsprechend einer Aus- j beute von 81 %. ' ;

Das erhaltene Produkt weist folgende Kennzeichen auf:

Aussehen: Dichtes, farbloses Π1, das eine Tendenz zur Kristallisation in Form weißer, wachsförmiger Nadeln aufweist.

Löslichkeit: Sehr gut löslich in allen organischen Lösungsmitteln; unlöslich in Wasser.

Elementaranalyse:	72	C	7	H	I	3	N
berechnet:	72	,41	7	,13	3	,67
.gefunden :	,52	,15	,58

UV-Spektrum (vergleiche Figur 1) in absolutem Äthanol

1%

90,6

420 lern

IR-Spektrum in KBr (vergleiche Figur 2)

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max	263	E	lern	lern
		.1%
		E
max	218

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Chromatographie, Unterschicht: G.Merck Silicagel

Dicke 0,25 mm

UV bei 254 μ \

Eluiermittel: Benzol/Äthylacetat

1:1 I

Entwicklungslösung 1 % in CHCl. Rf: ca 0,67 Messung: UV-Licht 254 ju

Siedepunkt: 224°/0,8 mm (Zers.)

Schmelzpunkt: 60 bis 65⁰C

Gaschromatigraphie (vergleiche Figur 3)

Titration: 2 g Produkt werden 1 Stunde mit 50 ml n/2 alkoholischer KOH in Kontakt gebracht. Das überschüssige KOH wird mit n/2 H₂SO, in Gegenwart von 2 ml Phenolphtalein titriert (0,1 % Lösung) = 100 %.

0,4 g genau gewogenes Produkt werden in 100 ml Eisessig gelöst, der zuvor mit n/10 HClO- in Essigsäure (Kristal1 violett; 0,5 %-ige Lösung in Eisessig) neutralisiert wurde. Nach dem Auflösen titriert man mit n/10 HClO₄, bis zur.hellgrünen Färbung, = 100 %.

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Claims

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Patentansprüche

DL-O/ -Ni cot inoyloxy phenyl essigsäure-eis-3,3 ,5-trimethyl cyclohexylester der Formel

und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditions· salze.

Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den 3 ,3 ,5-Trimethy.l cycl ohexylester von Mandelsäure mit Ni'cotinoyl chi ori d-hydrochlorid in stöchiometrischem Verhältnis oder mit einem leichten Überschuß des zuletzt genannten Produkts gelöst in einem organischen Lösungsmittel bei hoher Temperatur umsetzt, das gebildete Produkt aus der Reaktionsmischung durch Ausfällen mit p-Toluolsulfonsäure abtrennt und mit einer alkalischen Base aus dem p-Toluolsulfonat freisetzt.

Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion zwischen dem 3,3,5-Trimethylcyclohexylester von Mandelsäure und dem Ni cotinoy 1 chi or.ia in Pyridin bei 100⁰C durchführt.

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4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ausfällung mit p-Toluolsulfonsäure in Aceton durchführt.

5.. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Produkt mittels Natriumcarbonat aus seinem p-Toluolsulfonat in einem Medium freisetzt, das aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel besteht.

6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Methylenchlorid-verwendet.

7. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindung gemäß Anspruch 1, zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Formulierungsmtttelη.

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