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DE2461601A1 - Verfahren zur herstellung von sulfamylbenzoesaeuren - Google Patents

Verfahren zur herstellung von sulfamylbenzoesaeuren

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DE2461601A1
DE2461601A1 DE19742461601 DE2461601A DE2461601A1 DE 2461601 A1 DE2461601 A1 DE 2461601A1 DE 19742461601 DE19742461601 DE 19742461601 DE 2461601 A DE2461601 A DE 2461601A DE 2461601 A1 DE2461601 A1 DE 2461601A1
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DE
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compounds
acid
formula
general formula
sulfamylbenzoic
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DE19742461601
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DE2461601C2 (de
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Dieter Dr Bormann
Dieter Dr Mania
Wulf Dr Merkel
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT ..._..
Aktenzeichen: HOE 74/F
Datum: 24. Dezember 1974 Dr. HG/vL
Verfahren zur Herstellung von Sulfamylbenzoesäuren.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Sulfamylbenzoesäuren der allgemeinen Formel I
cooa
in der A eine Kohlenstoffkette der Gruppierung
7 I
Z2
1 I ' ■ /
Z-C- (CH0) -C- Z
I 2 n I
1 4 in der die Reste Z bis Z gleich oder verschieden sind und für
H, niederes Alkyl mit 1-4 C-Atomen1, Aryl oder Halogen stehen, 1 3
wobei Z und Z auch gemeinsam eine Doppelbindung bedeuten können» η die Zahl O oder 1 bedeutet und A auch für die Gruppe
c-
I?
steht,
609828/1001 /2
- 2 - ? U 6 1 6 O Ί
Gruppen
X eine der* Y()R2, SR2, SOR2 oder SO2R2 bedeutet, wobei R2 ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl rait 1-5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-6 Ringgliedern, eine durch Phenyl, Pyridyl oder Thienyl-substituierte Alky!kette mit 1-3 C-Atomen oder ein Phenyl- oder N- und/oder S-haltiger 5-6 gliedriger heterocyclischer Ring sein kann, wobei der Phenyl- bzw. der heterocyclische Ring in den verschiedenen Positionen einfach oder mehrfach durch niederes Alkyl mit 1-3 C-Atomen, Halogen, Alkoxy oder tertiäre Amine substituiert sein kann, ferner kann X für eine disubstituierte Aminogruppe N „3 * stehen, worin R und R glei— ehe oder verschiedene niedere Alkylreste mit 1-3 C-Atomen bedeuten, die auch ringförmig miteinander verbunden sein können
3
und R auch für einen Phenylring stehen sowie die Gruppe
3 3 '
NR R auch für einen Piperazinring stehen kann, und R für Wasserstoff oder einen ggf. substituierten Alkylrest mit 1-jO Kohlenstoff-Atomen steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Sulfamoylbenzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel ITI
(III)
in der Y für ein Halogen-Atom steht, R die obige Bedeutung hat und B eine Schutzgruppe der allgemeinen·Formel
k 5 6
bedeutet, in der R , R und R gleiche oder verschiedene niede
4
re Alkylgruppen bedeuten, wobei R auch für Wasserstoff stehen kann, und/oder jeweils zwei der Substituenten R , R oder R auch cyclisch miteinander verbunden sein können, nitriert und die erhaltenen Verbindungen der Formel IV
609828/1001 /3
" 3 " ? U R 1 6 01
(IV) COOR
falls R Wasserstoff ist, verestert und die erhaltenen Verbindungen der Formel IV, in der B und Y die obige Bedeutung haben, R jedoch einen Alkylrest bedeutet, mit Verbindungen der Formel XH umsetzt, worin X die obige Bedeutung hat und die erhaltenen Verbindungen der Formel V
(V)
COOR,1
worin R1 einen ggf. substituierten Alkylrest mit 1-10 C-Atomen bedeutet und B und X die obige Bedeutung haben, reduziert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VI
(VI)
in der B, X und R1 die obige Bedeutung besitzen, mit Verbindun gen der allgemeinen Formel VII
OM
\ - A - / (VII)
i/ \l . ■
BO S828/1001 lh
in der Rest A die obige Bedeutung hat, C=M für eine C=O oder CHp-Gruppe steht und L eine "leaving group" bedeutet oder beide L zusammen ein Sauerstoff-Atom bedeuten, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
VjF
in der die Reste A, B, R!, X und M die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Lewis-Säuren mit Borwasserstoff oder mit komplexen Borhydriden reduziert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IX
(ix)
BNO,S Z
1 IX
in der A, B, X und R1 die obige Bedeutung haben, hydrolysiert und ggf. die erhaltenen Säuren (R=H) in üblicher Weise verestert .
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Die SuIfamylbenzoesäuren der Formel I sind Pharmaceutica, insbesondere sind sie wertvolle Diuretica und Saluretica.
Ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen wurde bereits vorgeschlagen (vgl. Patent ... Patentanmeldung P 24 \^ 970.0 (HOE 74/F 118).
Das erfindungsgemäße Verfahren weist gegenüber dem Verfahren der älteren Anmeldung besondere Vorteile auf, es ist darüberhinaus überraschend, da der glatte Verlauf einiger Reaktionsstufen nicht vorauszusehen war.
So gelingt es überraschenderweise durch Einführung der Schutzgruppe B in die Halogenbenzoesäuren der allgemeinen Formel II, diese unter milden Bedingungen zu nitrieren, was für die Herstellung im technischen Maßstab von besonderer Bedeutung ist.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Benzoesäure-Derivate der Formel III sind nach verschiedenen Verfahren zugänglich. Besonders einfach erfolgt die Umsetzung ausgehend von den literaturbekannten SuIfamylbenzoesäure-Derivaten der Formel II
durch verschiedene Kondensationsverfahren, die weitgehend literaturbekannt s ind.
Folgende Literatur sei beispielsweise genannt:
J. Org. Chem 2£ (i960), 352 -356; Zh. Org. Khim 8. (1972), 286 291} Liebigs Ann. Chem. J^O (197I), 42; Zh. Org. Khim 6 (197O),9, 1885; Β· 2Ϊ (1961), 273I - 2737; Ang. Ch. £8 (I966), 147 - 148; Ang. Ch. 80 (1968), 281 - 282;
6 0 9 8 2 8/1001 /6
B. 21 (196ZO> ^83 - 2^8?? Β· (1962), k566 - 457Ο; Ang. ChL Akad. SSSR ±^(1962), 584.
802 - 812; J. Org. Chern. (1962), 781 - 782 und Doklady
Als Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich, erfindungsgemäß z.B. folgende Derivate einsetzen.
\COCH
Verbindung H R5 R6 i"" CH3 Y
Nr. CH CH3 CHj Cl
1 H CH3 CH3 Cl
2 C4^ C2H5 C2H5 Cl
3 H CH3 CH3 Cl
4 H CH3 CH3 F
5 CH3 CH3 CH3 Br
6 -CH2-CH2-CH2- -CH2-CH2-CH2-CH2-CH Cl
7 Cl
8
Die Verbindungen der Formel III werden nach, dem obigen Literaturverfahren bzw. in Analogie zu diesen hergestellt. Anstelle der vorstehend aufgeführten Säuren können beispielsweise auch die jeweils entsprechenden Methyl- oder Äthylester eingesetzt werden,
->vka.nn
Die Nitrierung der Benzoesäure-Derivate der Formel III[äuf verschiedenen Wegen erfolgen. Beispielsweise kann man die Benzoesäure-Derivate in eines der üblichen Nitriergemische für die Nitrierung reaktionsträger Aromaten eintragen (vgl. Lehrbuch "Organicum", S. 288, Auflage I967). Alternativ läßt sich das
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/7
Verfahren auch, so durchführen, daß die Benzoesäure-Derivate der Formel III in Oleum gelöst werden und die Nitrierung, durch Zutropfen der Salpetersäure gesteuert wird.
Es ist überraschend, daß es gelingt, lediglich durch die Einführung der Schutzgruppe B in den SuIfonamidrest die Benzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel III zu nitrieren, ohne daß andere Gruppen im Molekül verändert werden. Die Reaktionstemperatur liegt relativ niedrig, vorzugsweise ver-
den Temperaturen von 55-70 C eingehalten.
Als günstige Verfahrensweise hat es sich bewährt, eine Nitriersäure aus Oleum und rauchender Salpetersäure vorzulegen, die Substanz einzutragen und die Reaktionsmischung auf 55-60 C zu erwärmen.
Der Fortgang der Nitrierung läßt sich dünnschichtchromatographisch verfolgen. Nach Ende der Reaktion erfolgt die Isolie-^ rung der Endprodukte nach literaturbekannten Verfahren, beispielsweise durch Eintragung der Reaktionsmischung auf Eis und Abfiltration der ausgefallenen Kristalle.
Zur Nitrierung kann man Säuren oder Ester der allgemeinen Formel III, in der die Reste Y, B und R die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, einsetzen. Bei der Nitrierung der Ester der Formel III werden neben den Estern der Formel IV, auch die Säuren der Formel IV (mit R=H) in geringer Menge erhalten.
Das Gemisch kann in üblicher Weise z.B. durch Behandeln mit wässrigem Natriumcarbonat getrennt werden. Die erhaltenen Verbindungen der Formel IV,. in der R Wasserstoff bedeutet, werden nun in üblicher Weise verestert.
Zur Veresterung der Carboxylgruppe wird z.B." die Carbonsäure in ihr Säurechlorid überführt, das auf Zusatz von Alkoholen die ent-
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sprechenden Ester der Formel IV liefert.
Als Alkohol zur Veresterung sind besonders die Niedrigalky!alkohole mit 1 bis 5 Kohlenstoff-Atomen wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Pentylalkohol, Isopropanol, Isobutanol oder Hexanol aber auch die Aralkylalkohole wie der Benzylalkohol oder der p-Methoxy!benzylalkohol geeignet. Die Alkohole können in stochiometrischer Menge eingesetzt werden, vorteilhafter ist es jedoch, sie in einem 5-20-fachen molaren Überschuß einzusetzen oder sie gleichzeitig als Lösungsmittel zu verwenden.
Nach anderen literaturbekannten Verfahren lassen sich die tert.-Butylester oder die Benzhydrylester herstellen.
In nächster Stufe werden die Verbindungen der Formel IV ggf. nach Veresterung der Carboxylgruppe . mit Verbindungen der Formel XH in Verbindungen der Formel V überführt.
"Überraschenderweise wurde gefunden, daß sich Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R Alkyl bedeutet, unter wasserfreien Bedingungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel XH mit guten Ergebnissen umsetzen lassen.
Als Verbindungen der Formel XH können beispielsweise eingesetzt werden Phenol, 4-Methylphenol, 3-Methylphenol, 2-Methylphenol, 4-Chlorphenol, 3-Trifluormethylphenol, 3,5-Dimethylphenol, 2,4-Dimethylphenol, 4-Methoxyphenol, 3-Methoxyphenol, 4-Propylphenol, Thiophenol und die analog dem Phenol substituierten Thiophenole, N-Me thylanilin, Benzolsulfinsäure, Pyrrolidin, N-Methylpiperazin, 5-Methyl-2-mercapto-l,3,4-thiadiazol oder 1-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol. Etwa zusätzlich vorhandene funktioneile Gruppen in XH wie weitere OH-Gruppen, NH„- oder Mercapto-Gruppen werden durch übliche Schutzgruppen, z.B. Acylierung, blockiert.
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Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorteilhafter ist es aber; die Reaktion in einem Lösungsmittel durchzuführen» Besonders geeignet sind organische Lösungsmittel -wie Äther und tert.-Carboxamide, insbesondere Diglyme, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäure-tris-amid (HMPT. ) .
Die Verbindungen X-H werden als solche in Gegenwart von Basen oder aber in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze eingesetzt. Als Basen kommen Alkoholate oder Alkaliamide zur Anwendung.
2 Gro.ße Bedeutung haben Verbindungen der allgemeinen Formel HOR
2 · 2
und HSR , wobei der Rest R die angegebenen Bedeutungen hat. Besondere Bedeutung haben die Thiophenol- und Phenol-Derivate, die wie bereits aufgezeigt substituiert sein können.
Die Thiophenol- und Phenol-Derivate werden in Form ihrer Anionen umgesetzt, wobei sich besonders die Alkalisalze und hier besonders die Natrium- und Kaliumsalze bewährt haben. '.
Die Umsetzung kann in An-oder Abwesenheit eines Lösungsmitttels erfolgen. Ohne Lösungsmittel erwärmt man z.B. die Komponenten auf Temperaturen von 100 - 200°C, vorzugsweise 14O - 180°C. Die so erhaltenen Produkte lassen sich in üblicher Weise isolieren, beispielsweise durch Lösen der Schmelzprodukte in einem Lösungsmittel und anschließender Ausfällung durch Zusatz von Wasser oder eines organischen Nichtlösungsmittels.
Besonders vorteilhaft ist jedoch die Umsetzung mit Phenolaten bzw. Thiophenolaten in Lösungsmitteln bei Temperaturen von 100 - 200°C vorzugsweise 120 - 16O°C.
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Als Lösungsmittel kommen organische Lösungsmittel in Betracht, insbesondere tertiäre Carbonamide, Pölyäther oder hochsiedende Lösungsmittel wie HMPT oder Tetramethylensulfon. Besonders vorteilhaft ist die Umsetzung der Ester der Formel IV in tertiären Carboxamiden, wie beispielsweise Dimethylformamid oder Dime thy lac et amid. Je nach Wahl der Reaktionstemperatur ist die Umsetzung nach 1-6 Stunden beendet.
Die Isolierung der Endprodukte der Formel V erfolgt wie üblich, beispielsweise kann man zunächst die anorganischen Salze abfiltrieren und anschließend das Reaktionsprodukt durch Zugabe eines Nichtlösungsmitteis ausfällen oder man kann die Reaktionsmischung in Wasser oder Eis eintragen und das ausgefallene Reaktionsprodukt isolieren.
2 Die Verbindungen der Formel V, in denen der Rest X für SOR oder
2
SO_R steht, erhält man aus den Verbindungen der Formel V mit
X:=SR durch Oxydation nach literaturbekannten Verfahren. Beispielsweise erhält man die S-Oxyde durch Oxydation mit Peressigsäure in Dimethylformamid bei niedrigen Temperaturen, während die S-Dioxyde durch Zugabe von überschüssigem Oxydationsmittel bei höheren Temperaturen entstehen.
Die Reduktion der Nitrogruppe in Benzoesäure-Derivaten der Formel V kann auf verschiedenen Wegen nach literaturbekannten Vorschriften durchgeführt werden, z.B. durch katalytische Hydx^ierung.
Als Katalysator wird vorzugsweise Raney-Nickel genommen. Man kann aber auch die gebräuchlichen Edelmetallkatalysatoren wie z.B. Palladium auf Kohle oder Platinoxyd verwenden.
Die katalytische Hydrierung wird in an und für sich litei-aturbekannter Weise durchgeführt (z.B. Organikum S. 271 - 277, S. 507 - 510)· Die Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators.
809828/1001 /-,,
74R1601
Als Lösungsmittel dienen vorzugsweise organische Lösungsmittel wie z.B. Methanol oder Äthanol, Essigester, Dioxan oder andere polare Lösungsmittel insbesondere Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder HMPT.
Man hydriert bei Raumtemperatur und unter Normaldruck oder bei erhöhter Tei
Aut oklav en.
erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck z.B. 50 C und 100 at im
Die 3~Imid.obenzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel VIII (Μ=©) sind nach verschiedenen Verfahren zugänglich. Beispielsweise erhält man sie, in dem man die Aminoverbindungen.VI mit zur Imidbildung befähigten Dicarbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formal VII umsetzt.
Als "leaving group" L kommen vorzugsweise Halogen, eine Trialkylammoniumgruppe oder der Rest eines aktivierten Esters oder eines gemischten Anhydrides in Betracht. Als Halogene kommen besonders Chlor und Brom in Betracht. Die Trialkylammoniumgruppe kann eine Trimethyl- oder Triäthylammoniumgruppe oder auch eine Pyridinium- oder Chinoliniumgruppe sein.
Geeignete Dicarbonsäuren, die sich in ihre Dicarbonsäurehalogenide überführen lassen, sind beispielsweise Bernsteinsäure» Methylbernsteinsäure, 2,3-Dimethy!bernsteinsäure, Glutarsäure,oC-Brom-bernsteinsäure, <£. -Chlor-bernsteinsäure oder Diglykolsäure. Die Umsetzung von VI mit diesen Dicarbonsäurehalogeniden erfolgt unter den Bedingungen der bekannten Schotten-Baumann-Reaktion.
Es lassen sich auch vorteilhaft die Anhydride dieser Dicarbonsäure und auch Maleinsäurehydrid einsetzen. Dabei bilden sich primär die auch isolierbaren Carbonsäure-Derivate der Formel X,
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7461601 ο
1-A-CCOH
CCOR
die bei weiterer Temperaturerhöhung und Wasserabspaltung direkt in die Iraidoverbindungen VIII übergehen.
Die Umsetzung laßt sich dunnschxchtchroraatographisch leicht verfolgen, da die Verbindungen VI :bei 366 mn fluoreszieren, während die Verbindungen X bzw. VIII nicht fluoreszieren. Je nach Wahl der Reaktionsbedingungen, insbesondere beim Erhitzen der Reaktionsmischung auf Temperaturen von 150 - 200° C erhält man die ringgeschlossenen Produkte in hohen Ausbeuten. Vorreilhaft wird das Anhydrid in einem größeren Überschuß eingesetzt, etwa im 2 - 3 fachen Überschuß und die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt.
Verwendet man ungesättigte Dicarbonsäureanhydride, wie z.B. das Maleinsäureanhydrid, so erhält man die entsprechenden ungesättigtei Imidoverbindungen.
Die Amidoverbindungen der Formel VIII, in der M für 2 Wasserstoff atome steht, sind nach verschiedenen Verfahren zugänglich, beispielsweise aus den Verbindungen der Formel VI durch Umsetzung mit «^substituierten Carbonsäure-Derivaten der Formel VII, worin. M 2H-Atome bedeutet, gemäß den Bedingungen der Schotten-Baumann-Reaktion. Die entstandenen Amidoverbindungen der. Formel XI
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(XI)
B=NO2S
werden dann wie oben beschrieben durch. Temperaturerhöhung cyclisiert.
Als Carbonsäure-Derivate der Formel VII, worin M für 2H-Atome steht, seien beispielsweise genannt ^-Chlorpropionsäurechlorid, CO-Chlorpropionsäurebromid, C^ -Chlorbutt er säure chlor id, Gl> -Brombutt er säure chi or id, tu -Brombuttersäürephenylester oder das Chlorid des Trimethylammoniumbuttersäurechlorids. Die bei der Bildung von Verbindungen der Formel XI zur Abspaltung der Gruppierung H-L benötigten Basen sind bevorzugt tertiäre organische Basen
wie Pyridin, Triäthylamin oder ΝϊΝ-Dimethylanilin, die in stöchiometrischer Menge oder in größerem Überschuß, z.B. gleichzeitig als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Bei der erfindungsgemäßen Reduktion der Verbindungen der Formel VIII erhält man die in 3-Stellung heterocyclisch substituierten Benzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel IX. Um besonders reine Umsetzungsprodukte in hoher Ausbeute zu erhalten, ist es vorteilhaft,- die Benzoesäureester der Formel VIII zur Reduktion einzusetzen.
Als Reduktionsmittel kommen verschiedene Borhydride, wie z.B. Diboran in Gegenwart von Lewis-Säuren in Betracht. Sie können unter entsprechenden Schutzmaßnahmen, wie z.B. die Verwendung von Stickstoff als Inertgas, in die Reaktionsmischung eingeführt werden. Einfacher ist es, die Borwasserstoffe, wie z.B. Diboran, in Lösungsmittel aufzunehmen und die Lösxing zur Reduktion zu verwenden. Als Lösungsmittel eignen sich besonders Äther. z.B. Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther.
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Wenn man komplexe Borhydride in Gegenwart von Lewis-Säuren einwirken läßt, erhält man meist noch bessere Ausbeuten.
Die bei der Reduktionsmethode eingesetzten komplexen Hydride des Bors sind die Alkalibor ana te oder Erdalkaliboranate, vorzugsweise aber Natriumborhydrid.
Als Lewis-Säuren im Sinne der Erfindung gelten besonders Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid und Bortrifluorid und seine Addukte, wie beispielsweise Bortrifluoridätherat. Hierbei bestellt die Möglichkeit, daß bei der Umsetzung des Bortrifluoridätherats z.B. mit Natriumborhydrid Diboran in situ entstehen kann (vgl. Fieser, Fieser : Reagent Tor Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, Vol. 1, S 199).
Zur Erzielung eines besonders hohen Umsatzes und besonders reiner Endprodukte ist es vorteilhaft, die Lewis-Säure zusammen mit den Verbindungen der Formel VIII vorzulegen und Borwasserstoff oder das komplexe Borhydrid einzutragen.
Besonders günstig ist es, die Lewis-Säure im Überschuß und das komplexe Borhydrid oder die Borwasserstoffe in mindestens stöchiometrischer Menge, bezogen auf die zu reduzierende Anzahl von Amidgruppen, einzusetzen.
Für die Durchführung der Reduktion ist es ohne Belang, ob die zu reduzierenden Substanzen als Imidoverbindung der Formel VIII (M — O) oder als Amidoverbindungen (M = 2 H) eingesetzt werden. Die Reduktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als •Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht Äther wie Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme). Das Lösungsmittel, in dem die Reduktion durchgeführt wird, kann das
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gleiche sein wie das , in dem der Borwasserstoff ggf. gelöst ist, kann aber auch davon abweichen.
Die Reduktion kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden. Die Reduktion kann in der Kälte z,B. bei - 10 C, bei Raumtemperatur oder wenig erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Die Reduktionsdauer hängt von den eingesetzten Reaktionskornponenten und der gewählten Temperatur ab.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, die Benzoesaurederivate der Formel VIII in einem inerten Lösungsmittel zusammen mit der Lewis-Säure vorzulegen und eine Lösung von Borwasserstoff oder des komplexen Borhydride, gegebenenfalls einer Suspension des komplexen Borhydrids, in dem gleichen oder einem anderen Lösungsmittel bei p°C zuzugeben und kurze Zeit nachführen. Das komplexe Borhydrid kann auch in fester Form direkt zugefügt werden..Zur Beschleunigung der Umsetzung kann man die Reaktion gegebenenfalls auch bei höherer Temperatur durchführen oder nach Ende der Zugabe des Reduktionsmittel etwa 1 Stunde bis auf 50° erwärmen.
Eine andere Ausführungsform besteht darin, die zu reduzierende Substanz zusammen mit dem komplexen Borhydrid vorzulegen und bei -10 C bis Raumtemperatur .die Lewis-Säure zuzugeben. Als komplexes Borhydrid kommt insbesondere das Natriumborhydrid zur Anwendung. Der Reaktionsverlauf kann mit Hilfe der Dünnschicht-
609828/1001
Chromatographie am Auftreten der intensiven hellblauen Fluoreszenz (im Bereich von 366 nm) der entstandenen Verbindungen der Formel IX kontrolliert werden. Bei der erfindungsgemäßen Reduktion können gegebenenfalls in der Gruppe A vorhandene Doppelbindungen mitreduziert werden.
Die Isolierung der Endprodukte kann auf verschiedenen Wegen erfolgen. Eine bevorzugte Aufarbeitungsmethode besteht darin, die Lösung des Reaktionsproduktes durch Zugabe von Wasser und geringen Mengen einer Säure von evtl. noch vorhandenem Reduktionsmittel zu befreien und anschließend die erhaltenen Benzoesäureester durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels auszufällen. Bei Verwendung von Diäthylenglykoldimethyläther eignet sich als Nichtlösungsmittei besonders Wasser. Die entstandenen Benzoesäureester der Formel IX kristallisieren meist nahezu quantitativ aus.
Die erfindungsgemäßen 5-Sulfamylbenzoesäuren der Formel I (Η=!!) erhält man durch alkalische Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel IX, indem man die Verbindungen der Formel IX mehrere Stunden in Natronlauge oder Kalilauge auf dem Dampfbad erhitzt. Dabei wird sowohl der Ester verseift, als auch die Schutzgruppe B sowie etwa vorhandene weitere Schutzgruppen abgespalten.
Mari kann auch die 5-Sulfamylbenzoesäuren der Formel I (R=H) direkt erhalten, indem man die Reaktionsmischung nach Zerstörung des überschüssigen Reduktionsmittels teilweise einengt, Base zufügt und längere Zeit erwärmt. Als Base dient z.B. Natronlauge. Die 5-Sulfamylbenzoesäuren der Formel I lassen sich hierbei direkt in Form ihrer Salze isolieren. Durch Ansäuern werden die freien Säuren erhalten.
609828/1001 /1?
Es ist auch möglich., die Schutzgruppe B in einer späteren Reaktionsstufe, z.B. in Verbindungen der Formeln IV, V, VI oder VIII, worin B dann 2 Wasserstoffatome bedeutet, einzuführen und auf diesem Wege zu Verbindungen der Formel IX zu gelangen, worin R* auch durch R ersetzt sein kann.
Zur Herstellung der entsprechenden Ester der Formel I, worin R einen Alkylrest bedeutet, werden die Säuren in üblicher Weise, z.B. wie oben beschrieben, verestert.
Die freien Carbonsäuren können durch Umsetzung mit entsprechenden Basen wie Alkali, Erdalkali- oder Ammoniumhydroxyden oder -Carbonaten in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt werden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich eine Vielzahl hochwirksamer Pharmazeutica, insbesondere, Diuretica und Saluretica herstellen, von denen im folgenden einige erwähnt sein sollen»
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9 L R 1 R Π
3-N-Pyrrolidino-4-chlor-5-sulfamylbenzce^äiire a· H O I OU I 3-N-Pyrrolidino-4-p-chlorphenoxy-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-(3'-methylphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-(2'-methylphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-(2',4'-dimethylphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-(3',5'-dimethylphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-(4'-hydroxyphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-trifluormethyl-phenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(3'-trifluormethyl-phenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure :
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-propylphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure 3-N~Pyrrolidino-4-n-butoxy-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-Pyrroüdino-4-n-pentoxy-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-phenylthio-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-dimethylaminophenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-aminophenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-phenylsulfoxy-5-sulfamy!benzoesäure · 3-N-Pyrrolidino-4-phenylsulfonyl-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-trichlormethyl-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-trifluormethy1-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4- (N-methyl-N-phenyl) -amino-5-sulf amy !benzoesäure
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" Λ9 "
3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4-chlor-5-sulfauiy !benzoesäure 9 A R1 R Π 3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4-p-chlorphenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4-(4·-methylphenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure
3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4-(3'-methylphenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure
3-N-(3-Me thylpyrrolidi.no)-4-(2'-methylphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4-(2',4'-diinethylphenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure
3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4-(3',5'-dimethylphenoxy)-5-sulfamy1-benzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-hydroxyphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4—(4'-methoxyphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4-(4'-trifluormethyl-phenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(3'-trifluormethyl-phenoxy) -5-sulfamy!benzoesäure
3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4-(4'-propylphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure 3-N—(3-Methy!pyrrolidino)-4-n-butoxy-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4-n-pentoxy-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4-phenylthio-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-dimethylaminophenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-aminophenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure 3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4-phenylsulfoxy-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4-phenylsulfonyl-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-trichlormethy1-5-sulfamy!benzoesäure
6 0 9 8 2 8/1001 /20
-20- 24B1601
3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4-trifluormetbyl-5-3ulf airyJbenzoesäure
3-N-(3-Methy!pyrrolidino)-4-(N-methyl-N-phenyl)-amino-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Piperidino-4-chlor-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-Piperidino-4-p-chlorphenoxy-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-Piperidino-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-Piperidino-4-(3'-methylphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-Piperidino-4-(2'-methylphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-Piperidino-4-(2',4·-dimethylphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-Piperidino-4-(3',5·-dimethylphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-Piperidino-4-(4'-hydroxyphenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure
3-N-Piperadino-4-(4'-trifluormethyl-phenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure
3-N-Piperidino-4-(4'-propylphenoxy)-5-sulfaray!benzoesäure 3-N-Piperidino-4-n-butoxy-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-Piperidino-4-n-pentoxy-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-Piperidino-4-phenylthio-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-Piperidino-4-(4'-diraethylaminophenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-Piperidino-4-(4'-aminophenoxy)-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-Piperidino-4-phenylsulfoxy-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-Piperidino-4-phenylsulfonyl-5-sulfamy!benzoesäure 3-N-Piperidino-4-trifluormethyl-5~sulfamy!benzoesäure 3-N-Piperidino-4-(N-methyl-N-phenyl)-amino-5-sulfamy!benzoesäure
Die vorstehende Aufzählung enthält die substituierten Benzoesäuren der allgemeinen Formel I. Es kommen z.B. auch sämtliche vorgenannten Verfahrensprodukte in Frage, in denen anstelle des Wortendes "-benzoesäure" die folgenden Wortenden enthalten sind: -benzoesäuremethylester, - benzoesäureatlaylester, -benzoesäurepentylester, -benzoesäurebenzylester, -benzoesäure-tert.-butylester.
609828/1001 /2T
?4fi16Q1
Beispiel 1:
h-Phenoxy-3(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure
a) h-Chior-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäure
Zu einer Lösung von 58,9 g (0,25 Mol) ^-Chlor-5-sulfamoylbenzoesäure in 183 g (2,5 Mol) Dimethylformamid (BMF) wird bei - 10 90 ml (1,25 Mol) Thionylchlorid zugetropft. Danach läßt man die Lösung auf Zimmertemperatur kommen, rührt 2 Scd. nach und gibt auf Eis, filtriert den Niederschlag und wäscht mit Wasser neutral. Man erhält ^-Chlor-S-N,N-dimethylamino-. methylenaminosulfony!benzoesäure (in sehr guter Ausbeute) als Kristalle vom Schmp. : 266 t- 267 " "
b) 3<-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulf onylbenzoesäure
Zu 60 ml 20^igem Oleum werden unter Eiskühlung 4-2 ml rauchende Salpetersäure zugetropft, danach trägt man langsam Jh,9 g (θ,12 Mol) 4-Chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenajninosulfonylbenzoesäure ein. Nach 24 stündigem Rühren bei 55 - 60 wird die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt, auf Eis gegeben und der Niederschlag mit ¥asser neutral gewaschen. Man erhält 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesäure in Kristallen vom Schmp. 2jh - 276 .
c) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosülfonylbenzοesäuremethylester
50,4 g (O,15 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethyleTi„ aminosulfonyl-benzoeaäure werden in einer Lösung von 150 ml
6 0 9 8 2 8/1001 /22
Thionylchlorid, die 5 Tropfen DMF enthält, 1- Sid. ant er Rückfluß gekocht. Nach Abziehen des überschüssigen Thionylchlorids im Vakuum, wird das feste Säurechlorid in 200 ml Methanol suspendiert. Die Suspension wird 1/2 Stunde unter Rückfluß gekocht, danach abgekühlt, filtriert und mit kaltem Methanol gewaschen.
Man erhält 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethyl enaminosulfonylbenzoesäuremethylester( Kristalle vom Schmp. 168 169°.
d) 3 -Ni tr o-4-phenoxy-5-N,N-dimeth3^1aminomethylenamino sulfonyl benzoesäuremethylester
Eine Lösung von 105 g (0,3 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfpnyl-henzoesäuremethylester und ^7,5 g (0,36 = Mol) Kaliumphenolat in 6OO ml DMF wird 2 Std. unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen und Filtrieren des Kaliumchlorids wird die Lösung auf Eis/Wasser gegeben und 1 Std. nachgerührt. Der Niederschlag wird filtriert mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach Lösen des Rohproduktes in 900 ml Aceton wird mit Kohle geklärt, auf 500 ml eingedampft und mit 1 1 Methanol verdünnt. Der Niederschlag wird nach einstündigem Rühren bei 10 filtriert und mit kaltem Methanol gewaschen.
Man erhält 3-Nitro-4-phenoxy~5-N,N-dimethylaminomethylenarnino~ sulfonyl-benzoesäuremethylester, als Kristalle vom Schmp.:
191 - 193°.
e) 3-Amino-h-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethy lenaminosulfonylbenzoesäuremethylester
61 g (0,15 Mol) 3~Nitro-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethyler.-
aminosulfonyl-benzoesäuremethylester rferdpn -nit Kaneyaickel in Methanol bei Zimmertemperatur und Normaldruck ρ· Std. hydriert. Nach der Filtration wird der Katalysator in warmetoDMF suspendiert, filtriert und das DMF-Filtrat auf Eis/Wasser gegeben.
Man erhält 3-Amino-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylenarilino-· sulfonyl-benzoesäuremethylester, Kristalle vom Schmp.: 255 256°.
f ) 3-N-Succinimido-^-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylenäminosulfonyl-benzoesäuremethylester
30 S 3—Amino-^-phenoxy^-N^-dimethylaminomethylenaminosiilf onyl-benzoesäuremethylester verden mit 2.6 g Bernsteinsäureanhydrid bei 180 verschmolzen. Nach etwa 2 h Reaktionsdauer wird das entstandene Iraid mit Methanol ausgefällt. Durch Umkristallisation aus n-Butanol erhält man das Imid in sehr guter Ausbeute vom Schmp.: 2P>3 - 284 C.
g) 4-Phenoxy-3( 1 -pyrrolidinyl) ^-NjN-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester
23 g (0,05 Mol) 3-N-Succinimido-4-phenox3*-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremöthylester werden in 200 ml Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme) suspendiert und 13 mi BF„-Ätherat (0,1 Mol) zugegeben, Dann tropft man langsam unter Kühlung eine Lösung von 3,8 g (0,1 Mol) NaBH2 in 200 ml Diglyme hinzu und hält dabei einen Temperaturbereich von - 10 bis + 5 ein. Dann läßt man auf Raumtemperatur erwärmen, wobei eine klare Lösung entsteht. Nach 1,25 Std. ist die Reaktion beendet. Durch Zugabe von ¥asser fällt das Produkt aus. Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man den
609828/100 1 lzh
4-Phenoxy-3( 1 -pyrrolidlnyl) -S-N.N-dini sulfonyl-benzoesäureester vom Schmp.: 189 - 190 C.
h) 4-Phenoxy-3(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamy!benzoesäure
13 g (<-Ό ,03 Mol) 4-Phenoxy-3( 1 -pyrrolidinyl) -5-N-, N-dimethylaminomethyl^nämino-sulfonyl-bfinzoesäuremfi.thvlester werden in 100 ml 2n NaOH suspendiert und unter gutem Rühren bei 80 - 90 C verseift. Wenn eine klare Lösung entstanden ist wird noch 1 Std. bei der gleichen Temperatur nachgerührt. Dann kühlt man auf 0 C ab und gibt langsam unter gutem Rühren 110 ml 2n Salzsäure hinzu. Man rührt nach 1/2 Std. intensiv nach und saugt dann das sehr fein ausgefallene Produkt scharf ab. Die Substanz -wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Hellgelbe Plättchen vom Schmp.: 226 - 228°C
Beispiel 2:
Man wiederholt die in Beispiel 1 angegebene Reaktionsfolge bis zur Stufe c. Anschließend erhitzt man den erhaltenen 3-Nitro-4-
ch'lor-S-N.N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäureTuethylester mit Kaliumphenolat 2 Stunden auf 190 - 200°.
Die Reaktionsmischung wird gekühlt, in Aceton aufgenommen und nach Abtrennen der anorganischen Bestandteile in der in Stufe d beschriebenen Weise aufgearbeitet. Man erhält 3-Nitro-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylenaniinosulfonyl-benzoesäuremethylester der analog der in Beispiel 1 angegebenen Weise in das gewünschte Endprodukt überführt werden kann.
609828/1001 /25
Beispiel 3:
a) Man wiederholt die in Beispiel 1 angegebene Reaktionsfolge mit dem Unterschied, daß die katalytische Hydrierung des 3-Nitro-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzosäuremethylesters im Autoklaven bei 50 und 50 atm durchgeführt wird. Nach dem Abkühlen "wird der gewünschte 3-Amin.o-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulf>onyl-benzoesäureester in der im Beispiel 1 e beschriebenen Weise isoliert.
b) Man wiederholt die in Beispiel 1 angegebene Reaktionsfolge mit dem Unterschied, daß die katalytische Hydrierung des 3~ Nitro-4-phenoxy-5-N,N-dimethylraminomethylenaminosulfonylbenzoesäuremethylesters in Dimethylformamid (BMP) mit Raneynickel bei Zimmertemperatur und Normaldruck durchgeführt wird. Nach der Filtration des Katalysators wird die DMF-Lösung auf Eis gegeben* Man erhält 3-Amino-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminotnethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethyiftster vom Schmp!: 255 - 256°
Beispiel hi
Die im Beispiel 1 angegebene Reaktionsfolge wird wiederholt mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung der 4-Chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester setzt wird.
a) 4-Chlor-5-N,N-dimethylaminomethyl6rLaIni■nosulfonyl-benzoesäuremethvlester
Zu einer Lösung von 7^,9 g (0,3 Mol) 4-Chlor-5-sulfamo3)rl—
6 0 9 8 2 8/1001 /26
- 26 benzoesäuremethylester in 183 g (2,5 Mol) Dimethylformamid wird bei -1O°C 90 ml (1,25 Mol) Thionylchlorid zugetropft, und wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält so 4-Chlor-5~N,N-dirnethylaininomethylenaminosulfonyl-benzoesäure-methylester vom Schmp.: 17^ - 176 C.
b) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaπlxnosulf onylbenzoesäure- methylester
Unter den gleichen Bedingungen, wie in Beispiel 1 b angegeben, werden 36,5 g (0,12 Mol) 4-Chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester umgesetzt. Man erhält ein Gemisch von 3-Nitro-4-chlor-5-N»N-dimethylaminb~ methylenatninosulfonyl-benzoesäure und 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminoraethylenarainosulfonyl-benzoesäuremethylester. Das Gemisch wird durch Behandeln mit 5^igern wässrigen Natriumkarbonat getrennt. Man erhält 3-N5-tro--4-chlor-5-N,N-dimethylaminoraethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester vom Schmp.: 168 - 169 und nach dem Ansäuern 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäure vom Schmp.: 27O - 272 , die in der im Beispiel 1 c beschriebenen Feise ebenfalls in den Ester überführt werden kann. Die weitere Umsetzung erfolgt dann in der im Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsfolge.
Beispiel 5:
Die im Beispiel 1 beschriebene Nitrierung wird mit dem Unterschied durchgeführt, daß an Stelle des Methylesters der Äthylester eingesetzt wird.
603828/1001 /2?
a) ^-Chlor-^-NjN-dimethylaminomethylenaniinosulfonyl-b «nz ο 3 säur e-
äthylester
Zu einer Lösung von 65 g (0,25 Mol) ^-Chlor-^-sulfamyl-benzoesäureäthylester in I83 g (2,5 Mol) DMP wird bei -10° 90 ml (1,25 Mol) Thionylchlorid zugetropft und vie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält ^-Chlor-S-NjN-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäure-äthylester, Kristalle vom Schmp.: 119 - 121°.
b) 3-Ni tr o-^-chlor-5-N, N-dimethylaminome thy lenamino sulfonylberizoesäureäthylester
Unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel h angegeben, werden 38,3 g (O,12 Mol) ^-Chlor-S-NfN-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäure-äthylester umgesetzt. Die Trennung des Nitroesters und der Nitrosäure erfolgt wie in Beispiel 5 angegeben. Man erhält 3-Nitro-4-chlor-5~N»N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäureäthylester, Kristalle vom Schmp.: 182 - I8A und nach dem Ansäuern der wäßrigen Lösung 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesäure, Kristalle vom Schmp.: 27Ο - 272 , identisch nach Schmp. und Mischung mit der im Beispiel 1 b geschriebenen Carbonsäure
Beispiel 6:
3-Nitro-^-phenoxy-5-sulfamy!benzoesäure
Die im Beispiel 1 beschriebene Reaktionsfolge wird bis zur Stufe des 3-Nitro-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenz'oesäureesters wiederholt. Anschließend werden 100 g 3-Nitro-Jf-phenoxy-5-N, N-dimethylaminome thy lenaminosulf onyl-benzoe säure-
609828/1001 /28
methylester in 500 ml 2 η NaOH unter Rticfcfluß 2 Stunden gekocht Nach dem Abkühlen wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Man erhält 3-Nit**o-4--phenoxy-5-su:lf'arny !benzoesäure als Kristalle vom Schmp. 25^ - 255 .
Beispiel Ji
4-Phenoxy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäureraethylester
36,2 ^ 4-Phenoxy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure werden in 200 ml Methanol und 7 ml H?SO^ konz· gelöst und 4-6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert der Ester aus.
Umkristallisation aus Methanol, Schmp.: 191 C.
609828/1001
Beispiel 8:
4-Phenylmercapto-3(1-pyrrolidinyl)~5-sulfamoylbenzoesäure
Die in Beispiel 1 angegebene Reaktionsfolge zur Herstellung von S-Nitro^-chlor-S-^N-dimethylaminornethylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester wird wiederholt.
a) 3-Nitro-4-phenylmercapto-5-N,N-dimethylaminomethylenainino sulfonylbenzoesäuremethy!ester
Eine Lösung von 21 g (0,06 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester 7,7 g (0,07 Mol) Thiophenol und 8,2 g (0,077 Mo!) Natriumkarbonat in 100 ml DMF wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen und Filtrieren wird die Lösung auf Eis/Wasser gegeben und 1 Stunde nachgerührt. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird aus Aceton/Methanol umkristallisiert. Man erhält S-Nitro^-phenylmercapto-S-NjN-diinethylamino-"methylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester, als Kristalle vom Schmp. 207°
b) S-Amino^-phenylmercapto-S-NjN-dimethyläminomethylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester
2g (0,0047 Mol) 3-Nitro-4-phenylmercapto-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester werden mit Raneynickel in 30 ml DMF bei Zimmertemperatur und Normaldruck 8 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, mit warmen DMF gewaschen und das DMF-Filtrat auf Eis/Wasser
6 0 9 8 2 8/1001 /30
erhält 3-Ämino~4-phenylmercapto-5»Ui,H~=3i methylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester als Kristalle vom Schmp. 206 - 208°
Der so hergestellte Aminobenzoesäureester wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise durch Erhitzen mit Bernsteinsäureanhydrid in den entsprechenden 3-N-Succinimido-4-phenylmercapto-5-N, N-dimethy laminomethylenaminosulf onyibenzoesäuremethylester überführt, der mit BF^-ätherat und Natriurriborhydrid in den 4-Phenylmercapto-3-(1-pyrrolidinyl)-5-N / N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester überführt und durch Erwärmen mit 2 η Natronlauge zur 4-Phenylmercapto-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäureverseift wird.
4-Phenylmercapto-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoy!benzoesäure wird in Kristallen vom Schmp. 238 - 239° isoliert.
Analog der im Beispiel 7 angegebenen Verfahrensweise laßt sich 4-Phenylmercapto-3- (1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure verestern.
Man erhält 4-Phenylmercapto-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäuremethylester als Kristalle vom Schmp. 139 - 140°
609828/100 1

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung von Sulfamylbenzoesäuren der allgemeinen Formel I
    (I)
    in der A eine Kohlenstoffkette der Gruppierung
    Z3
    I I" J
    - 6 - (CH2)n -C-Z 1 Il
    in der die Reste Z bis Z gleich oder verschieden sind und für H niederes Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Aryl oder Halogen stehen, wobei Z und Ir auch gemeinsam eine Doppelbindung bedeuten können» η die Zahl O oder 1 bedeutet und A auch für die Gruppe
    Z 1 — 2 I - C Z
    steht,
    6 0 9 8 2 8/1001 /32
    •^Jruppen j
    X eine άβΛ—-V^OR2, SR2, SOR2 oder SO2R2 bedeutet, wobei R2 ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-6 Ringgliedern, eine durch Phenyl, Pyridyl oder Thienyl-substituierte Alkylkette mit 1-3 C-Atomen oder ein Phenyl- oder N- und/oder S-haltiger 5-6 güedriger heterocyclischer Ring sein kann, wobei der Phenyl- bzw. der heterocyclische Ring in ö.&n verschiedenen Positionen einfach oder mehrfach durch niederes Alkyl mit 1-3 C-Atomen, Halogen, Alkoxy oder tertiäre " Amine substituiert sein kann, ferner kann X für eine di-
    >R * 3 "i '
    substituierte Aminogruppe N. n3 ' stehen, worin R und R gleiehe oder verschiedene niedere Alkylreste mit 1-3 C-Atomen bedeuten, die auch ringförmig miteinander verbunden sein können
    3 *:
    und R"^ auch für einen Phenylring stehen sowie'die Gruppe
    NE R auch für einen Piperazinring stehen kann, und R für Wasserstoff oder einen ggf. substituierten Alkylrest mit 1-TIO Kohlenstoff-Atomen steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Sulfamoylbenzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel III
    (III)
    in der Y für ein Halogen-Atom steht, R die obige Bedeutung hat und B eine Schutzgruppe der allgemeinen.Formel
    K ·
    4 5 6
    bedeutet, in der R , R und R gleiche oder verschiedene niede
    4
    re Alkylgruppen bedeuten, wobei R auch für Wasserstoff stehen kann, und/oder jeweils zwei der Substituenten R , R oder R auch cyclisch miteinander verbunden sein können, nitriert und die erhaltenen Verbindungen der Formel IV -.
    609828/1001 . /33
    (IV) "BHO.S
    falls R Wasserstoff ist, verestert und die erhaltenen Verbindungen der Formel IV, in der B und Y die obige Bedeutung haben, R jedoch einen Alkylrest bedeutet, mit Verbindungen der Formel XH umsetzt, worin X die obige Bedeutung hat und die erhaltenen Verbindungen der Formel V
    (ν)
    COOf^
    worin R1 einen ggf. substituierten Alkylrest mit 1-10 C-Atomen bedeutet und B und X die obige Bedeutung haben, reduziert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VI
    (VI)
    in der B, X und R1 die obige Bedeutung besitzen, mit Verbindun gen der allgemeinen Formel VII
    0 M
    \ - A - cf - . (VII)
    60 9828/1001 /3k
    in der Rest A die obige Bedeutung hat, C=M für eine C=O oder CHg-Gruppe stellt und L eine '!leaving group" bedeutet oder beidf L zusammen ein Sauer st off-Atom bedeuten, umsetzt und die er» haltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
    (viii)
    IüL/
    in der die Reste A, B, R1, X und M "die obige Bedeutung haben, . in Gegenwart von Lewis-Säuren mit Borwasserstoff oder mit komplexen Borhydriden reduziert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IX
    (IX)
    in der A, B, X und R1 die obige Bedeutung haben, hydrolisiert und ggf* die erhaltenen Säuren (R=h) in üblicher Weise verestert.
    6 0 9 8 2 8/1001 /35
    Verfahren zur Herstellung von SuIfamylbenzοesäuren der Formel I
    (I)
    worin A, X und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel IX a
    CHi
    (IX a)
    COOR
    in der A, B, X und R die obige Bedeutung haben, hydrolisiert und ggf. die erhaltenen Säuren (R=H) in üblicher Weise verestert.
    Verbindungen der Formel IV
    ND2.
    (IV)
    COOR
    !V
    in der B, Y. und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
    609828/1001
    Verbindungen der allgemeinen Formel V
    HO5
    (V)
    in der B, X und R1die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben. 5.) Verbindungen der allgemeinen Formel VI
    NHj,
    (VI)
    C00i>'
    in der B, X und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
    Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
    VIII
    (Viii)
    in der B, X, R, A und M die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
    6 09828/1001
    /37
    Verbindungen der allgemeinen Formel IX
    (IX)
    in der B, X, R und A die in Anspruch. 1 angegebene Bedeutung haben.
    609828/1001
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IL47128A IL47128A (en) 1974-04-25 1975-04-21 3-alkylene(alkenylene)amino-5-sulphamyl benzoic acid derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CH510175A CH615910A5 (de) 1974-04-25 1975-04-22
ZM48/75A ZM4875A1 (en) 1974-04-25 1975-04-22 Tertiary cyclic amines and process for preparing them
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US05/570,649 US4010273A (en) 1974-04-25 1975-04-23 5-sulfamoylbenzoic acid derivatives carrying a heterocyclic substituent
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DD193161A DD124230A5 (de) 1974-04-25 1975-04-23
IT22687/75A IT1041753B (it) 1974-04-25 1975-04-23 Amine cicliche terziarie e processo per la loro preparazione
EG242/75A EG11682A (en) 1974-04-25 1975-04-23 Tertiary cyclic amines and process for preparing them
LU72348A LU72348A1 (de) 1974-04-25 1975-04-23
AU80474/75A AU507614B2 (en) 1974-04-25 1975-04-23 Tertiary cyclic amines and process for preparing them
AR258480A AR215839A1 (es) 1974-04-25 1975-04-23 Procedimiento para la prepararacion de derivados de acido 5-sulfamoilbenzoico 3-heterociclicamente sustituidos-4-sustituidos
HU75HO1794A HU174751B (hu) 1974-04-25 1975-04-24 Sposob poluchenija sul'famoil-benzojnykh kislot zamehhjonnykh s tretichnoj ciklicheskoj amino-gruppoj
BR3159/75D BR7502487A (pt) 1974-04-25 1975-04-24 Processo para a preparacao de aminas ciclicas terciarias
IE921/75A IE42601B1 (en) 1974-04-25 1975-04-24 Sulphamoylbenzoic acid derivatives and processes for preparing them
DK179875A DK158978C (da) 1974-04-25 1975-04-24 Fremgangsmaade til fremstilling af heterocyclisk substituerede 5-sulfamylbenzoesyrederivater eller deres farmaceutisk acceptable salte med baser eller syrer
NO751470A NO146745C (no) 1974-04-25 1975-04-24 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocyklisk substituerte 5-sulfamoylbenzoesyrederivater
AT316475A AT356091B (de) 1974-04-25 1975-04-24 Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclisch substituierten 5-sulfamoyl- benzoesaeurederivaten und ihren salzen
PL1975196603A PL107004B1 (pl) 1974-12-27 1975-04-24 Sposob wytwarzania heterocyklicznie podstawionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoesowego
CS765599A CS188244B2 (en) 1974-12-27 1975-04-24 Process for preparing cyclic substituted derivatives of 3-amino-5-sulphamoylbenzoic acid
CA225,818A CA1039734A (en) 1974-04-25 1975-04-24 5-sulphamyl-benzoic acid derivatives
CS765597A CS188242B2 (en) 1974-04-25 1975-04-24 Process for preparing cyclic substituted derivatives of 3-amino-5-sulphamoylbenzoic acid
CY1015A CY1015A (en) 1974-12-27 1975-04-25 Sulphamoylbenzoic acid derivatives and a process for their production
RO7585290A RO81781A (ro) 1974-04-25 1975-04-25 Procedeu pentru prepararea unor derivati heterociclici ai acidului 5-sulfamylbenzoique
RO7585292A RO70426A (ro) 1974-04-25 1975-04-25 Procedeu pentru prepararea unor derivati ai acidului 5-sulfamilbenzoic
RO7585289A RO70346A (ro) 1974-04-25 1975-04-25 Procedeu pentru prepararea unor derivati ai acidului 5-sulfanilbenzoic
JP50050627A JPS624385B2 (de) 1974-04-25 1975-04-25
GB17337/75A GB1504505A (en) 1974-04-25 1975-04-25 Sulphamoylbenzoic acid derivatives and processes for preparing them
CY1014A CY1014A (en) 1974-12-27 1975-04-25 Sulphamoylbenzoic acid derivatives and processes for preparing them
RO7585291A RO70353A (ro) 1974-04-25 1975-04-25 Procedeu pentru prepararea unor derivati ai acidului 5-sulfamilbenzoic
RO7585293A RO70678A (ro) 1974-04-25 1975-04-25 Procedeu pentru prepararea unor derivati substituiti heterociclici aiacidului 5-sulfamilbenzoic
BE155823A BE828441A (fr) 1974-04-25 1975-04-25 Amines tertiaires cycliques, leurs procedes de preparation et leurs application
SE7504841A SE404796B (sv) 1974-04-25 1975-04-25 Forfarande for framstellning av heterocykliskt substituerade 5-sulfamylbensoesyraderivat anvendbara som diuretika och saluretika
FR7513047A FR2324298A1 (fr) 1974-04-25 1975-04-25 Amines tertiaires cycliques, leurs procedes de preparation et leurs applications
OA55483A OA04987A (fr) 1974-04-25 1975-04-25 Procédé de préparation d'amibes tertiaires cycliques.
GB37526/77A GB1505636A (en) 1974-12-27 1975-04-25 Sulphamoylbenzoic acid derivatives and a process for their production
MT779A MTP779B (en) 1974-04-25 1975-05-02 Tertiary cyclic amines and process for preparing them
CU7534264A CU21032A (en) 1974-12-27 1975-05-09 Derivatives of 5-sulphamilbenzoic acids substituted with heterocyclic radicals
SU762344310A SU703017A3 (ru) 1974-12-27 1976-04-14 Способ получени замещенных гетероциклом производных 5-сульфамоилбензойной кислоты или их солей
AR263741A AR219057A1 (es) 1974-04-25 1976-06-25 Procedimiento para obtener derivados de acido 3-pirrolil(pirrolidinil o piperidinil)-5-sulfamilbenzoico-4-sustituido
AR263739A AR218225A1 (es) 1974-04-25 1976-06-25 Procedimiento para obtener derivados de acido 4-sustituido-3-pirrolinil o pirrolidinil o piperidil-5-sulfamoil benzoico
AR263740A AR217055A1 (es) 1974-04-25 1976-06-25 Procedimiento para obtener derivados de acido 4-sustituido-3-pirrolinil o pirrolidinil-o piperidil-5-sulfamilbenzoico
AR263743A AR217056A1 (es) 1974-04-25 1976-06-25 Procedimiento para obtener derivados de acido 5-sulfamilbenzoico 3-pirrolinil- o pirrolidinil- o piperidil-4-sustituidos
AR263742A AR216633A1 (es) 1974-04-25 1976-06-25 Procedimiento para obtener derivados de acido 3-pirrolidin-5-sulfamilbenzoico-4-sustituido
US05/740,741 US4093735A (en) 1974-04-25 1976-11-10 5-Sulfamoylbenzoic acid derivatives carrying a heterocyclic substituent
ES453840A ES453840A1 (es) 1974-04-25 1976-12-01 Procedimiento para la preparacion de derivados de acido-5- sulfamilbenzoico sustituidos con radicales heterociclicos.
US05/747,489 US4111953A (en) 1974-04-25 1976-12-06 Derivatives of 5-aminobenzoic acid having a heterocyclic substituent in the 3-position
US05/747,479 US4118397A (en) 1974-04-25 1976-12-06 Derivatives of 5-aminobenzoic acid having a heterocyclic substituent in the 3-position
SE7712097A SE435379B (sv) 1974-04-25 1977-10-27 Forfarande for framstellning av heterocykliskt substituerade 5-sulfamylbensoesyraderivat
US05/867,347 US4161531A (en) 1974-04-25 1978-01-05 Diuretic and saluretic 5-sulfamoylbenzoic acid derivatives carrying a heterocyclic substituent
DK032078A DK158945C (da) 1974-04-25 1978-01-23 Analogifremgangsmaade til fremstilling af heterocyclisk substitueret 5-sulfamylbenzoesyrederivater eller de frie syrers farmaceutiske acceptable salte med baser
DK036678A DK158787C (da) 1974-04-25 1978-01-25 3-pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af de tilsvarende pyrrolodinforbindelser
DK036778A DK158223C (da) 1974-04-25 1978-01-25 Heterocyclisk substituerede benzoesyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af heterocyclisk substituerede 5-sulfamylbenzoesyrederivater
SE7802176A SE425488B (sv) 1974-04-25 1978-02-27 Bensoesyraderivat avsedda som mellanprodukter for framstellning av som diuretika anvendbara heterocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat
SE7802175A SE425486B (sv) 1974-04-25 1978-02-27 Heterocykliskt substituerade bensoesyraderivat som mellanprodukter for framstellning av som diuretika anvendbara heterocykliskt substituerade 5-sulfamoyl-bensoesyraderivat
AT267678A AT356094B (de) 1974-04-25 1978-04-17 Verfahren zur herstellung von neuen, heterocyclisch substituierten 5-sulfamoyl- benzoesaeurederivaten und ihren salzen
AT0267878A AT365568B (de) 1974-12-27 1978-04-17 Verfahren zur herstellung von neuen, heterocyclisch substituierten 5-sulfamoylbenzoesaeurederivaten und ihren salzen
AT267578A AT356093B (de) 1974-04-25 1978-04-17 Verfahren zur herstellung von neuen, heterocyclisch substituierten 5-sulfamoyl- benzoesaeurederivaten und ihren salzen
AT267478A AT356092B (de) 1974-04-25 1978-04-17 Verfahren zur herstellung von neuen, heterocyclisch substituierten 5-sulfamoyl- benzoesaeurederivaten und ihren salzen
NO784198A NO151825C (no) 1974-04-25 1978-12-13 Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktive 5-sulfamoyl-benzosyrederivater
NO784196A NO149736C (no) 1974-04-25 1978-12-13 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocyklisk substituerte 5-sulfamoylbensosyrederivater
NO784197A NO150681C (no) 1974-04-25 1978-12-13 Mellomprodukter for fremstilling av heterocykliske substituerte 5-sulfamoylbenzosyrederivater
CH181379A CH616922A5 (de) 1974-04-25 1979-02-23
CH181279A CH616921A5 (de) 1974-04-25 1979-02-23
CH181479A CH616923A5 (de) 1974-04-25 1979-02-23
CH181679A CH621775A5 (en) 1974-12-27 1979-02-23 Process for the preparation of novel heterocyclically substituted 5-sulphamoylbenzoic acid derivatives
IL56919A IL56919A0 (en) 1974-04-25 1979-03-20 Derivatives of benzoic acid
IL5692079A IL56920A (en) 1974-04-25 1979-03-20 3-imido substituted benzoic acid derivatives
AU46290/79A AU521892B2 (en) 1974-04-25 1979-04-19 Sulphamoylbenzoic acid derivatives
KE2971A KE2971A (en) 1974-04-25 1979-06-20 Sulphamcylbenzoic acid derivatives and processes for preparing them
KE2972A KE2972A (en) 1974-12-27 1979-06-20 Sulphamoylbenzoic acid derivatives and a process for their production
AR277151A AR231135A1 (es) 1974-04-25 1979-07-02 Procedimiento para preparar derivados de acido 5-sulfamoil-benzoico
HK513/79A HK51379A (en) 1974-12-27 1979-07-26 Sulphanoylbenzoic acid derivatives and a process for their production
HK512/79A HK51279A (en) 1974-04-25 1979-07-26 Sulphamoylbenzoic acid derivatives and processes for preparing them
CH1059479A CH621776A5 (en) 1974-12-27 1979-11-28 Process for the preparation of novel heterocyclically substituted 5-sulphamoylbenzoic acid derivatives
CH1064079A CH620677A5 (de) 1974-04-25 1979-11-29
MY60/80A MY8000060A (en) 1974-04-25 1980-12-30 Sulphamoylbenzoic acid derivatives and processes for preparing them
MY61/80A MY8000061A (en) 1974-12-27 1980-12-30 Sulphamoylbenzoic acid derivatives and a process for their production
FI813708A FI69072C (fi) 1974-04-25 1981-11-20 Som mellanprodukter anvaenda foereningar vid framstaellning aveterocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat
FI813707A FI73204C (fi) 1974-04-25 1981-11-20 Som mellanprodukter anvaenda foereningar vid framstaellning av heterocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat.
FI813706A FI69071C (fi) 1974-04-25 1981-11-20 Som mellanprodukter anvaenda foereningar vid framstaellning aveterocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat
DK414582A DK414582A (da) 1974-04-25 1982-09-16 Substituerede benzoesyrederivater til anvendelse som mellemprodukter
FI830119A FI73205C (fi) 1974-04-25 1983-01-13 Saosom mellanprodukter vid framstaellning av heterosykliskt substituerade 5-sulfamoylbenzoesyraderivat anvaendbara foereningar.
NO833116A NO152749C (no) 1974-04-25 1983-08-30 Substituerte benzosyrederivater som mellomprodukter for diuretika.

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2419970A DE2419970C3 (de) 1974-04-25 1974-04-25 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2461601A DE2461601C2 (de) 1974-04-25 1974-12-27 3-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU46290/79A AU521892B2 (en) 1974-04-25 1979-04-19 Sulphamoylbenzoic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2461601A1 true DE2461601A1 (de) 1976-07-08
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DE2461601A Expired DE2461601C2 (de) 1974-04-25 1974-12-27 3-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung

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US (1) US4010273A (de)
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GB (1) GB1504505A (de)
LU (1) LU72348A1 (de)
NL (1) NL188410C (de)
OA (1) OA04987A (de)
SE (2) SE425486B (de)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0020941A1 (de) * 1979-05-04 1981-01-07 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte 3-(1-Pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zubereitungen, die sie enthalten und Verfahren zu deren Herstellung
EP0088345A3 (en) * 1982-03-06 1984-09-12 Hoechst Aktiengesellschaft 2-aminomethyl-6-sulfamoylphenol derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical preparations based on these compounds
EP1780210A4 (de) * 2004-08-11 2009-06-10 Kyorin Seiyaku Kk Neues zyklisches aminobenzoesäurederivat
US7781613B2 (en) * 2005-01-17 2010-08-24 Sanofi-Aventis Substituted N-aminomethylene sulfonamides, production and use thereof as medicaments

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4093735A (en) * 1974-04-25 1978-06-06 Hoechst Aktiengesellschaft 5-Sulfamoylbenzoic acid derivatives carrying a heterocyclic substituent
CH628622A5 (de) * 1976-12-24 1982-03-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten 3-sulfamoylbenzoesaeuren.
NL7714062A (nl) * 1976-12-24 1978-06-27 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van pyrrolo-benzoe- zuur-derivaten.
ES482591A1 (es) * 1978-07-20 1980-04-01 Basf Ag Procedimiento para la obtencion de n-arilsulfonilpirroles.
DE2962910D1 (en) * 1978-10-27 1982-07-08 Shell Int Research A process for the preparation of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane derivatives and modifications thereof
ES2150105T3 (es) * 1995-02-22 2000-11-16 Aventis Pharma Ltd Piretanida amorfa, polimorfos de piretanida, proceso para su preparacion y su uso.
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US8722668B2 (en) * 1998-12-23 2014-05-13 Daryl W. Hochman Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders
US8008283B2 (en) * 1998-12-23 2011-08-30 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Methods and compositions for the treatment of neuropsychiatric disorders
KR100668539B1 (ko) 2002-08-19 2007-01-16 화이자 프로덕츠 인크. 과증식성 질환에 대한 조합요법
AU2005306629A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-26 Nicox S.A. Diuretic compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor groups, compositions and methods of use
US20070149526A1 (en) * 2005-10-17 2007-06-28 Neurotherapeutics Pharma, L.L.C. Diuretic and diuretic-like compound analogs
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
WO2008070496A2 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Bristol-Myers Squibb Company N- ( (3-benzyl) -2, 2- (bis-phenyl) -propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
CA2692977A1 (en) 2007-07-12 2009-01-15 Tragara Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of cancer, tumors, and tumor-related disorders
WO2014014519A1 (en) 2012-07-20 2014-01-23 University Of Rochester Method of treating and preventing brain impairment using na+-k+ -2ci- cotransporter isoform 1 inhibitors
BR112015026513A2 (pt) 2013-04-17 2017-07-25 Pfizer derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar as doenças cardiovasculares
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
EP3618818A4 (de) 2017-05-03 2020-12-09 Vivace Therapeutics, Inc. Nicht-kondensierte tricyclische verbindungen
CN111542315B (zh) 2017-08-21 2023-05-12 维瓦斯治疗公司 苯并磺酰基化合物
US11524943B1 (en) 2017-12-06 2022-12-13 Vivace Therapeutics, Inc. Benzocarbonyl compounds
US20210163406A1 (en) 2018-04-06 2021-06-03 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Bumetanide Derivatives for the Therapy of Stroke and Other Neurological Diseases/Disorders Involving NKCCs
JP7611812B2 (ja) 2018-04-06 2025-01-10 ツィレンティン アーゲー 多汗症を治療するためのブメタニド誘導体
EP3793551A4 (de) 2018-05-16 2022-01-26 Vivace Therapeutics, Inc. Oxadiazolverbindungen
MA54261B1 (fr) 2019-01-18 2025-03-28 Astrazeneca Ab Inhibiteurs de pcsk9 et leurs procédés d'utilisation

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1122541B (de) * 1959-12-28 1962-01-25 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfamyl-anthranilsaeuren
US3565920A (en) * 1966-12-29 1971-02-23 Ciba Geigy Corp 5-sulfamyl-anthranilic acids
IE33874B1 (en) * 1968-12-24 1974-11-27 Leo Pharm Prod Ltd New sulphamyl-benzoic acid derivatives
US3939267A (en) * 1972-10-13 1976-02-17 Ciba-Geigy Corporation 4-Ethers of 3-amino-5-sulfamoylbenzoic acids

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemical Abstracts, Bd. 56, 1962, 14032e bis 14034 *
Chemical Abstracts, Bd. 74, 1971, 22558 t

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0020941A1 (de) * 1979-05-04 1981-01-07 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte 3-(1-Pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zubereitungen, die sie enthalten und Verfahren zu deren Herstellung
EP0088345A3 (en) * 1982-03-06 1984-09-12 Hoechst Aktiengesellschaft 2-aminomethyl-6-sulfamoylphenol derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical preparations based on these compounds
US4607030A (en) * 1982-03-06 1986-08-19 Hoechst Aktiengesellschaft 2-aminomethyl-6-sulfamoylphenol derivatives, a process for their preparation and their use and also pharmaceutical formulations based on these compounds
US4766241A (en) * 1982-03-06 1988-08-23 Hoechst Aktiengesellschaft 2-Aminomethyl-6-sulfamoylphenol derivatives with salidiuretic activities
EP1780210A4 (de) * 2004-08-11 2009-06-10 Kyorin Seiyaku Kk Neues zyklisches aminobenzoesäurederivat
US7902367B2 (en) 2004-08-11 2011-03-08 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amino benzoic acid derivative
US7781613B2 (en) * 2005-01-17 2010-08-24 Sanofi-Aventis Substituted N-aminomethylene sulfonamides, production and use thereof as medicaments

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