DE2453342A1 - 2-(2-Benzimidazolyl)-propionic acid - prepd by reacting succinic acid with 1,2- phenylenediamine - Google Patents
2-(2-Benzimidazolyl)-propionic acid - prepd by reacting succinic acid with 1,2- phenylenediamineInfo
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Abstract
Description
(2-Benzimidazolyl ) -propionsäure Die Entdeckung des Impfstoffes gegen die Blattern durch Jenner war der Beginn eines völlig neuen Konzeptes in der therapeutischen Medizin. (2-Benzimidazolyl) propionic acid The discovery of the vaccine against the pages by Jenner was the beginning of a completely new concept in the therapeutic medicine.
Der in den Organismus eingeführte Keim erregt die Krankheit, wenn der Organismus seine "Überwachungskapazität" mindert. Diese Überwachung wird als Immunitätssystem bezeichnet und befindet sich vorzugsweise im System des Endothelnetzes.The germ introduced into the organism excites the disease when the organism reduces its "monitoring capacity". This monitoring is called The immune system is referred to and is preferably located in the system of the endothelial network.
Dieses neue Konzept des Medikamentes dient demnach weniger dem direkten Angriff auf den Infektionserreger als der Verbesserung des Immunitätssystems des Organismus.This new concept of the drug is therefore less direct Attack on the infectious agent as improving the immune system of the Organism.
Die ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure ist eine vom Kerns des Benzimidazols abgeleitete chemische Verbindung einfacher Formel.The ß- (2-benzimidazolyl) propionic acid is one of the nucleus of the benzimidazole derived chemical compound of simple formula.
Diese Substanz ist "in vivo" wirksam und regt das System des Endothelnetzes an, wie durch die Zunahme der Zellenanzahl in der Leber und in der Milz festgestellt werden kann, bei denen es sich um die hauptsächlichen Organe des Systems des Endothelnetzes handelt.This substance is effective "in vivo" and stimulates the endothelial network system as determined by the increase in the number of cells in the liver and spleen which are the main organs of the system of the endothelial network acts.
Weiterhin wird eine Erhöhung in der Kapazität der Bildung von Phagozyten beobachtet, wobei das Experiment gemäß der Technik von Harlpen und Biozzi durchgeführt wird, d.h.Furthermore, there is an increase in the capacity of phagocyte formation observed, the experiment being carried out according to the technique of Harlpen and Biozzi becomes, i.e.
intravenöse Einbringung von Kohlepartikeln in Mäuse und Studium des Abbaus dieser Partikel im Blutkreislauf.intravenous introduction of carbon particles into mice and study of the Breakdown of these particles in the bloodstream.
Ein mit » -(2-Benzimidazolyl)-propionsäure behandeltes Tier, das einer Anzahl von Keimen ausgesetzt wird, die 100%ig den Tod bei Tieren verursachen, weist gegenüber einem nicht behandelten Kontrolltier eine klare und eindeutige Protektion auf, die in einigen Fällen bis zu 100% betrug.An animal treated with - (2-benzimidazolyl) propionic acid, which one Number of germs exposed that cause 100% death in animals indicates a clear and unambiguous protection against an untreated control animal which was up to 100% in some cases.
Die Assoziation mit Antibiotica verbessert die Wirkung derselben nachweislich.The association with antibiotics has been shown to improve their effectiveness.
P-(2-Ben-imidazolgl)-propionsure Entwickelte Formel: Summenformel: C10H10N2O2 Molekulargewicht: 190,20 Zentesimale Zusammensetzung: C 63,15% H 5,30% N 14,73% C 16,82% Schmelzpunkt: 225-270° C Organolepische Kennzeichen: Weißes, kristallines, geruchloses, süßes, unhygroskopisches Pulver Löslichkeit: Löslich in anorganischen Säuren und Alkalien. Schwer löslich in kaltem Wasser, löslich in warmem Wasser.P- (2-Ben-imidazolgl) -propionic acid Developed formula: Molecular formula: C10H10N2O2 Molecular weight: 190.20 centesimal composition: C 63.15% H 5.30% N 14.73% C 16.82% Melting point: 225-270 ° C Organolepic characteristics: White, crystalline, odorless, sweet, unhygroscopic Powder Solubility: Soluble in inorganic acids and alkalis. Slightly soluble in cold water, soluble in warm water.
Unlöslich in Azeton, Dioxan, Äther, Alkohol. Löslich in D. Insoluble in acetone, dioxane, ether, alcohol. Soluble in D.
Spezifische Absorption: In HCl 1N: A1cm1% (268 µ) = 475 # 10, A1cm1% (274 µ) = 533 # 10 In NaOH 0,1N: A1cm1% (272 µ) = 383 # 10, A1Cm (278 µ ) = 415 + 10 In H20 A1Cm (268 »» ) = 458 + 10, A1cm1% (274 µ) = 508 # 10.Specific absorption: In HCl 1N: A1cm1% (268 µ) = 475 # 10, A1cm1% (274 µ) = 533 # 10 In NaOH 0.1N: A1cm1% (272 µ) = 383 # 10, A1Cm (278 µ) = 415 + 10 In H20 A1Cm (268 »») = 458 + 10, A1cm1% (274 µ) = 508 # 10.
S»ektrofotometrische Bewertung: Bei den 3 verwendeten Lösungsmitteln im Vergleich mit den Kurven der entsprechenden Kalibrierung.S »ectrophotometric evaluation: For the 3 solvents used in comparison with the curves of the corresponding calibration.
Bewertung mit Natriummetaoxyd: Man löst 200 mg in 50 ml DPM. Man bewertet mit Natriummetaoxyd 0,1 N mit Thymolblau als Indikator. Berichtigung in weiß.Evaluation with sodium metaoxide: Dissolve 200 mg in 50 ml of DPM. One evaluates with sodium metaoxide 0.1 N with thymol blue as an indicator. Correction in white.
1 cc. Natriummetaoxyd 0,1 N entspricht 19,02 mg Propazol. 1 cc. Sodium metaoxide 0.1 N corresponds to 19.02 mg propazole.
Bewertung mit Perchlorsäure: 200 mg werden in 30 ml Eisessig gelöst. Man bewertet mit einer 0,1 N-Lösung Perchlorsäure in Eisessig mit Kristallviolett als Indikator. Berichtigung in weiß.Evaluation with perchloric acid: 200 mg are dissolved in 30 ml of glacial acetic acid. It is evaluated with a 0.1 N solution of perchloric acid in glacial acetic acid with crystal violet as an indicator. Correction in white.
1 cc. Perchlorsäure 0,1 N entspricht 19,02 mg Propazol. 1 cc. Perchloric acid 0.1 N corresponds to 19.02 mg propazole.
Bewertung durch Stickstoff: Man bestimmt den Stickstoff gemäß der Methode von KSeldhal.Evaluation by nitrogen: The nitrogen is determined according to KSeldhal's method.
Chromatographie in Feinschicht: Lösung von Propazol in NaOH 0,1 N Plaketten Merck aus Kieselgel F-254.Fine-layer chromatography: solution of propazole in NaOH 0.1 N Merck badges made of silica gel F-254.
Lösungsmittel: Azeton/Essig/Methanol (100/2/100) Entwickler: U.V. Licht Sättigung der Kamera: mindestens eine Stunde -(2-Benzimidazol.« )-natriumproprionat Formel: Organoleptische Kennzeichen: Weißes, kristallines, geruchloses Pulver mit süßem Geschmack.Solvent: acetone / vinegar / methanol (100/2/100) Developer: UV light Saturation of the camera: at least one hour - (2-Benzimidazole. «) -Sodium propionate Formula: Organoleptic characteristics: White, crystalline, odorless powder with a sweet taste.
Molekulargewicht: 212,20 Physikalische Ligenschaften: Löslichkeit: Sehr löslich in Wasser und Alkalien, löslich in anorganischen Säuren, Äthanol, Methanol, Dimethylformamid und unlöslich in Azeton und Äther.Molecular weight: 212.20 Physical properties: Solubility: Very soluble in water and alkalis, soluble in inorganic acids, Ethanol, methanol, dimethylformamide and insoluble in acetone and ether.
Schmelzpunkt: 250-252° C IR-Absorptionsspektrum: Charakteristisches Spektrum bei BrK Pastille.Melting point: 250-252 ° C. IR absorption spectrum: Characteristic Spectrum at BrK Pastille.
UV-Absorptionsspektrum: Eine Lösung des Produktes in H20 weist 2 Absorptionsmaximale auf: bei 269 und 275 A1cm1% 268 µ = 301 A1cm1% 275 µ = 318 Eine Lösung des Produktes in C1H-N weist ebenfalls 2 Absorptionsmaximale auf: bei 269 und 275 zur A1cm1% 269 µ = 369 A1cm1% 275 µ = 406 Eine Lösung des Produktes in NaOH-N/10 weist 2 Absorptionsmaximale auf: bei 273 und 279 m A1cm1% 273 µ = 299 A1cm1% 279 µ = 325.UV absorption spectrum: A solution of the product in H20 has 2 absorption maxima on: at 269 and 275 A1cm1% 268 µ = 301 A1cm1% 275 µ = 318 A solution of the product in C1H-N also has 2 absorption maxima: at 269 and 275 for A1cm1% 269 µ = 369 A1cm1% 275 µ = 406 A solution of the product in NaOH-N / 10 has 2 absorption maxima on: at 273 and 279 m A1cm1% 273 µ = 299 A1cm1% 279 µ = 325.
Chromatographie in Feinschicht: Das in H20 gelöste Produkt wird auf Plaketten Merck aus Kieselgel F-254 chromatographiert, wobei ein Lösungssystem Azeton:Essig:Methanol (100:2:100) und als Entwickler UV-Licht verwendet werden. Die Kamera muß mindestens eine Stunde vorher gesättigt werden.Chromatography in fine layer: The product dissolved in H20 is on Badges Merck chromatographed from silica gel F-254, using a solvent system Acetone: vinegar: methanol (100: 2: 100) and UV light can be used as a developer. The camera must at least to be saturated an hour beforehand.
Rf = 0,47 Das Herstellungsverfahren verläuft gemäß dem folgenden Schema: Das Produkt (Il) ist ein Bisbenzimidazol, das als Nebenprodukt erscheint und durch Umkristallisierung in Wasser gereinigt wird.Rf = 0.47 The manufacturing process proceeds according to the following scheme: The product (II) is a bisbenzimidazole which appears as a by-product and is purified by recrystallization in water.
PROTEKTION "IN VIVO" PHARMAKOLOGISCHE STUDIEN Die ß-(2-Benzimidazolyl)-Propionsäure wird Albinomäusen der Rasse SWISS mit einem Alter von 2 bis 3 Monaten und einem Gewicht zwischen 20 und 25 g verabreicht. Die Tiere werden exakt gewogen und das Produkt wird ihnen während drei aufeinanderfolgenden Tagen intraperiotonal verabreicht.PROTECTION "IN VIVO" PHARMACOLOGICAL STUDIES ß- (2-Benzimidazolyl) -propionic acid becomes albino mice of breed SWISS with an age of 2 to 3 months and one Weight between 20 and 25 g administered. The animals are weighed exactly and that The product is administered intraperiotonally for three consecutive days.
Die Maus mit 20g Gewicht wird als Standardexemplar betrachtet und dieser kommt eine Verabreichungsmenge von 0,5. ml zu.The mouse with a weight of 20g is considered to be the standard specimen and this comes an administration amount of 0.5. ml to.
Nach Beendigung der Behandlung mit dem Produkt wird eine Experimentalinfektion hervorgerufen; und zwar durch intraperitonale Verabreichung eines Krankheitserregers, dessen Mortalitätskurve vorher untersucht wurde. Man verwendet Keime nach 24stündigem Wachstum mit Salzlösung. Die optische Dichte der Suspension wird im Doublebean Spectrophotometer P.E. 124 gegenüber Wasser mit einer Wellenlänge von 650 /s abgelesen.After finishing the treatment with the product becomes an experimental infection evoked; by intraperitoneal administration of a pathogen, whose mortality curve was examined beforehand. Germs are used after 24 hours Growth with saline solution. The optical density of the suspension is measured in the Doublebean Spectrophotometer P.E. 124 read against water at a wavelength of 650 / s.
In einer Verdünnung, die der Mortalitätsmindestgrenze nahekommt, wird die Suspension 24 Stunden nach der letzten Injektion von 15-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure intraperitonal verabreicht, und die Tiere bleiben 10 Tage lang in Beobachtung.In a dilution that comes close to the minimum mortality limit, will the suspension 24 hours after the last injection of 15- (2-benzimidazolyl) propionic acid administered intraperitoneally and the animals remain under observation for 10 days.
Die Protektion wird gemäß folgender Gleichung berechnet: % Protektion = 100 (vVc - T) wobei VC der Mortalität der Kontrolltiere ohne Behandlung und T der Mortalität der behandelten Tiere entsprechen.The protection is calculated according to the following equation:% protection = 100 (vVc - T) where VC is the mortality of the control animals without treatment and T correspond to the mortality of the treated animals.
T A B E L L E I Keim: S. Aureus (Inst. Pasteur 54146) koag. positiv Verabreichung: intraperitonal Dosis: die angegebene in 0,5 ml/Tier von 20 g Gewicht Kontrolliere: ohne Behandlung Dosis mg/Tier 0,1 0,25 Kontrolltiere Zeiten 24 h. 48 h. 72 h. 10 Tg. 28 h. 48 h. 72 h. 10 Tg. 24 h. 48 h 72 h 10 Tg. T A B E L L E I Germ: S. Aureus (Inst.Pasteur 54146) coag. positive Administration: intraperitoneal dose: the indicated in 0.5 ml / animal of 20 g weight Control: without treatment dose mg / animal 0.1 0.25 control animals times 24 h. 48 h. 72 h. 10 days 28 h. 48 h. 72 h. 10 days 24 h. 48 h 72 h 10 days
Mortalität 3/15 4/15 9/15 11/15 1/15 1/15 3/15 3/15 12/15 15/15 15/15 15/15 % Mortalität 20 27 60 73 7 7 20 20 80 100 100 100 % Protektion 75 73 40 27 91 91 80 80 0 0 0 0 Nachdem bei den verwendeten Dosen Protektion beobachtet wurde, erfolgte die Erweiterung des Versuchs mit der protektionsoptimalen.Mortality 3/15 4/15 9/15 11/15 1/15 1/15 3/15 3/15 12/15 15/15 15/15 15/15% mortality 20 27 60 73 7 7 20 20 80 100 100 100% protection 75 73 40 27 91 91 80 80 0 0 0 0 After protection was observed with the doses used, the experiment was expanded with the optimal protection.
T A B E L L E II Keim: S. Aureus (Inst. Pasteur 54146) koag. positiv Verabreichung: intraperitonal Dosis: die angegebene in 0,5 ml/Tier von 20 g Gewicht Kontrolliere: ohne Behandlung 0,25 mg/Tier Kontrolltiere Zeiten: 24 h. 48 h. 72 h. 10 Tg. 24 h. 48 h. 72 h. 10 Tg. T A B E L L E II Germ: S. Aureus (Inst.Pasteur 54146) coag. positive Administration: intraperitoneal dose: the indicated in 0.5 ml / animal of 20 g weight Control: without treatment 0.25 mg / animal Control animals times: 24 h. 48 h. 72 H. 10 days 24 h. 48 h. 72 h. 10 days
Mortalität 6/30 7/30 8/30 10/30 20/30 23/30 28/30 28/30 % Mortalität 20 23 27 33 67 77 93 93 % Protektion 70 70 71 65 0 0 0 0 Um die unspezifische Wirkung der durch die ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure hervorgerufenen protektion zu überprüfen, wurde der Versuch mit einem anderen, Gram-negativen Keim nachgeprüft.Mortality 6/30 7/30 8/30 10/30 20/30 23/30 28/30 28/30% mortality 20 23 27 33 67 77 93 93% protection 70 70 71 65 0 0 0 0 To the unspecific effect to check the protection caused by ß- (2-benzimidazolyl) propionic acid, the experiment was checked with another, gram-negative germ.
T A B E L L E III Keim: E. Coli 0127: B8 Inst. Pasteur Verabreichung: intraperitonal Dosis: die angegebene in 0,5 ml/Tier von 20 g Gewicht Kontrolliere: ohne Behandlung Dosis mg/Tier 0,1 0,25 Kontrolltiere Zeiten 24 h. 48 h. 72 h. 10 Tg. 24 h. 48 h. 72 h. 10 Tg. 24 h. 48 h. 72 h. 10 Tg. T A B E L L E III Germ: E. Coli 0127: B8 Inst.Pasteur Administration: intraperitoneal dose: the given in 0.5 ml / animal of 20 g weight control: without treatment dose mg / animal 0.1 0.25 control animals times 24 h. 48 h. 72 h. 10 Day 24 h. 48 h. 72 h. 10 days 24 h. 48 h. 72 h. 10 days
Mortalität 5/15 9/15 9/15 9/15 8/15 9/15 9/15 9/15 11/15 14/15 14/15 14/15 % Mortalität 33 60 60 60 53 60 60 60 73 93 93 93 % Protektion 55 35 35 35 27 35 35 35 0 0 0 0 In beiden Fällen wird eine Abnahme in der Mortalität der mit dem produkt behandelten Tiere beobachtet. In dieser Tabelle wird ein durch weitere Versuche bestätigter Effekt ersichtlich: die Protektion ist nicht abhängig von der verabreichten Dosis; sobald die "Stimulationsschwelle" erreicht ist, wird diese nicht durch die Verarbeitung größerer mengen von Stimulationssubstanz verbessert.Mortality 5/15 9/15 9/15 9/15 8/15 9/15 9/15 9/15 11/15 14/15 14/15 14/15% mortality 33 60 60 60 53 60 60 60 73 93 93 93% protection 55 35 35 35 27 35 35 35 0 0 0 0 In both cases there will be a decrease in the mortality of the with the product-treated animals observed. In this table one is followed by another Experiments confirmed effect evident: the protection does not depend on the dose administered; as soon as the "stimulation threshold" is reached, this not improved by processing larger amounts of stimulation substance.
Die Eigenschaften dieses Produktes legten uns die Assoziation desselben mit Antibiotica nahe, und zwar wurden die beiden folgenden verwendet: AMPICILLIN und FIBRACILLIN, das in unserem Forschungszentrum synthetisch wurde.The properties of this product gave us an association with it with antibiotics close, the following two were used: AMPICILLIN and FIBRACILLIN, which became synthetic in our research center.
Die gewählten Keime waren folgende: S. Aureus 54146 koag. positiv S. Aureus 6454 penicillinresistent E. Coli 0127 B8 empfindlich gegenüber beiden Antibiotica Klebsiella, weil sich diese hauptsächlich in der Lunge ansiedelt.The germs chosen were as follows: S. Aureus 54146 coag. positive S. Aureus 6454 penicillin resistant E. Coli 0127 B8 sensitive to both Klebsiella antibiotics, because they are mainly located in the lungs.
Die ß -(2-Benzimidazolyl)-Propionsäure wurde während drei aufeinanderfolgenden Tagen intraperitonal verabreicht, und die Antibiotica 15 Minuten vor Verabreichung der Krankheitserreger, und zwar subkutan.The ß - (2-benzimidazolyl) -propionic acid was used for three consecutive Days administered intraperitoneally, and the antibiotics 15 minutes before administration the pathogen, subcutaneously.
Die Tiere bleiben tO Tage unter Beobachtung. Die Anzahl der lebenden Tiere erhalten täglich einen Wert (1 Punkt je lebendes Tier) und am Ende des Experimentes werden alle Resultate addiert. Jedes Experiment wurde mit einer Gruppe von 5 Tieren durchgeführt.The animals remain under observation for 10 days. The number of living Animals receive a value daily (1 point per living animal) and at the end of the experiment all results are added. Each experiment was done with a group of 5 animals carried out.
T A B E L L E IV Keim: S. Ausreus 54146 Inst. Pasteur koag. positiv ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure: 0,1 mg intraperitonal/Tier Gew. 20 g Ampicillin: 50 mg/kg subkutan Fibracillin: Äquimolekulare Menge entsprechend 50 mg/kg subkutan Kontrolltiere: ohne Behandlung Experiment 1 2 3 4 5 Gesamt Kontrolltiere 10 11 19 10 3 53 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure 33 2 30 38 42 145 Fibracillin 3 35 7 6 20 71 Ampicillin 39 18 13 22 50 160 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure + Fibracillin 50 3 41 32 38 164 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure + Ampicillin 50 45 50 50 43 238 T A B E L L E V Keim: E. Coli 0127: B8 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure: 0,1 mg/Tier Gew. 20 g Ampicillin: 50 mg/kg subkutan Fibracillin: Äquimolekulare Menge entsprechend 50 mg/kg subkutan Kontrolltiere: ohne Behandlung Experiment 1 2 3 4 Gesamt Kontrolltiere 3 4 4 1 12 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure 40 40 30 31 141 Fibracillin 3 22 12 2 39 Ampicillin 4 5 3 4 16 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure + Fibracillin 50 40 30 36 156 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure + Ampicillin 42 32 42 47 163 T A B E L L E VI Keim: Klebsielle ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure: 0,1 mg/Tier Gew. 20 g Ampicillin: 50 mg/kg subkutan Fibracillin: Äquimolekulare Menge entsprechend 50 mg/kg subkutan Kontrolltiere: ohne Behandlung Experiment 1 2 3 4 Gesamt Kontrolltiere 0 1 2 21 24 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure 40 40 32 21 133 Fibracillin 0 12 3 10 25 Ampicillin 0 1 2 0 3 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure + Fibracillin 50 40 30 36 156 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure + Ampicillin 42 32 42 47 163 Keim: S. Aureus 6454 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure: 0,1 mg/Tier Gew. 20 g Ampicillin: 50 mg/kg subkutan Fibracillin: Äquimolekulare Menge entsprechend 50 mg/kg subkutan Kontrolltiere: ohne Behandlung Experiment 1 2 3 4 Gesamt Kontrolltiere 12 18 21 3 54 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure 50 33 19 11 113 Fibracillin 23 25 23 3 74 Ampicillin 41 5 6 2 54 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure + Fibracillin 31 37 24 3 95 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure + Ampicillin 38 27 25 23 113 PHAGOZYTEN - INDEX Wegen der Eigenschaften des erfindungsgemäßen Produktes halten wir für eine Vervollständigung des Studiums nachfolgende Daten für wesentlich. T A B E L L E IV Germ: S. Ausreus 54146 Inst.Pasteur koag. positive ß- (2-Benzimidazolyl) propionic acid: 0.1 mg intraperitoneally / animal weight 20 g ampicillin: 50 mg / kg subcutaneous fibracillin: Equimolecular amount corresponding to 50 mg / kg subcutaneous Control animals: without treatment Experiment 1 2 3 4 5 Total control animals 10 11 19 10 3 53 ß- (2-Benzimidazolyl) propionic acid 33 2 30 38 42 145 fibracillin 3 35 7 6 20 71 ampicillin 39 18 13 22 50 160 ß- (2-benzimidazolyl) propionic acid + fibracillin 50 3 41 32 38 164 ß- (2-Benzimidazolyl) propionic acid + ampicillin 50 45 50 50 43 238 T A B E L L E V Germ: E. Coli 0127: B8 ß- (2-Benzimidazolyl) -propionic acid: 0.1 mg / animal weight 20 g ampicillin: 50 mg / kg subcutaneous fibracillin: equimolecular Amount corresponding to 50 mg / kg subcutaneously Control animals: without treatment Experiment 1 2 3 4 total control animals 3 4 4 1 12 ß- (2-benzimidazolyl) propionic acid 40 40 30 31 141 Fibracillin 3 22 12 2 39 Ampicillin 4 5 3 4 16 ß- (2-Benzimidazolyl) propionic acid + Fibracillin 50 40 30 36 156 ß- (2-benzimidazolyl) propionic acid + ampicillin 42 32 42 47 163 T A B E L L E VI Germ: Klebsielle ß- (2-Benzimidazolyl) -propionic acid: 0.1 mg / animal weight 20 g ampicillin: 50 mg / kg subcutaneous fibracillin: equimolecular Amount corresponding to 50 mg / kg subcutaneously Control animals: without treatment Experiment 1 2 3 4 Total control animals 0 1 2 21 24 ß- (2-Benzimidazolyl) propionic acid 40 40 32 21 133 Fibracillin 0 12 3 10 25 Ampicillin 0 1 2 0 3 ß- (2-Benzimidazolyl) propionic acid + Fibracillin 50 40 30 36 156 ß- (2-benzimidazolyl) propionic acid + ampicillin 42 32 42 47 163 Germ: S. Aureus 6454 ß- (2-Benzimidazolyl) -propionic acid: 0.1 mg / animal weight 20 g ampicillin: 50 mg / kg subcutaneous fibracillin: equimolecular Amount corresponding to 50 mg / kg subcutaneously Control animals: without treatment Experiment 1 2 3 4 Total control animals 12 18 21 3 54 ß- (2-Benzimidazolyl) propionic acid 50 33 19 11 113 Fibracillin 23 25 23 3 74 Ampicillin 41 5 6 2 54 ß- (2-Benzimidazolyl) propionic acid + Fibracillin 31 37 24 3 95 ß- (2-benzimidazolyl) propionic acid + ampicillin 38 27 25 23 113 PHAGOCYTE - INDEX Because of the properties of the invention Product, we consider the following data to be a completion of the course for essential.
Die angewandte Technik wurde von Halpern und Biozzi beschrieben und nur unwesentlich von uns modifiziert. Sie beruht auf der Abbauwirkung von Kohlepartikeln im Blutkreislauf durch die Zellen des Systems des Endothelnetzes. Es handelt sich also darum, die Geschwindigkeit des Abbaus der Kohlepartikeln im Blut zu messen.The technique used was described by Halpern and Biozzi and only slightly modified by us. It is based on the degradation effect of coal particles in the bloodstream through the cells of the system of the endothelial network. It is about in other words, measuring the rate at which the carbon particles in the blood break down.
Die Kohlenquelle ist Tusche "Pelikan", die den Vorteil besitzt, daß die Kohlepartikeln gleichförmig sind und die geeignete Größe aufweisen.The source of coal is Indian ink "Pelican", which has the advantage that the carbon particles are uniform and of the appropriate size.
Zunächst wird die Standardkurve der Kohle im Blut erstellt, und zwar für die folgenden Konzentrationen mg 'tC"/ml Blut: 3-2, 5-2-1, 5-1 und 0,5.First, the standard curve of the charcoal in the blood is drawn up, namely for the following concentrations mg 'tC "/ ml blood: 3-2, 5-2-1, 5-1 and 0.5.
Hierbei wird wie folgt verfahren: Man bereitet die Suspensionen von 6 in C03Na2 I%o.The procedure is as follows: The suspensions are prepared from 6 in C03Na2 I% o.
Von jeder werden 4 ml abgenommen.4 ml are withdrawn from each.
Es werden 0,05 ml Blut hinzugefügt, das Albinomäusen retrookular entnommen wurde.0.05 ml of blood is added, which is taken retroocularly from albino mice became.
Nachdem das Blut in CO3Na2 1%o homolisiert ist, wird im Spektrophotometer der Prozentsatz der Transmittanz bei einer Wellenlänge von 620 . abgelesen.After the blood is homolized in CO3Na2 1% o, the spectrophotometer the percentage of transmittance at a wavelength of 620. read.
Die verschiedenen Verdünnungen werden von der ersten zubereitet, 3 mg "C"/ml Blut. Bei Verwendung der trockenen Ablagerung der Tusche als Kohle, enthält 1 ml T.P. 150 mg.The various dilutions are prepared from the first one, 3 mg "C" / ml blood. When using the dry deposit of the ink as charcoal, it contains 1 ml T.P. 150 mg.
Suspension in mg "C"/ml Blut 1 ml T.P. werden 3 ml CO3Na2 hinzugefügt. Von dieser Suspension wird 1 ml abgenommen und bis 1000 mit CO3Na2 1%o aufgefüllt. Suspension in mg "C" / ml blood 1 ml T.P. 3 ml of CO3Na2 are added. 1 ml is removed from this suspension and made up to 1000 with CO3Na2 1% o.
Es werden folgende Lesungen erhalten: Konz. in mg/ml Blut o/1 Transmittanz 3 28,2 - 28,5 2,5 33,9 - 38,4 2 42,1 - 43,7 1,5 52,5 - 54,8 1 64,6 - 65,6 0,5 81,5 - 83,2 Die statistischen Berechnungen werden fortgesetzt und ermöglichen die Erstellung einer Regressionsgeraden, wobei die Ergebnisse auf semilogarithmischem Papier wiedergegeben werden (die Konzentrationen werden in dem logarithmischen Teil wiedergegeben).The following readings are obtained: Conc. In mg / ml blood o / 1 transmittance 3 28.2 - 28.5 2.5 33.9 - 38.4 2 42.1 - 43.7 1.5 52.5 - 54.8 1 64.6 - 65.6 0.5 81.5 - 83.2 The statistical calculations continue and enable the creation a regression line, with the results reproduced on semi-logarithmic paper (the concentrations are given in the logarithmic part).
Nachdem die Standardkurve festgelegt ist, wird das Studium des Phagozyten - Index durchgeführt: a) Man scheidet eine neue Suspension T.P. ab und überführt 6,5 ml derselben in 50 ml mit 1%iger Gelatine.After the standard curve is established, study the phagocytes - Index carried out: a) A new suspension T.P. from and transferred 6.5 ml of the same in 50 ml with 1% gelatin.
b) Durch intravenöse Injektion wird eine exakte Menge der Suspension derart verabreicht, daß einer Maus von 20 g Gewicht 0,2 ml zukommen.b) By intravenous injection, an exact amount of the suspension is made administered in such a way that a mouse weighing 20 g would add 0.2 ml.
c) In bestimmten Zeitabachnitten werden Blutproben von 0,05 ml entnommen. Die Zeitabschnitte werden je nach der Stärke der Phagozytenbildung der Tiere verändert, jedoch wird der Rythmus zwischen Kontrolltieren und behandelten Tieren gleichgehalten, da andernfalls Änderungen beobachtet werden.c) Blood samples of 0.05 ml are taken at certain time intervals. The periods of time are changed depending on the strength of the phagocyte formation of the animals, However, the rhythm between control animals and treated animals is kept the same, otherwise changes will be observed.
In der Mehrzahl der Fälle waren die Zeitabschnitte: 1/2, 2, 3 1/2 und 5 Minuten.In the majority of cases the periods were: 1/2, 2, 3 1/2 and 5 minutes.
Die Blutproben werden retrookular entnommen und in Reagenzgläser überführt, die 4 ml CO3Na2 1%o enthalten. Im Spektrophotometer werden diese beim Prozentsatz der Transmittanz bei 620 e gelesen.The blood samples are taken retroocularly and transferred to test tubes, which contain 4 ml CO3Na2 1% o. In the spectrophotometer will this read at the percentage of transmittance at 620 e.
Für jedes Experiment werden zur Kontrolle zwei Reagenzgläser mit 1 mg/ml Blut verwendet, um die Werte zu korrigieren, die wir später in die Standardkurve interpolieren.For each experiment, two test tubes with 1 mg / ml of blood used to correct the values that we will later add to the standard curve interpolate.
Die Zeiten werden auf den Abszissen und die Konzentrationen auf den Ordinaten dargestellt.The times are on the abscissas and the concentrations on the Shown on the ordinates.
Für jede Gruppe von 10 Mäusen wird eine Regressionsgerade aufgestellt, deren Gefälle der Wert "K" oder der Phagozyten-Index ist.A regression line is drawn up for each group of 10 mice, the slope of which is the value "K" or the phagocyte index.
Da die Standardkurve bei den Extremwerten Empfindlichkeit verliert, werden als annahmbare Grenzwerte die bei Lesung von 85 und 25% Transmittanz angesehen.Since the standard curve loses sensitivity at the extreme values, are viewed as acceptable limit values when reading 85 and 25% transmittance.
Wenn nur die beiden ersten Zeiten vorliegen, weil die Phagozytose sehr schnell verläuft, wird die folgende Gleichung verwendet, die ebenfalls das Gefälle wiedergibt, wenn auch naturgemäß die Empfindlichkeit geringer ist: K = Log.Ci - Log.Co.If only the first two times are present because of phagocytosis goes very quickly, the following equation is used, which is also the Shows the gradient, even if the sensitivity is naturally lower: K = Log.Ci - Log.Co.
to - ti in der Ci = Konzentration der Kohle bei Zeit ti und CO = Konzentration der Kohle bei Zeit to (anfänglich) ist. to - ti in Ci = concentration of coal at time ti and CO = Concentration of the coal at time to (initially) is.
Unter der Erkenntnis, daß der Wert "K" durch die Größe der Leber und der Milz beeinflußt wird und viele der beobachteten Anomalien auf die Unterschiede im Gewicht dieser Organe zurückzuführen sind, wurde entschieden, den Wert ";w" in Betracht zu ziehen, der diese Anomalien korrigiert. Recognizing that the "K" value is influenced by the size of the liver and spleen and that many of the abnormalities observed are due to differences in the weights of these organs, it was decided to take the ";w" value into account, the corrected these anomalies.
K - Phagozyten-Index W = Gewicht des Tieres wls = Gewicht der Leber und der Milz Da es sich brei "j" um einen gleichförmigeren Wert handelt als bei "K" wurde dieser verwendet. K - phagocyte index W = weight of the animal wls = weight of the liver and the spleen Since the "j" is a more uniform value acts as with "K" this was used.
Im Anschluß wird eine Reihe von Tabellen angeführt, in denen verschiedene Verabreichungsformen-und Dosen wiedergegeben werden.A number of tables are then given in which various Dosage forms and doses are shown.
Die Kontrolltiere werden keiner Behandlung unterworfen und sind bezüglich Gewicht und Alter den behandelten Tieren (soweit möglich) gleich.The control animals are not subjected to any treatment and are re The same weight and age as the treated animals (as far as possible).
Jeder Wert gibt den Durchschnitt von 10 Tieren wieder.Each value represents the average of 10 animals.
Bei den Experimenten wurde als normale Erscheinung eine leichte Gewichtserhöhung der Leber und der Milz der behandelten Tiere festgestellt. Dieses läßt auf eine mögliche Erhöhung der Zahl der Zellen in diesen Organen schließen.In the experiments, the normal phenomenon was a slight increase in weight the liver and spleen of the treated animals. This leaves on one possible increase in the number of cells in these organs.
Diese Erhöhung könnte zwei Ursachen haben: - Bildung " in situ" - Wanderung.This increase could have two causes: - Education "in situ" - Hike.
Aus diesem Grund hilft der Wert "α" bei dem Studium nicht sehr viel und kann nicht als bedeutende Aussage gewertet werden, denn wenn innerhalb des Wirkungsbereiches des erfindungsgemäßen Produktes diese leichte Gewichtserhöhung der Leber und Milz auftritt, so könnte der Wert "bL" diesen Effekt verschleiern.For this reason, the value "α" does not help much in studying a lot and cannot be considered a significant statement because if within of the range of action of the product according to the invention, this slight increase in weight occurs in the liver and spleen, the value "bL" could mask this effect.
T A B E L L E VIII Behandlung: 0,25 mg/Tier 20 g Gew. T A B E L L E VIII Treatment: 0.25 mg / animal 20 g wt.
Intraperitoneale Verabreichung Dauer der Verarbreichung: 3 aufeinanderfolgende Tage Dauer nach der Behandlung: die angegebene Kontrolltiere 24 h. 48 h. 72 h. 6 Tg.Intraperitoneal administration Duration of administration: 3 consecutive Days duration after treatment: the specified control animals 24 h. 48 h. 72 h. 6th Day
K α K α K α K α K α 0,0693 5,05 0,0793 5,24 0,0733 5,06 0,100 5,31 0,160 5,86 0,160 5,65 0,0653 5,68 0,0726 6,01 0,0553 5,18 0,0533 5,91 0,103 6,66 0,0966 6,01 0,080 5,60 0,160 7,28 0,166 6,71 T A B E L L E IX Behandlung: 0,25 mg/Tier 20 g Gew. K α K α K α K α K α 0.0693 5.05 0.0793 5.24 0.0733 5.06 0.100 5.31 0.160 5.86 0.160 5.65 0.0653 5.68 0.0726 6.01 0.0553 5.18 0.0533 5.91 0.103 6.66 0.0966 6.01 0.080 5.60 0.160 7.28 0.166 6.71 T A B E L L E IX treatment: 0.25 mg / animal 20 g wt.
Intraperitoneale Verabreichung Dauer der Verarbreichung: 3 aufeinanderfolgende Tage, 4 Ruhetage und weitere 3 aufeinanderfolgende Tage Dauer nach der Behandlung: die angegebene Kontroll- nicht wiederholt wiederholt tiere 24 h. 24 h. 48 h.Intraperitoneal administration Duration of administration: 3 consecutive Days, 4 rest days and a further 3 consecutive days after treatment: the specified control animals are not repeated for 24 h. 24 hours. 48 h.
K α K α K α K α 0,164 5,91 0,136 5,10 0,108 0,9 0,118 5,15 0,0533 5,91 0,103 6,66 0,0900 5,56 0,0707 5,00 0,080 5,60 0,160 7,28 0,113 7,35 0,113 6,77 T A B E L L E IX Behandlung: 0,25 mg/Tier 20 g Gew. K α K α K α K α 0.164 5.91 0.136 5.10 0.108 0.9 0.118 5.15 0.0533 5.91 0.103 6.66 0.0900 5.56 0.0707 5.00 0.080 5.60 0.160 7.28 0.113 7.35 0.113 6.77 T A B E L L E IX Treatment: 0.25 mg / animal 20 g wt.
Intraperitoneale Verabreichung Dauer der Verarbreichung: 6 aufeinanderfolgende Tage Dauer nach der Behandlung: die angegebene Kontroll- 48 h. 72 h. 5 Tg.Intraperitoneal administration Duration of administration: 6 consecutive Days duration after treatment: the specified control 48 h. 72 h. 5 days
tiere K α K α K α K α 0,0360 5,12 0,0513 5,13 0,0606 5,62 0,0620 5,15 0,0700 5,32 0,0753 5,11 0,0773 5,28 0,0656 4,91 0,0600 5,01 0,0700 4,91 0,0727 5,22 0,0606 5,23 0,0400 5,22 0,213 7,23 0,153 6,22 0,186 6,11 T A B E L L E X Behandlung: 0,25 mg/Tier 20 g Gew.animals K α K α K α K α 0.0360 5.12 0.0513 5.13 0.0606 5.62 0.0620 5.15 0.0700 5.32 0.0753 5.11 0.0773 5.28 0.0656 4.91 0.0600 5.01 0.0700 4.91 0.0727 5.22 0.0606 5.23 0.0400 5.22 0.213 7.23 0.153 6.22 0.186 6.11 T A B E L L E X treatment: 0.25 mg / animal 20 g wt.
Intraperitoneale Verabreichung Dauer der Verarbreichung: 3 aufeinanderfolgende Tage Dauer nach der Behandlung: die angegebene Kontroll- 24 h. 48 h.Intraperitoneal administration Duration of administration: 3 consecutive Days duration after treatment: the specified control 24 h. 48 h.
tiere K α K α K α 0,0360 5,12 0,0593 5,38 0,0293 5,62 0,0700 5,32 0,0646 5,18 0,0953 6,08 0,0600 5,01 0,0653 4,99 0,0606 4,99 0,0400 5,22 0,146 6 0,120 6,12 T A B E L L E X Behandlung: 0,25 mg/Tier 20 g Gew.animals K α K α K α 0.0360 5.12 0.0593 5.38 0.0293 5.62 0.0700 5.32 0.0646 5.18 0.0953 6.08 0.0600 5.01 0.0653 4.99 0.0606 4.99 0.0400 5.22 0.146 6 0.120 6.12 T A B E L L E X Treatment: 0.25 mg / animal 20 g wt.
Intraperitoneale Verabreichung Dauer der Verarbreichung: 3 aufeinanderfolgende Tage Dauer nach der Behandlung: die angegebene Kontroll- 24 h. 72 h.Intraperitoneal administration Duration of administration: 3 consecutive Days duration after treatment: the specified control 24 h. 72 h.
tiere K α K α K α 0,113 5,27 0,126 5,82 0,153 5,46 0,108 6,24 0,050 5,02 0,098 5,26 0,0453 5,49 0,0546 5,77 0,0653 6,28 0,0773 5,67 0,0660 6,02 0,0686 5,36 0,102 5,98 0,140 0,110 5,13 STUDIUM BEZÜGLICH DESOXYRIBONUKLEINSÄURE (DNS) Dieses Studium soll dazu dienen, die Zunahme der Zellen der genannten Organe des Endothelnetzes mengenmäßig zu bestimmen, wobei folgende Technik verwendet wurde: Das Organ wird mehrmals in Salzlösung gewaschen und von Nachbargeweben sowie Fetten getrennt. Danach wird es gewogen und im Gefrierschrank aufbewahrt, um die Zellen einer ersten mechanischen Zerreißung zu unterwerfen.animals K α K α K α 0.113 5.27 0.126 5.82 0.153 5.46 0.108 6.24 0.050 5.02 0.098 5.26 0.0453 5.49 0.0546 5.77 0.0653 6.28 0.0773 5.67 0.0660 6.02 0.0686 5.36 0.102 5.98 0.140 0.110 5.13 STUDIES REGARDING DESOXYRIBONUCLEIC ACID (DNA) This study is designed to help increase the number of cells to determine the quantity of said organs of the endothelial network, with the following Technique used: the organ is washed several times in saline and removed from Separate neighboring tissues and fats. After that, it is weighed and placed in the freezer stored in order to subject the cells to a first mechanical disruption.
Das.gefrorene Organ wird zerstückelt und während 24 Stunden bei 400 C getrocknet. Es wird erneut gewogen und bis zum Erhalt eines körnigen Pulvers gemahlen. Nach neuem Wiegen wird eine Entfettung in Sohxlet mit Äthyläther bei 60-70° C während 8 Stunden vorgenommen, und während der Nacht wird die Patrone in Äther aufbewahrt.The frozen organ is dismembered and kept at 400 for 24 hours C dried. It is weighed again and ground until a granular powder is obtained. After re-weighing a degreasing in Sohxlet with ethyl ether at 60-70 ° C during Made 8 hours, and during the night the cartridge is kept in ether.
Während vier Stunden wird die Probe in einen Ofen bei 400 eingeführt, um den Äther zu eliminieren. Nach erneutem Wiegen wird das Pulver feingemahlen und in einem Staubsieb gesiebt.During four hours the sample is placed in an oven at 400, to eliminate the ether. After reweighing, the powder is finely ground and sifted in a dust sieve.
3 ml Trichloressigsäure (TCS) 5 werden 10 mg Trockensubstanz hinzugefügt. Diese Menge ist zur Interpolierung in die Standardkurve geeignet. Zum Hydrolisieren wird die Suspension während 30 Min. auf 100° erhitzt, wobei die Reagenzgläser mit Glaskugeln oder Trichtern abgedeckt werden. Zum raschen Abkühlen werden die Reagenzgläser in ein Eisbad getaucht.3 ml of trichloroacetic acid (TCS) 5 are added to 10 mg of dry matter. This amount is suitable for interpolation into the standard curve. For hydrolyzing the suspension is heated to 100 ° for 30 min., the test tubes with Glass balls or funnels are covered. The test tubes are used for rapid cooling immersed in an ice bath.
Es wird ein gleiches Volumen TCS 5% hinzugefügt, gemischt und zentrifugiert. Es werden 2 ml TCS 5% je 2 ml der Probe hinzugefügt. Danach werden 0,2 ml 0,5%iges p-Nitrophenylhydrazin in Äthanol (95%) hinzugefügt. Während 20 Nin.An equal volume of TCS 5% is added, mixed and centrifuged. 2 ml of TCS 5% are added to every 2 ml of the sample. Then 0.2 ml of 0.5% p-Nitrophenylhydrazine in ethanol (95%) added. During 20 Nin.
wird auf 1000 erhitzt (mit Kugeln oder Trichtern) und im Eisbad schnell gekühlt.is heated to 1000 (with balls or funnels) and quickly in an ice bath chilled.
Der Inhalt des Reagenzglases wird in einen Abschlämmkolben gebracht und 10 ml n-Butylacetat hinzugefügt. Nach 2minütigem Umrühren und 5 bis 10 Minuten Stehenlassen wird der Reaktionsüberschuß extrahiert.The contents of the test tube are placed in a blow-down flask and added 10 ml of n-butyl acetate. After stirring for 2 minutes and 5 to 10 minutes The excess reaction is extracted when left to stand.
Es werden Reagenzgläser mit 0,7 ml NaOH 8% 0,7 ml destilliertem Wasser vorbereitet.Test tubes with 0.7 ml NaOH 8% 0.7 ml distilled water are used prepared.
Im Augenblick der Lesung werden 2,1 ml der wässrigen Phase hinzugefügt, gerührt und nach 30 Sek. bei 560 µ gelesen.At the moment of reading, 2.1 ml of the aqueous phase are added, stirred and read after 30 seconds at 560 μ.
Die Werte werden in die vorher aufgestellte Standardkurve interpoliert. Zur Kontrolle werden 0,1 mg DNS/ml zur überwindung der möglichen Variationen angesetzt.The values are interpolated into the previously established standard curve. As a control, 0.1 mg DNA / ml is used to overcome the possible variations.
AUFSTELLUNG DER STANDARDKURVE 2 ml TCS werden 2 ml der DNS-Lbsung hinzugefügt. Die zubereiteten Konzentrationen reichen von 0,01 mg DNS/ml bis 0,3 mg/ml. Es werden 0,2 ml p-Nitrophenylhydrazin (0,5%) in Äthanol (95%) hinzugefügt; die restlichen Sohritte sind dieselben wie oben. SETTING UP THE STANDARD CURVE 2 ml of TCS becomes 2 ml of the DNA solution added. The prepared concentrations range from 0.01 mg DNA / ml to 0.3 mg / ml. 0.2 ml of p-nitrophenylhydrazine (0.5%) in ethanol (95%) are added; the rest of the steps are the same as above.
Unter Zugrundelegung eines Mittelwertes der Menge DNS im Kern jeder Zelle (6.1O-9mg DNS/Zelle) kennt man die Anzahl der Zellen des untersuchten Organs.Using an average of the amount of DNA in the nucleus of each Cell (6.1O-9mg DNA / cell) one knows the number of cells of the examined organ.
Die Wirkung des erfindungsgemäßen Produktes ist auf das Endothelnetz ausgerichtet.The effect of the product according to the invention is on the endothelial network aligned.
Das Produkt stimuliert die nicht spezifische Immunitäte Wenn die Kraft der Phagozyten des Individuums zunimmt, so kann das zwei Ursachen haben: entweder nimmt die Anzahl der Phagozyten zu oder die Kapazität derselben wird angeregt.The product stimulates non-specific immunities when the force the phagocytes of the individual increases, so there can be two causes have: either the number of phagocytes increases or the capacity of them increases is stimulated.
Die beiden hauptsächlichen Organe der Phagozytenbildung und aller möglichen nicht spezifischen Immunitätswirkungen des Endothelnetzes sind die Leber und die Milz. Deshalb wird dieser Versuch vor allen Dingen auf diese Organe ausgerichtet.The two main organs of phagocyte formation and everything possible non-specific immunity effects of the endothelial network are the liver and the spleen. Therefore, this experiment is directed primarily at these organs.
DNS - Intraperitonale Verabreichung Es werden drei Gruppen verwendet: Kontrolltiere und behandelte Tiere, die ihrerseits in zwei Gruppen unterteilt werden; Untersuchung 24 und 48 Stunden nach Verabreichung des Produktes.DNA - Intraperitoneal Administration Three groups are used: Control animals and treated animals, which in turn are divided into two groups; Examination 24 and 48 hours after administration of the product.
Es werden Albinomäuse im Alter von 2 bis 3 Monaten verwendet. Die Mäuse werden genau gewogen, und man verabreicht ihnen das Produkt in geeigneten Verdünnungen während 3 aufeinanderfolgenden Tagen. Als durchschnittliches Versuchstier wird eine Maus mit einem Gewicht von 20 g angesehen.Albino mice 2 to 3 months of age are used. the Mice are accurately weighed and given the product in appropriate Dilutions for 3 consecutive days. As an average laboratory animal a mouse weighing 20 g is considered.
DNS - Orale Verabreichung Der Ablauf ist ähnlich wie bei dem Versuch mit intraperitonaler Verabreichung. Den Tieren wird das Produkt während 3 aufeinanderfolgenden Tagen oral verabreicht.DNA - Oral Administration The procedure is similar to that of the experiment with intraperitoneal administration. The animals are given the product for 3 consecutive times Orally administered days.
T A B E L L E XIII Behandlung: 0,25 mg/Tier Verabreichung: intraperitonal Dauer: 3 aufeinanderfolgende Tage Jeder Wert entspricht dem Mittel von 10 Tieren VERSUCH KONTROLLTIERE 24 h. 48 h. T A B E L L E XIII Treatment: 0.25 mg / animal Administration: intraperitoneally Duration: 3 consecutive days. Each value corresponds to the mean of 10 animals TRIAL CONTROL ANIMALS 24 h. 48 h.
mittl. Gewicht/Tier (g) 20,53 20,14 20,49 mittl. Gewicht/Milz (g) 0,1653 0,1896 0,2267 1 mittl. Gewicht/Leber(g) 1,2957 1,4502 1,4211 Anz. Zellen Leber 653,106 1,009,106 790,106 Anz. Zellen Milz 409,106 479,106 617,106 mittl. Gewicht/Tier (g) 24,77 24,53 23,44 mittl. Gewicht/Leber(g) 1,4042 1,4869 1,7146 2 mittl. Gewicht/Milz (g) 0,3006 0,2381 0,2678 Anz. Zellen Leber 676,106 965,106 878,106 Anz. Zellen Milz 703,106 627,106 610,106 mittl. Gewicht/Tier (g) 22,63 21,73 20,98 mittl. Gewicht/Leber(g) 1,3542 1,7748 1,2220 3 mittl. Gewicht/Milz (g) 0,1671 0,2529 0,2007 Anz. Zellen Leber 668,106 810,106 628,106 Anz. Zellen Milz 435,106 623,106 752,106 T A B E L L E XIV Behandlung: 1 mg/Tier Verabreichung: oral Dauer: 3 aufeinanderfolgende Tage Jeder Wert entspricht dem Mittel von 10 Tieren VERSUCH KONTROLLTIERE 24 h. 48 h. average Weight / animal (g) 20.53 20.14 20.49 avg. Weight / spleen (g) 0.1653 0.1896 0.2267 1 avg. Weight / liver (g) 1.2957 1.4502 1.4211 No. Cells Liver 653.106 1.009.106 790.106 No. Cells spleen 409.106 479.106 617.106 avg. Weight / animal (g) 24.77 24.53 23.44 avg. Weight / liver (g) 1.4042 1.4869 1.7146 2 average Weight / spleen (g) 0.3006 0.2381 0.2678 No. Cells liver 676,106 965,106 878.106 qty. Cells spleen 703.106 627.106 610.106 avg. Weight / animal (g) 22.63 21.73 20.98 avg. Weight / liver (g) 1.3542 1.7748 1.2220 3 avg. Weight / spleen (g) 0.1671 0.2529 0.2007 no. Cells liver 668.106 810.106 628.106 No. Cells spleen 435,106 623.106 752.106 T A B E L L E XIV Treatment: 1 mg / animal Administration: oral Duration: 3 consecutive days Each value corresponds to the mean of 10 animals TRIAL CONTROL ANIMALS 24 h. 48 h.
mittl. Gewicht/Tier (g) 20,43 21,95 24,20 mittl. Gewicht/Leber(g) 1,4708 1,3692 1,5911 1 mittl. Gewicht/Milz (g) 0,1147 0,1330 0,1484 Anz. Zellen Leber 796.106 556.106 848.106 Anz. Zellen/Milz 305.106 336.106 392.106 mittl. Gewicht/Tier (g) 17,62 19,69 19,43 mittl. Gewicht/Leber(g) 1,0542 1,1105 1,1110 2 mittl. Gewicht/Milz (g) 0,1385 0,1092 0,1475 Anz. Zellen/Leber 591,106 821,106 930,106 Anz. Zellen/Milz 307,106 233,106 345,106 mittl. Gewicht/Tier (g) 22,8 22,7 22,8 mittl. Gewicht/Leber(g) 1,6144 2,0655 1,7788 3 mittl. Gewicht/Milz (g) 0,2981 0,3512 0,3004 Anz. Zellen/Leber 471,106 1 365,106 1169,106 Anz. Zellen/Milz 606,106 701,106 592,106 WIRKUNG "IN VITRO" Obwohl aufgrund der Versuche und der Wirkungsweise des Produktes feststand, daß es keine Wirkung "in vitro" besitzt, soll dieser Umstand zur Vervollständigung der Untersuchung festgehalten werden. average Weight / animal (g) 20.43 21.95 24.20 avg. Weight / liver (g) 1.4708 1.3692 1.5911 1 avg. Weight / spleen (g) 0.1147 0.1330 0.1484 No. Cells Liver 796,106 556,106 848,106 No. Cells / spleen 305,106 336,106 392,106 avg. Weight / animal (g) 17.62 19.69 19.43 avg. Weight / liver (g) 1.0542 1.1105 1.1110 2 avg. Weight / spleen (g) 0.1385 0.1092 0.1475 qty. Cells / liver 591.106 821.106 930.106 No. Cells / spleen 307.106 233.106 345.106 avg. Weight / animal (g) 22.8 22.7 22.8 avg. Weight / liver (g) 1.6144 2.0655 1.7788 3 avg. Weight / spleen (g) 0.2981 0.3512 0.3004 No. Cells / liver 471.106 1 365.106 1169.106 No. Cells / spleen 606.106 701.106 592.106 EFFECT "IN VITRO" Although it was clear from the tests and the effectiveness of the product, that it has no effect "in vitro", this fact is intended to complete of the investigation.
Der verwendete Keim ist B. pumillus N.C.T.C. 8241. Eine standardisierte Suspension Sporen, die gegenüber Wasser und bei 650 µ ein D.O. von 0,04 geben, wird im Gefrierschrank aufbewahrt.The germ used is B. pumillus N.C.T.C. 8241. A standardized Suspension spores that have a D.O. of 0.04 will give stored in the freezer.
Eine gleiche Menge der standardisierten Suspension wird auf Platten gegeben. In diese werden kleine Schächte angebracht, die mit 0,10 ml einer Lösung von ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure gefüllt werden.An equal amount of the standardized suspension is poured onto plates given. Small wells are made in these, which contain 0.10 ml of a solution filled with ß- (2-benzimidazolyl) propionic acid.
Konzentration Durchmesser Hof (mg/ml) (mm) 500 Kein Hof 1000 kein Hof 5000 kein Hof 10000 kein Hof. Concentration diameter halo (mg / ml) (mm) 500 no halo 1000 none Courtyard 5000 no courtyard 10000 no courtyard.
Aus den Ergebn-issen ergibt sich eindeutig, daß die Substanz gegenüber diesem Keim "in vitro" nicht wirksam ist.The results clearly show that the substance is opposite this germ is not effective "in vitro".
WIRKUNG AUF ISOLIERTES ORGAN Darm (Duodenum der Ratte: Keine Wirkung, auch nicht bei hohen Dosen.EFFECT ON ISOLATED ORGAN intestine (duodenum of the rat: no effect, not even with high doses.
Uterus einer jungen Maus: Keine Wirkung, auch nicht bei hohen Dosen.Uterus of a young mouse: no effect, not even at high doses.
Halsschlagader-Druck bei einem mit Natriumpentobarbital anästhetisierten Hund: Es wurden keine Veränderungen verzeichnet bei Dosen von 4 und 10 mg Wirkung auf die Atmung bei einem mit Natriumpentobarbital anästhetisierten Hund: Es wurden bei Dosen von 4 und 10 mg keine Veränderungen beobachtet.Carotid artery pressure in an anesthetized with sodium pentobarbital Dog: No changes were seen at doses of 4 and 10 mg effect on breathing in a dog anesthetized with sodium pentobarbital: There were no changes were observed at doses of 4 and 10 mg.
T OXIKOTOG IS CHE UNTERSUCHUNGEN Akute Toxicität: Die ß-(2-Benzimidazolyl)-Propionsäure (PROPAZOL) ist in einer geeigneten Verdünnung.Natriumbikarbonat recht gut löslich.T OXICOTOGICAL STUDIES Acute toxicity: ß- (2-Benzimidazolyl) -propionic acid (PROPAZOL) is quite soluble in a suitable dilution. Sodium bicarbonate.
Durch Erhitzen wird die Reaktion beschleunigt, aber die Lösung wird kalt injiziert. DL50 intraperitonal in Albinomaus Es werden Tiere verschiedenen Geschlechts und mit einem Gewicht zwischen 15 und 25 g verwendet. Es wird ihnen eine dem Gewicht entsprechende Dosis verabreicht, wobei einer Maus mit einem Gewicht von 20 g 0,5 ml injiziert werden.Heating will speed up the reaction, but will make the solution injected cold. DL50 intraperitoneally in albino mouse Animals are different Used sexually and weighing between 15 and 25 g. It will be yours administered a dose corresponding to weight, with a mouse weighing of 20 g 0.5 ml are injected.
Folgende Konzentrationen wurden zubereitet: 3200 mg/kg 128 mg/ml 2800 " 112 " 2400 " 96 " 2000 " 81 Ergebnisse: Methode KARBER Dosis: (mg/kg). 3.200 2.800 2.400 2.000 b= Unterschied 400 400 400 eingesetzte Tiere 20 20 20 20 tote Tiere 72 h 18 11 5 Mittel 14,5 8 3 b x a 5.800 3.200 1.200 DL50 = DMM - bxa - 3 200 510 - 3 600 Nr. Tiere 20 DL50 Maus intraperit. = 2.690 mg/kg Gew.The following concentrations were prepared: 3200 mg / kg 128 mg / ml 2800 "112" 2400 "96" 2000 "81 Results: Method KARBER Dose: (mg / kg). 3,200 2,800 2,400 2,000 b = difference 400 400 400 animals used 20 20 20 20 dead animals 72 h 18 11 5 Medium 14.5 8 3 b x a 5,800 3,200 1,200 DL50 = DMM - bxa - 3 200 510 - 3 600 No. animals 20 DL50 mouse intraperit. = 2,690 mg / kg wt.
DL50 intraperitonal in Albinoratte Es werden Tiere verschiedenen Geschlechts und mit einem Gewicht zwischen 200 und 400 g verwendet. Es wird ihnen eine dem Gewicht entsprechende Dosis verabreicht, wobei je 100 g Gewicht des Tieres 1 ml entspricht.DL50 intraperitoneally in albino rat There will be animals used of different genders and weighing between 200 and 400 g. They are given a dose corresponding to their weight, with a weight of 100 g each of the animal corresponds to 1 ml.
Folgende Konzentrationen wurden zubereitet: 4 g/kg 400 mg/ml 3,5 " 350 3 " 300 " 2 " 200 1 " 100 Ergebnisse: Methode KARBER Dosis: (g/kg) 4 3,5 3 2 b = Unterschied 0,5 0,5 1 eingesetzte Tiere 9 9 9 9 tote Tiere 72 h 9 9 1 0 a = Mittel 9 5 0,5 b x a 4,5 2,5 0,5 DL50 = DMM - b x a - 3,5 - 7 5 = 2,67 Nr. Tiere DL50 intraperit. Ratte = 2,67 g/kg Gew.The following concentrations were prepared: 4 g / kg 400 mg / ml 3.5 " 350 3 "300" 2 "200 1" 100 Results: Method KARBER Dose: (g / kg) 4 3.5 3 2 b = difference 0.5 0.5 1 animals used 9 9 9 9 dead animals 72 h 9 9 1 0 a = Mean 9 5 0.5 b x a 4.5 2.5 0.5 DL50 = DMM - b x a - 3.5 - 7 5 = 2.67 No. animals DL50 intraperit. Rat = 2.67 g / kg wt.
DL50 oral in Albinomaus Es werden Tiere verschiedenen Geschlechts und mit einem Gewicht zwischen 15 und 25 g verwendet. Es wird ihnen eine dem Gewicht entsprechende Dosis verabreicht, wobei einer Maus von 20 g eine Dosis von 095 ml verabreicht werden.DL50 orally in albino mouse Animals of different sexes are produced and used with a weight between 15 and 25 g. It will give them weight given a corresponding dose, with a mouse of 20 g a dose of 095 ml administered.
Folgende Konzentrationen wurden zubereitet: 20 g /kg 800 mg/ml 15 600 10 " 400 Ergebnisse: Methode KARBER Dosis (g/kg) 20 15 10 b = Unterschied 5 5 eingesetzte Tiere 25 25 25 tote Tiere 72 h 24 17 3 a = Mittel 20,5 10 bxa 102,5 50 Dt50 = DMM - b x a = 20 - 152,5 = 20 - 6,1 Nr. Tiere 25 DL50 oral Maus = 13,9 g ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure löslich / kg Gew.The following concentrations were prepared: 20 g / kg 800 mg / ml 15 600 10 "400 Results: Method KARBER dose (g / kg) 20 15 10 b = Difference 5 5 animals used 25 25 25 dead animals 72 h 24 17 3 a = average 20.5 10 bxa 102.5 50 Dt50 = DMM - b x a = 20 - 152.5 = 20 - 6.1 No. animals 25 DL50 oral mouse = 13.9 g ß- (2-benzimidazolyl) propionic acid soluble / kg wt.
DL50 oral in Albinoratte Es werden Tiere verschiedenen Geschlechts und mit einem Gewicht zwischen 200 und 400 g verwendet. Es wird ihnen eine dem Gewicht entsprechende Dosis verabreicht, wobei ja 100 g Gewicht des Tieres 1 oder 2 ml entsprechen. Letztgenannte Dosis wurde wegen der notwendigen hohen Konzentration verabreicht. Selbst bei den Tieren mit höchstem Gewicht wurde das als Grenze gesetzte Gesamtvolumen von 10 ml nicht erreicht.DL50 orally in albino rat Animals of different sexes are produced and used with a weight between 200 and 400 g. It will give them weight appropriate dose administered, with 100 g weight of the animal corresponding to 1 or 2 ml. The latter dose was given because of the high concentration required. Even in the animals with the highest weight, the limit was set as the total volume of 10 ml is not reached.
Die verwendeten Dosen waren folgende: 8 g/kg Gew. 800 mg/ml bei Verabreichung 1 ml/l00 g 16 " 800 " 2 " " 2 Die Mortalität war folgende: 8 g/kg 0/6 16 " 1/6 Es ergibt sich, daß DL50 des Produktes über 16 g/kg Gew.The doses used were as follows: 8 g / kg wt. 800 mg / ml when administered 1 ml / 100 g 16 "800" 2 "" 2 The mortality was as follows: 8 g / kg 0/6 16 "1/6 Es it turns out that the DL50 of the product over 16 g / kg wt.
liegt.lies.
DL50 subkutan in Albinomaus Für diesen Versuch werden Tiere verschiedenen Geschlechts und mit einem Gewicht zwischen 15 und 25 g verwendet. Es wird ihnen eine dem Gewicht entsprechende Dosis verabreicht, wobei einer Maus von 20 g eine Dosis von 0,25 ml verabreicht wird.DL50 subcutaneously in albino mouse For this experiment, animals are different Used sexually and weighing between 15 and 25 g. It will be yours administered a dose corresponding to weight, with a mouse of 20 g one Dose of 0.25 ml is administered.
Folgende Konzentrationen wurden zubereitet: 10 g/kg 800 mg/ml 7,5 " 600 " 5 " 400 " Ergebnisse: Methode KARBER Dosis (g/kg) 10 7,5 5 b = Unterschied 2,5 2,5 eingesetzte Tiere 15 15 15 tote Tiere 72 h 12 13 6 a = Mittel 12,5 9,5 bxa 51,25 23,75 Dt50 = DMM - b x a = 10 - 55 = 6,34 Nr. Tiere Das Produkt ist sehr konzentriert und wird schlecht absorbiert.The following concentrations were prepared: 10 g / kg 800 mg / ml 7.5 "600" 5 "400" Results: Method KARBER dose (g / kg) 10 7.5 5 b = difference 2.5 2.5 animals used 15 15 15 dead animals 72 h 12 13 6 a = mean 12.5 9.5 bxa 51.25 23.75 Dt50 = DMM - b x a = 10 - 55 = 6.34 No. animals The product is very concentrated and is badly absorbed.
DL50 subkutan Maus = 6,34 Dt50 subkutan in Albinoratte Es werden Tiere verschiedenen Geschlechts und mit einem Gewicht zwischen 200 und 400 g verwendet. Es wird ihnen eine dem Gewicht entsprechende Dosis verabreicht, wobei je 100 g Gewicht des Tieres eine Dosis von 095 ml entspricht.DL50 subcutaneous mouse = 6.34 Dt50 subcutaneous in albino rat There are animals used of different genders and weighing between 200 and 400 g. They are given a dose corresponding to their weight, with a weight of 100 g each of the animal corresponds to a dose of 095 ml.
Die Konzentration betrug 800 mg/ml als Grenzwert für die Löslichkeit des Produktes, und es wurde keine Mortalität beobachtet (Versuch nur an 3 Tieren). Es besteht die Möglichkeit, daß das Produkt kristallisierte und isoliert wurde.The concentration was 800 mg / ml as the limit value for the solubility of the product and no mortality was observed (experiment on 3 animals only). There is a possibility that the product crystallized and was isolated.
Allgemein ist noch zu bemerken, daß die Konzentrationen etwas niedriger sind, da dem Produkt Wasser zugesetzt wird, so daß das Volumen der Lösung größer als das gesuchte ist.In general it should be noted that the concentrations are somewhat lower because water is added to the product so that the volume of the solution is larger than what you are looking for.
Die Berichtigung ist sehr einfach.Correction is very easy.
E R G E B N I S 5 Tier intrap. oral subkutan Maus 2,69 g/kg 13,9 g/kg 6,34 g/kg Ratte 2,67 " 16 " 4 II Chronische Toxicität Der Versuch wurde mit Ratten mit einem mittleren Gewicht von 225 g durchgeführt. E R G E B N I S 5 animal intrap. oral subcutaneous mouse 2.69 g / kg 13.9 g / kg 6.34 g / kg rat 2.67 "16" 4 II Chronic toxicity The experiment was carried out with Rats with a mean weight of 225 g.
Das Produkt wurde ihnen in Trinkwasser gelöst verabreicht, und zwar während insgesamt 36 Wochen.The product was administered to them dissolved in drinking water, namely for a total of 36 weeks.
Von Beginn der 20. Woche an wurden je Monat 2 Ratten jeder Gruppe getötet.From the beginning of the 20th week, 2 rats per month from each group were given killed.
In den Vorversuchen wurde ermittelt, welche Wassermenge die Tiere täglich zu sich nahmen, und es konnte kein Unterschied zwischen der Menge an reinem Trinkwasser und der an Wasser mit dem gelösten Produkt festgestellt werden.In the preliminary tests, it was determined what amount of water the animals consumed daily and there could be no difference between the amount of pure Drinking water and the water containing the dissolved product can be determined.
Als Mittelwert kann ein täglicher Verbrauch von 20 bis 30 ml je Tier genannt werden.A daily consumption of 20 to 30 ml per animal can be taken as an average to be named.
Die Tiere wurden in vier Gruppen aufgeteilt, und die Lösungen waren folgende: Gruppe 1: Kontrolltiere Wasser Gruppe 2: 1 mg/100 ml. Ca. 1,2 mg/kg Gruppe 3: 3 " " 3,6 " Gruppe 4: 6 .. " 7,2 tut Bei allen Gruppen wurden wöchentlich das Gewicht und die Nahrungsaufnahme überprüft.The animals were divided into four groups and the solutions were the following: Group 1: control animals water Group 2: 1 mg / 100 ml. About 1.2 mg / kg Group 3: 3 "" 3.6 "Group 4: 6 .." 7.2 does In all groups were weekly weight and food intake checks.
Von Beginn der 20. Woche an werden von Monat zu Monat 2 Tiere jeder Gruppe getötet.From the beginning of the 20th week onwards, 2 animals each month become Group killed.
Es werden folgende Untersuchungen angestellt: a) Autopsie des Tieres und Untersuchung der Organe b) nach Wiegen werden für die mikroskopische Untersuchung Weber Milz und Nieren präpariert c) die Organe werden in Formol zur Fixierung überführt, mit Ausnahme der Milz der letzten Gruppe, die zur Herstellung von Abdrücken aufbewahrt wird.The following examinations are carried out: a) Autopsy of the animal and examination of organs b) after weighing will be for microscopic examination Weber spleen and kidneys prepared c) the organs are transferred to formol for fixation, with the exception of the spleen of the last group, which is kept for making impressions will.
Bei den Untersuchungen der Organe wird die Morphologie im allgemeinen untersucht und außerdem insbesondere: Fett Leber Reticulin Milz Reticulin Niere elastische Fibern.When examining the organs, the morphology becomes general examined and also in particular: fat liver reticulin spleen reticulin kidney elastic fibers.
Das Verhalten der behandelten Tiere war im Vergleich zu den Kontrolltieren vollkommen normal; dieses wird auch durch die Kurven von Gewicht und Nahrung bestätigt.The behavior of the treated animals was compared to that of the control animals perfectly normal; this is also confirmed by the curves of weight and nutrition.
Auch bei der makroskopischen und mikroskopischen Untersuchung der Organe der Tiere konnten keine ins Gewicht fallenden Unterschiede festgestellt werden Pharmakologische Eigenschaften der Ä'-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure EIGENSCHAFTEN ERMITTELTE WERTE Maximale Plasmakonzentration der ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure bei einer intravenösen Dosis von 75 mg/kg 99 / ml Spitze der Plasmakonzentration der -(2-Benzimidazolyl)-propionsäure bei einer oralen Dosis von 150 mg/kg 55,2 / ml Mittlere Lebensdauer der ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure bei intravenös er Verabreichung 52 Min.Even with the macroscopic and microscopic examination of the Organs of the animals could not be found any significant differences Pharmacological Properties of Ä '- (2-Benzimidazolyl) -propionic acid PROPERTIES DETERMINED VALUES Maximum plasma concentration of ß- (2-benzimidazolyl) propionic acid in an intravenous Dose of 75 mg / kg 99 / ml peak plasma concentration of - (2-benzimidazolyl) propionic acid at an oral dose of 150 mg / kg 55.2 / ml mean life of ß- (2-benzimidazolyl) propionic acid with intravenous administration 52 min.
idem bei oraler Verabreichung 52 Min.idem with oral administration 52 min.
Scheinbares Verteilungsvolumen bei intravenöser Verabreichung 1,98 1 Scheinbares Verteilungsvolumen in % des Körpergewichtes bei intravenöser Verabreichung 46,3% Konstante des Abbaus der ß -(2-Benzimidazolyl)-propionsäure bei intravenöser Verabreichung 0,798 (h-l) Untersüchung der Biodispinobilität der A3-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure als reines Produkt Darmabsorption "in vitro" Für die Untersuchung wird das Gerät Sartorius, Modell SM 16750, verwendet.Apparent volume of distribution when administered intravenously 1.98 1 Apparent volume of distribution as% of body weight when administered intravenously 46.3% constant of the degradation of ß - (2-benzimidazolyl) propionic acid with intravenous Administration 0.798 (h-l) Investigation of the biodispinobility of A3- (2-benzimidazolyl) propionic acid as a pure product intestinal absorption "in vitro" The device is used for the investigation Sartorius, model SM 16750, is used.
Versuchsbedingungen: Phase I : Künstlicher Darmsaft pH 6,5 Volumen: 100 ml mit 100 mg ß -(2-Benzimidazolyl)-propionsäure Phase II : Künstliches Plasma pH 7,5 Volumen: 100 ml Darmschranke: D (SM:15,702) 40 cm2 Oberfläche Die Untersuchung wurde während 3 Stunden durchgeführt und in Abschnitten von 30 Minuten wurden Proben von 4 ml Darmsaft und 4 ml Plasma entnommen.Test conditions: Phase I: Artificial intestinal juice pH 6.5 Volume: 100 ml with 100 mg ß - (2-benzimidazolyl) propionic acid Phase II: Artificial plasma pH 7.5 Volume: 100 ml Intestinal barrier: D (SM: 15.702) 40 cm2 surface The examination was carried out for 3 hours and samples were taken at intervals of 30 minutes taken from 4 ml of intestinal juice and 4 ml of plasma.
Die Konzentrationen der ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure in den entnommenen Proben des Darmsaftes und des Plasmas wurden durch Absorption bei 273 bestimmt mit einem Standard der Droge in Plasma und Darmsaft mit ähnlichen Konzentrationen wie die Proben.The concentrations of ß- (2-benzimidazolyl) propionic acid in the withdrawn Samples of the intestinal juice and plasma were determined by absorbance at 273 with a standard of the drug in plasma and intestinal juice with concentrations similar to that Samples.
Die Ergebnisse waren folgende: Probe Min. Plasma, Konz. Plasma,Konz. ß-(2-Benzimidnicht bricht. berichtigt azolyl)-propion-(C'II) (C 11) säure absorb. d.The results were as follows: sample min. Plasma, conc. Plasma, conc. ß- (2-Benzimide does not break down. Corrects azolyl) propionic (C'II) (C 11) acid absorb. d.
Plasma akkumul. Werte 1. 30 15,15 /ml 15,15 /ml 1,515 mg 2. 60 25,46 " 24,90 " 2,490 " 3 90 34,59 " 33,20 " 3,320 " 4. 120 44,16 " 41,50 " 4,150 " 5. 150 54,72 " 50,30 " 5,030 " 6. 180 64,30 " 57,90 " 5,790 " PHARMAKOLOGISCHE PRÄPARATE AKTIVE SUBSTANZEN MENGEN ß-(2-Benzimidazolyl)-natriumpropionat 50 mg TRÄGERSUBSTANZEN MENGEN Natriumbisulfit 2 mg Dinatrium Äthylendiamintetraacetat 2 mg Natriumchlorid 7 mg Bidestilliertes Wasser 2 ccm AKTIVE SUBSTANZEN MENGEN !3 -(2-Benzimidazolyl)-natriumpropionat 100 mg TRÄGER SUBSTANZEN MENGEN Natriumbisulfit 4 mg Dinatrium Äthylendiamintetraacetat 4 mg Natriumchlorid 14 mg Bidestilliertes Wasser 4 ccm Klinische Untersuchungen Die klinische Wirksamkeit des Präparates als nicht spezifische Protektion der Immunität gegen durch Bakterien hervorgerufene Infektionen wurde durch klinische Untersuchungen bestätigt. Plasma accumul. Values 1. 30 15.15 / ml 15.15 / ml 1.515 mg 2. 60 25.46 "24.90" 2.490 "3 90 34.59" 33.20 "3.320" 4. 120 44.16 "41.50" 4.150 "5. 150 54.72 "50.30" 5.030 "6. 180 64.30" 57.90 "5.790" PHARMACOLOGICAL PREPARED ACTIVE SUBSTANCES AMOUNTS ß- (2-Benzimidazolyl) -sodium propionate 50 mg CARRIER SUBSTANCES QUANTITIES Sodium bisulphite 2 mg disodium Ethylenediamine tetraacetate 2 mg sodium chloride 7 mg bidistilled water 2 ccm AMOUNTS OF ACTIVE SUBSTANCES! 3 - (2-Benzimidazolyl) -sodium propionate 100 mg CARRIER SUBSTANCES AMOUNTS sodium bisulfite 4 mg disodium ethylenediaminetetraacetate 4 mg sodium chloride 14 mg bidistilled water 4 cc Clinical examinations The clinical effectiveness of the preparation as a non-specific protection of immunity against bacterial infections has been proven through clinical studies confirmed.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen stimmen mit den in Rußland, Frankreich und Spanien mit ähnlichen aktiven Substanzen vorgenommenen Untersuchungen überein, enthalten jedoch ausführlichere Daten, Offensichtlichkeit und Zuverlässigkeit. Während die immunologische Antwort in der Tier-Pharmakologie objektiv ausgedrückt werden kann, sind die Schwierigkeiten einer Objektivierung der klinischen Ergebnisse offensichtlich, da keine meßbaren Parameter existieren. Deshalb ist es erforderlich, sich auf relevante klinische Daten zu stützen und diese mit Hilfe von Tabletten ohne jegliche aktive Substanz oder retrospektiven Kontrollen zu vergleichen. Aus ethischen Gründen, insbesondere wegen der infektiösen Natur der untersuchten Fälle, wurden die klinischen Untersuchungen auf der Basis von retrospektiven Kontrollen durchgeführt.The results of these investigations agree with those in Russia, France and Spain are consistent with studies carried out on similar active substances, however, contain more extensive data, obviousness and reliability. While the immunological response can be objectively expressed in animal pharmacology the difficulties of objectifying the clinical results are obvious, there are no measurable parameters exist. Therefore it is necessary based on relevant clinical data and these with the help of tablets without comparing any active substance or retrospective controls. the end ethical reasons, in particular because of the infectious nature of the cases examined, the clinical investigations were based on retrospective controls carried out.
In der Abteilung für infektiöse Krankheiten der Atemwege einer Klinik für chronische Fälle wurde ein klinischer bakteriologischer Versuch an einer beschränkten Anzahl von Patienten durchgeführt, um eine detaillierte Untersuchung der einzelnen Fälle für eine genauere Festlegung und Auswertung der Parameter und Ergebnisse zu ermöglichen.In the infectious respiratory diseases department of a clinic for chronic cases, a clinical bacteriological trial was limited to one Number of patients carried out to make a detailed study of each Cases for a more precise definition and evaluation of the parameters and results enable.
Es wurden 21 Fälle von Infektionen der Atemwege durch Bakterien untersucht, und zwar sowohl chronische als auch akute Fälle, wobei sich in allen Fällen um Rückfälle oder schwierige Fälle handelte, und die Mehrzahl sich gegenüber früheren Behandlungen mit Antibiotica als resistent erwies.21 cases of respiratory infections caused by bacteria have been studied, Both chronic and acute cases, all of which are relapses or difficult cases, and the majority opposed previous treatments proved resistant to antibiotics.
Besondere Priorität und Aufmerksamkeit wurde den durch Gram-negative Bakterien verursachten Fällen gewidmet, da diese Flora ein wachsendes Problem für die klinische Behandlung darstellt, insbesondere bei chronischer Bronchitis.Special priority and attention was given to those by grief negatives Dedicated cases caused by bacteria as this is a growing problem for flora represents clinical treatment, particularly in chronic bronchitis.
Das Präparat wurde zusammen mit dem spezifischen Antibioticum für die verschiedenen Fälle verabreicht, wobei die Ergebnisse gegenüber der Behandlung mit dem Antibiotioum alleine ausgewertet wurden. Es wurden klinische, bakteriologische und analytische Parameter ausgewertet. Die klinischen und bakteriologischen Resultate waren günstig, denn erstens war eine vollkommene Remission oder bedeutende Besserung der fünf grundlegenden Parameter (Fieber, Husten, Expektoration, Atemnot und Röntgenbild) in allen Fällen zu verzeichnen, und zweitens wurde ein bakteriologischer Abbau der diagnostizierten Keime in 80% (17 von 21) der Fälle beobachtet. Gegenüber der Behandlung mit Antibiotica alleine konnte eine bedeutende Verbesserung durch die Verabreichung des erfindungsgemäßen Präparates nachweislich festgestellt werden, insbesondere, da es sich um Rückfälle oder antibioticarestistente Fälle handelte.The preparation was made together with the specific antibiotic for the different cases administered, with the results versus the treatment were evaluated with the antibiotic alone. There were clinical, bacteriological and evaluated analytical parameters. The clinical and bacteriological results were cheap because first was a complete remission or major improvement the five basic parameters (fever, cough, expectoration, shortness of breath and X-ray) recorded in all cases and, secondly, bacteriological degradation of the diagnosed germs observed in 80% (17 of 21) of the cases. Compared to the treatment using antibiotics alone could make a significant improvement from administration of the preparation according to the invention can be demonstrably determined, in particular, because it was relapses or antibiotic resistant cases.
Die Toleranz war sowohl allgemein als auch örtlich in allen Fällen sehr gut.The tolerance was both general and local in all cases very good.
Eine zweite Untersuchung wurde in der Abteilung für Infektionen einer pediatrischen Klinik durchgeführt. Es handelte sich um akute und chronische Fälle, die in ihrer Gesamtheit als kompliziert und ernst eingestuft werden müssen. Wegen der unterschiedlicheren Diagnosen wurden hier insgesamt 40 Fälle untersucht, wobei bakteriologische Infektionen der Atemwege, des gastrointestinalen Systems u.a. vorlagen.A second investigation was done in the Infection One Department pediatric clinic. There were acute and chronic cases, which in their entirety must be classified as complicated and serious. Because of the more diverse diagnoses, a total of 40 cases were examined here, with bacteriological infections of the respiratory tract, gastrointestinal system, etc.
Die Methode der Behandlung und der Auswertung der Ergebnisse war dieselbe wie bei den erwachsenen Patienten.The method of treatment and the interpretation of the results were the same as in the adult patient.
Die objektiven basischen Parameter der verschiedenen Fälle wurden bestimmt und ausgewertet, mit Ausnahme der Bakteriologie, die nur bei etwas mehr als der Hälfte der Fälle durchgeführt werden konnte.The objective basic parameters of the various cases were determined and evaluated, with the exception of bacteriology, which only applies to something more than half of the cases could be carried out.
In der Auswertung der Fälle wurde nicht ein einziger als negativ beurteilt und nur 5 (12,2%) als mittelmäßig oder ungewiß. Die restlichen Fälle (87,8%) wurden als günstig bewertet (sehr gut 23 und gut 13).In the evaluation of the cases, not a single one was assessed as negative and only 5 (12.2%) as mediocre or uncertain. The remaining cases (87.8%) were rated as cheap (very good 23 and good 13).
Hervorzuheben ist die Entwicklung und dramatische Heilung von 14 äußerst schwierigen und komplizierten Fällen, die sich als antibioticaresistent erwiesen. Diesen Fällen muß ein großer Wert beigemessen werden wegen der eindeutigen Rückführung des Erfolges auf die Verabreichung des erfindungsgemäßen Präparates.Of particular note is the development and dramatic healing of 14 extremely difficult and complicated cases that have been shown to be resistant to antibiotics. These cases Great value must be given because of the clear attribution of the success to the administration of the invention Preparation.
Die Toleranz war sowohl allgemein als auch örtlich in allen Fällen ausgezeichnet.The tolerance was both general and local in all cases excellent.
Klinische Untersuchungen in Spanien bezüglich "Estimulocel" (Warenzeichen des erfindungsgemäßen Produktes) in der nicht spezifischen Immunotherapie von durch Bakterien verursachen Infektionen Klinik Infektion Fälle Ergebnisse Toleranz +++ ++ + - Gut/ausgez.Clinical studies in Spain on "Estimulocel" (trademark of the product according to the invention) in the non-specific immunotherapy of by Bacteria cause infections clinic infection cases results tolerance +++ ++ + - good / excellent
Hospital Chron.Hospital Chron.
F.Franco Bronchitis 12 6 6 7 5 Bronchialpneumonie 4 2 2 2 2 Pneumonie 4 3 1 3 1 Emphysem 2 2 2 Hospital Bronchitis 13 8 4 1 13 Nino Jesus Bronchialpneumonie 6 4 1 1 6 Pneumonie 5 3 1 1 2 3 Enterokolitis 5 1 4 1 4 Gastroenteritis 4 2 2 4 Otitis 3 2 1 3 Mandelpharyngitis 3 2 1 3 andere Infektionen 2 1 1 2 INSGESAMT 63 34 24 5 17 46 Günstige Ergebnisse (+++ und ++) = 58 (92%) (+++) = sehr gut, (++) = gut, (+) = mittelmäßig, (-) = schlechtF. Franco Bronchitis 12 6 6 7 5 Bronchial pneumonia 4 2 2 2 2 Pneumonia 4 3 1 3 1 Emphysema 2 2 2 Hospital bronchitis 13 8 4 1 13 Nino Jesus bronchial pneumonia 6 4 1 1 6 Pneumonia 5 3 1 1 2 3 Enterocolitis 5 1 4 1 4 Gastroenteritis 4 2 2 4 Otitis 3 2 1 3 tonsil pharyngitis 3 2 1 3 other infections 2 1 1 2 TOTAL 63 34 24 5 17 46 Favorable results (+++ and ++) = 58 (92%) (+++) = very good, (++) = good, (+) = mediocre, (-) = bad
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| DE19742453342 DE2453342A1 (en) | 1974-11-11 | 1974-11-11 | 2-(2-Benzimidazolyl)-propionic acid - prepd by reacting succinic acid with 1,2- phenylenediamine |
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| DE (1) | DE2453342A1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3224533A1 (en) * | 1982-07-01 | 1984-01-05 | Pizza Versandbäckerei GmbH, 1000 Berlin | Process for the production of a pizza base or the like suitable for a frozen product |
-
1974
- 1974-11-11 DE DE19742453342 patent/DE2453342A1/en not_active Withdrawn
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| DE3224533A1 (en) * | 1982-07-01 | 1984-01-05 | Pizza Versandbäckerei GmbH, 1000 Berlin | Process for the production of a pizza base or the like suitable for a frozen product |
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