DE2453341A1

DE2453341A1 - Ethyl 2-(2-benzimidazolyl)-propionate - prepd by reacting 2-(2-benzimidazolyl)- propionic acid with ethanol in the presence of a condensation agent

Info

Publication number: DE2453341A1
Application number: DE19742453341
Authority: DE
Inventors: San Juan Maria Del C Fernander; Sanjose Miguel Izquierdo; Perez Ulpiano Martin-Escudero
Original assignee: Laboratorio Farmaceutico Quimico Lafarquim SA
Current assignee: Laboratorio Farmaceutico Quimico Lafarquim SA
Priority date: 1974-11-11
Filing date: 1974-11-11
Publication date: 1976-05-13

Abstract

Ethyl 2-(2-benzimidazolyl)-propionate (I) and its hydrochloride and other pharmacologically active salts are new cpds. which are prepd. by reacting 2-(2-benzimidazolyl)propionic acid (II) with ethanol in the presence of a condensation agent which is removed from the solution of the product by evaporation in vacuo or by precipitation with a weakly polar solvent. (I) has a stimulant effect on the reticuloendothelial system and affords non-specific immunity to bacterial infections.

Description

ß-(2-Benzimidazolyl)-äthylpropionat Der Kern des Benzimidazoly ist wegen seiner pharmakologischen Eigenschaften interessant. Verschiedene Derivate dieser Verbindung sind. wirksam gegen Viren, als Strahlungsschutz, als Schmerzlinderungsmittel, gegen Entzündungen und Allergie u.a.. ß- (2-Benzimidazolyl) -äthylpropionat The core of Benzimidazoly is interesting because of its pharmacological properties. Various derivatives this connection are. effective against viruses, as radiation protection, as pain reliever, against inflammation and allergy etc.

Andere Derivate wurden als Stimulans der Abwehrmittel des Organismus beschrieben, und zwar wegen ihrer nicht spezifischen Wirkung auf das Endothelnetz. Diese Wirkung kann als fundamental angesehen werden und als Basis der anderen aufgezeigten Wirkungen.Other derivatives have been used as a stimulant of the body's repellent because of their non-specific effect on the endothelial network. This effect can be seen as fundamental and as the basis of the others shown Effects.

Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Derivat des Benzimidazols: das »-(2-Benzimidazolyl)-äthylpropionat und sein Chlorhydrat.The present invention relates to a new derivative of benzimidazole: the »- (2-benzimidazolyl) ethyl propionate and its hydrochloride.

Formel: Organoleptische Eigenschaften: Pulver Molekulargewicht. 254,71 Physikalische Eigenschaften: Löslichkeit: Sehr löslich in Wasser, Säuren, Basen und Alkoholen.Formula: Organoleptic properties: powder molecular weight. 254.71 Physical properties: Solubility: Very soluble in water, acids, bases and alcohols.

Löslich in Aceton und unlöslich in Dioxan und Äther. Soluble in acetone and insoluble in dioxane and ether.

Schmelzpunkt: 131-133° C IR-Spektrum Charakteristisches Spektrum in BrK-Pastille UV-Spektrum: Eine wässrige Lösung des Produktes weist Absorptionsmaximale bei 275 und 268 und ein Absorptionsminimum bei 272 µ auf. Melting point: 131-133 ° C. IR spectrum. Characteristic spectrum in BrK-Pastille UV spectrum: An aqueous solution of the product has absorption maxima at 275 and 268 and an absorption minimum at 272 μ.

Das Produkt erfüllt das Gesetz nach Lambert-Beer in den Maximalen 275 und 268 µ bei Konzentrationen ab 6mog/ml.The product fully complies with the Lambert-Beer law 275 and 268 µ at concentrations from 6mog / ml.

A 1 cm1% 257 µ = 320; A 1 cm1% 268 µ = 305 pH einer liegen Lösung in Wasser zwischen 2,5 und 3,5. A 1 cm1% 257 µ = 320; A 1 cm1% 268 µ = 305 pH of a lying solution in water between 2.5 and 3.5.

Das in Wasser gelöste Produkt wird auf Plaketten Merck aus Kieselgel Chromatographie in Feinschicht: B 254 chromatographiert, wobei ein Lösungssystem Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (95/5/1) und als Entwickler W-Licht verwendet werden.The product, dissolved in water, is placed on Merck plaques made of silica gel Chromatography in fine layer: B 254 chromatographed using a solvent system Methylene chloride / methanol / ammonia (95/5/1) and as a developer UV light be used.

Rf = 0,48 Das erfindungsgemäße Produkt kann durch Reaktion zwischen der ß (2-Benziinidazolyl)-propionsäure und dem Äthylalkohol in Gegenwart von gasförmigem HC1, Thionylchlorid, Carbodiimiden etc. oder durch die Reaktion eines gemischten Anhydrids der genannten Säure mit Äthylchloroformiat erfolgen.Rf = 0.48 The product according to the invention can be prepared by reaction between the ß (2-Benziinidazolyl) propionic acid and the ethyl alcohol in the presence of gaseous HC1, thionyl chloride, carbodiimides, etc. or by the reaction of a mixed Anhydride of the acid mentioned is carried out with ethyl chloroformate.

PROTEKTION "IN VIVO" PHARMAKOLOGISCHE S2UDIEN Die A -(2-Benziinidazolyl)-propionsäure wird Albinomäusen der Rasse SWISS mit einem Alter von 2 bis 3 Monaten und einem Gewicht zwischen 20 und 25 g verabreicht. Die Tiere werden exakt gewogen und das Produkt wird ihnen während dreier aufeinanderfolgender Tage intraperitonal verabreicht.PROTECTION "IN VIVO" PHARMACOLOGICAL STUDIES The A - (2-Benziinidazolyl) -propionic acid becomes albino mice of breed SWISS with an age of 2 to 3 months and one Weight between 20 and 25 g administered. The animals are weighed exactly and that The product is administered intraperitoneally to them for three consecutive days.

Die Maus mit 20 g Gewicht wird als Standard exemplar betrachtet und dieser kommt eine Verabreichungsmenge von 0,5 ml zu.The mouse with a weight of 20 g is considered to be the standard example this is an administration amount of 0.5 ml.

Nach Beendigung der Behandlung mit dem Produkt wird eine Experimentalinfektion hervorgerufen, und zwar durch intraperitonale Verabreichung eines Krankheitserregers, dessen Mortalitätskurve vorher untersucht wurde. Man verwendet Keime nach 24stündigem Wachstum mit Salzlösung. Die optische Dichte der Suspension wird im Doublebean Spectrophotometer PoE . 124 gegenüber Wasser mit einer Wellenlänge von 650 µ abgelesen.After finishing the treatment with the product becomes an experimental infection caused by intraperitoneal administration of a pathogen, whose mortality curve was examined beforehand. Germs are used after 24 hours Growth with saline solution. The optical one Density of the suspension is in the Doublebean Spectrophotometer PoE. 124 versus water with one wavelength read from 650 µ.

In einer Verdünnung, die der Mortalitätsmindestgrenze nahekommt, wird die Suspension 24 Stunden nach der letzten Injektion von ß-2-Benzimidazolyl)-propionsäure intraperitonal verabreicht 9 und die Tiere bleiben 10 Tage lang in Beobachtwng Die Protektion wird gemäß folgender Gleichung berechnet: % Protektion = wobei VC der Mortalität der Kontrolltiere ohne Behandlung und T der Nortalität der behandelten Tiere entspricht T A B E L L E I Keim: S. Aureus (Inst. Pasteur 54146) koag. positiv Verabreichung: intraperitonal Dosis: die angegebene in 0,5 ml/Tier von 20 g Gewicht Kontrolliere: ohne Behandlung Dosis mg/ Tier 0,1 0,25 Kontrolltiere Zeiten 24 h 24 h 72 h 10 Tg. 24 h 48 h 72 h 10 Tg. 24 h 48 h 72 h 10 Tg.In a dilution that comes close to the minimum mortality limit, will the suspension 24 hours after the last injection of ß-2-benzimidazolyl) propionic acid administered intraperitoneally 9 and the animals remain under observation for 10 days Protection is calculated according to the following equation:% protection = where VC der Mortality of the control animals without treatment and T the nortality of the treated animals Animals T A B E L L E I Germ: S. Aureus (Inst.Pasteur 54146) coag. positive administration: intraperitoneal dose: the indicated in 0.5 ml / animal of 20 g weight control: without treatment dose mg / animal 0.1 0.25 control animals Times 24 hours 24 hours 72 hours 10 days 24 hours 48 hours 72 hours 10 days 24 hours 48 hours 72 hours 10 days

Mortalität 3/15 4/15 9/15 11/15 1/15 1/15 3/15 3/15 12/15 15/15 15/15 15/15 % Mortalität 20 27 60 73 7 7 20 20 80 100 100 100 % Protektion 75 73 40 27 91 91 80 80 0 0 0 0 Nachdem bei den verwendeten Dosen Protektion beobachtet wurde, erfolgte die Erweiterung der Versuchs mit der Protektionsoptimalen.Mortality 3/15 4/15 9/15 11/15 1/15 1/15 3/15 3/15 12/15 15/15 15/15 15/15% mortality 20 27 60 73 7 7 20 20 80 100 100 100% protection 75 73 40 27 91 91 80 80 0 0 0 0 After protection was observed with the doses used, the extension of the experiment with the protection optimal took place.

T A B E L L E I Keim: S. Aureus (Inst. Pasteur 54146) koag. positiv Verabreichung: intraperitonal Dosis: 0,25 mg in 0,5 ml/Tier von 20 g Gewicht Kontrolliere: ohne Behandlung 0,25 mg/Tier Kontrolltiere Zeiten 24 h 24 h 72 h 10 Tg. 24 h 48 h 72 h 10 Tg. T A B E L L E I Germ: S. Aureus (Inst.Pasteur 54146) coag. positive Administration: intraperitoneal dose: 0.25 mg in 0.5 ml / animal of 20 g weight Control: without treatment 0.25 mg / animal control animals times 24 h 24 h 72 h 10 days 24 h 48 h 72 h 10 days

Mortalität 6/30 7/30 8/30 10/30 20/30 23/30 28/30 38/30 % Mortalität 20 23 27 33 67 77 93 93 % Protektion 70 70 71 65 0 0 0 0 Um die unspezifische Wirkung der durch die ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure hervorgerufenen Protektion zu überprüfen, wurde der Versuch mit einem anderen Gram-negativen Keim nachgeprüft.Mortality 6/30 7/30 8/30 10/30 20/30 23/30 28/30 38/30% mortality 20 23 27 33 67 77 93 93% protection 70 70 71 65 0 0 0 0 To the unspecific effect to check the protection caused by ß- (2-benzimidazolyl) propionic acid, the experiment was checked with another gram-negative germ.

Die Eigenschaften dieses Produktes legten uns die Assoziation desselben mit Antibiotica nahe, und zwar wurden die beiden folgenden verwendet: AMPICILLIN und FIBRACILLIN, das in unserem Xorschungszentrum synthetisiert wurde.The properties of this product gave us an association with it with antibiotics close, the following two were used: AMPICILLIN and FIBRACILLIN, which was synthesized in our research center.

Die gewählten Keime waren folgende: S. Aureus 54146 koag. positiv S. Aureus 6454 penicillinresistent E. Coli 0127: B8 empfindlich gegenüber beiden Antibiotica Klebsiella, weil sich diese hauptsächlich in der Lunge ansiedelt.The germs chosen were as follows: S. Aureus 54146 coag. positive S. Aureus 6454 penicillin resistant E. Coli 0127: B8 sensitive to both Klebsiella antibiotics, because they are mainly located in the lungs.

Die ß -(2-Benzimidazolyl)-propionsäure wurde während dreier aufeinanderfolgender Tage intraperitonal verabreicht, und die Antibiotica 15 Minuten vor Verabreichung der Krankheitserreger, und zwar subkutan.The β - (2-benzimidazolyl) propionic acid became during three consecutive Days administered intraperitoneally, and the antibiotics 15 minutes before administration the pathogen, subcutaneously.

Die Tiere bleiben 10 Tage unter Beobachtung. Die Anzahl der lebenden Tiere erhalten täglich einen Wert (1 Punkt je lebendes Tier) und am Ende des Experimentes werden alle Resultate addiert. Jedes Experiment wurde mit einer Gruppe von 5 Tieren durchgeführt.The animals remain under observation for 10 days. The number of living Animals receive a value daily (1 point per living animal) and at the end of the experiment all results are added. Each experiment was done with a group of 5 animals carried out.

T A B E L L E III Keim: S. Aureus 54146 (Inst. Pasteur) koag. positiv ß-(2-Benzimidazolyl)-Propionsäure: 0,1 mg intraperitonal Tier Gew. 20 g Ampicillin: 50 mg/kg subkutan Fibracillin: Äquimolekulare Menge entsprechend 50 mg/kg subkutan Kontrolltiere: ohne Behandlung Experiment 1 2 3 4 5 Gesamt Kontrolltiere 10 11 19 10 3 53 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure 33 2 30 38 42 145 Fibracillin 3 35 7 6 20 71 Ampicillin 39 18 13 22 50 160 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure + Figracillin 50 3 41 32 38 164 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure + Ampicillin 50 45 50 50 43 238 T A B E L L E IV Keim: E. Coli 0127: B8 ß-(2-Benzimidazolyl)-Propionsäure: 0,1 mg/Tier Gew. 20 g Ampicillin: 50 mg/kg subkutan Fibracillin: Äquimolekulare Menge entsprechend 50 mg/kg subkutan Kontrolltiere: ohne Behandlung Experiment 1 2 3 4 Gesamt Kontrolltiere 3 4 4 1 12 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure 40 40 30 31 141 Fibracillin 3 22 12 2 39 Ampicillin 4 5 3 4 16 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure 50 40 30 36 156 + Figracillin ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure + Ampicillin 42 32 42 47 163 T A B E L L E V Keim: Klebsielle ß-(2-Benzimidazolyl)-Propionsäure: 0,1 mg/Tier Gew. 20 g Ampicillin: 50 mg/kg subkutan Fibracillin: Äquimolekulare Menge entsprechend 50 mg/kg subkutan Kontrolltiere: ohne Behandlung Experiment 1 2 3 4 Gesamt Kontrolltiere 0 1 2 21 24 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure 40 40 32 21 133 Fibracillin 0 12 3 10 25 Ampicillin 0 1 2 0 3 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure 50 40 30 36 156 + Figracillin ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure + Ampicillin 42 32 42 47 163 T A B E L L E VI Keim: S. Aureus 6454 ß-(2-Benzimidazolyl)-Propionsäure: 0,1 mg/Tier Gew. 20 g Ampicillin: 50 mg/kg subkutan Fibracillin: Äquimolekulare Menge entsprechend 50 mg/kg subkutan Kontrolltiere: ohne Behandlung Experiment 1 2 3 4 Gesamt Kontrolltiere 12 18 21 3 54 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure 50 33 19 11 113 Fibracillin 23 25 23 3 74 Ampicillin 41 5 6 2 54 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure + Fibracillin 31 37 24 3 95 ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure + Ampicillin 38 27 25 23 113 PHAGOZYTEN-INDEX Wegen der Eigenschaften des erfindungsgemäßen Produktes halten wir für eine Vervollständigung des Studiums nachfolgende Daten für wesentlich. T A B E L L E III Germ: S. Aureus 54146 (Inst.Pasteur) coag. positive ß- (2-Benzimidazolyl) propionic acid: 0.1 mg intraperitoneal animal weight 20 g ampicillin: 50 mg / kg subcutaneous fibracillin: Equimolecular amount corresponding to 50 mg / kg subcutaneous Control animals: without treatment Experiment 1 2 3 4 5 Total control animals 10 11 19 10 3 53 ß- (2-Benzimidazolyl) propionic acid 33 2 30 38 42 145 fibracillin 3 35 7 6 20 71 ampicillin 39 18 13 22 50 160 β- (2-benzimidazolyl) propionic acid + figracillin 50 3 41 32 38 164 ß- (2-Benzimidazolyl) propionic acid + ampicillin 50 45 50 50 43 238 T A B E L L E IV Germ: E. Coli 0127: B8 ß- (2-Benzimidazolyl) -propionic acid: 0.1 mg / animal weight 20 g ampicillin: 50 mg / kg subcutaneous fibracillin: equimolecular Amount corresponding to 50 mg / kg subcutaneously Control animals: without treatment Experiment 1 2 3 4 total control animals 3 4 4 1 12 ß- (2-benzimidazolyl) propionic acid 40 40 30 31 141 Fibracillin 3 22 12 2 39 Ampicillin 4 5 3 4 16 ß- (2-Benzimidazolyl) propionic acid 50 40 30 36 156 + figracillin β- (2-benzimidazolyl) propionic acid + ampicillin 42 32 42 47 163 T A B E L L E V Germ: Klebsielle ß- (2-Benzimidazolyl) -propionic acid: 0.1 mg / animal weight 20 g ampicillin: 50 mg / kg subcutaneous fibracillin: equimolecular Amount corresponding to 50 mg / kg subcutaneously Control animals: without treatment Experiment 1 2 3 4 Total control animals 0 1 2 21 24 ß- (2-Benzimidazolyl) propionic acid 40 40 32 21 133 Fibracillin 0 12 3 10 25 Ampicillin 0 1 2 0 3 ß- (2-Benzimidazolyl) propionic acid 50 40 30 36 156 + figracillin β- (2-benzimidazolyl) propionic acid + ampicillin 42 32 42 47 163 T A B E L L E VI Germ: S. Aureus 6454 ß- (2-Benzimidazolyl) -propionic acid: 0.1 mg / animal weight 20 g ampicillin: 50 mg / kg subcutaneous fibracillin: equimolecular Amount corresponding to 50 mg / kg subcutaneously Control animals: without treatment Experiment 1 2 3 4 Total control animals 12 18 21 3 54 ß- (2-Benzimidazolyl) propionic acid 50 33 19 11 113 Fibracillin 23 25 23 3 74 Ampicillin 41 5 6 2 54 ß- (2-Benzimidazolyl) propionic acid + Fibracillin 31 37 24 3 95 ß- (2-benzimidazolyl) propionic acid + ampicillin 38 27 25 23 113 PHAGOCYTE INDEX Because of the properties of the invention Product, we consider the following data to be a completion of the course for essential.

Die angewandte Technik wurde von Halpern und Biozzi beschrieben und nur unwesentlich von uns modifiziert. Sie beruht auf der Äbbauwirkung von Kohlepartikeln im Blut kreislauf durch die Zellen des Systems des Endothelnetzes.The technique used was described by Halpern and Biozzi and only slightly modified by us. It is based on the degradation effect of coal particles in the bloodstream through the cells of the system of the endothelial network.

Es handelt sich also darum9 die Geschwindigkeit des Abbaus der Kohlepartikeln im Blut zu messens Die Kohlenquelle ist Dusche "Pelikan", die den Vorteil besitzt, daß die Kohlepartikeln gleichförmig sind und die geeignete Größe aufweisen, Zunächst wird die Standardkurve der Kohle im Blut erstellt, und zwar für die folgenden Konzentrationen mg "C"/ml Blut 3-2, 5-2-1, 5-1 und 0,5.So it is about9 the rate at which the coal particles break down to measure in the blood The source of coal is shower "Pelikan", which has the advantage of that the carbon particles are uniform and of the appropriate size, first of all the standard curve of the charcoal in the blood is drawn up for the following concentrations mg "C" / ml blood 3-2, 5-2-1, 5-1 and 0.5.

Hierbei wird wie folgt verfahren: Man bereitet die Suspensionen von "C" in CO3Na2 1%oo Von jeder werden 4 ml abgenommen0 Es werden 0905 ml Blut hinzugefügt9 das Albinomäusen retrookular entnommen wurde O Nachdem das Blut in CONa2 1%0 homolisiert ist9 wird im Spektrophotometer der Prozentsatz der Transmittanz bei einer Wellenlänge von 620 µ abgelesen.The procedure is as follows: The suspensions are prepared from "C" in CO3Na2 1% oo 4 ml are withdrawn from each0 0905 ml of blood are added9 taken retroocularly from albino mice. O After the blood homolized in CONa2 1% O ist9 is the percentage of transmittance at a wavelength in the spectrophotometer read from 620 µ.

Die verschiedenen Verdünnungen werden von der ersten zu bereitet9 3 mg "C"/ml Blut0 Bei Verwendung der trockenen Ablagerung der Dusche als Kohle, enthält 1 ml ToPo 150 mgO Suspension in mg "C"/ml Blut 1 ml T.P. werden 3 ml 003Na2 hinzugefügt0 Von dieser Sus pension wird 1 ml abgenommen und bis 1000 mit C03Na2 1%o aufgefüllt.The various dilutions are made from the first 9 3 mg "C" / ml blood 0 When using the dry deposit of the shower as coal, contains 1 ml ToPo 150 mg O suspension in mg "C" / ml blood 1 ml T.P. 3 ml of 003Na2 added0 From this Sus pension is removed 1 ml and up 1000 filled with C03Na2 1% o.

Es werden folgende Lesungen erhalten: Konz. in mg/ml Blut % Transmittanz 3 28,2 - 28,5 2,5 33,9 - 38,4 2 42,1 - 43,7 1,5 52,5 - 54,8 1 64,6 - 65,6 0,5 81,5 - 83,2 Die statistischen Berechnungen werden fortgesetzt und ermöglichen die Erstellung einer Regressionsgeraden, wobei die Ergebnisse auf semilogarithmischem Papier wiedergegeben werden (die Konzentrationen werden in dem logarithmischen Teil wiedergegeben).The following readings are obtained: Conc. In mg / ml blood% transmittance 3 28.2 - 28.5 2.5 33.9 - 38.4 2 42.1 - 43.7 1.5 52.5 - 54.8 1 64.6 - 65.6 0.5 81.5 - 83.2 The statistical calculations continue and enable the creation a regression line, with the results reproduced on semi-logarithmic paper (the concentrations are given in the logarithmic part).

Nachdem die Standardkurve festgelegt ist, wird das Studium des Phagozyten-Index durchgeführt: a) Man scheidet eine neue Suspension T.P. ab und überführt 6,5 ml derselben in 50 ml mit 110iger Gelatine.After the standard curve is established, study the phagocyte index carried out: a) A new suspension T.P. from and transfers 6.5 ml same in 50 ml with 110 gelatin.

b) Durch intravenöse Injektion wird eine exakte Menge der Suspension derart verabreicht, daß einer Maus von 20 g Gewicht 0,2 ml zukommen.b) By intravenous injection, an exact amount of the suspension is made administered in such a way that a mouse weighing 20 g would add 0.2 ml.

c) In bestimmten Zeitabschnitten werden Blutproben von 0,05 ml entnommen. Die Zeitabschnitte werden je nach der Stärke der Phagozytenbildung der Tiere verändert, jedoch wird der Rhythmus zwischen Kontrolltieren und behandelten Tieren gleichgehalten, da andernfalls Änderungen beobachtet werden.c) Blood samples of 0.05 ml are taken at certain time intervals. The periods of time are changed depending on the strength of the phagocyte formation of the animals, However, the rhythm between control animals and treated animals is kept the same, otherwise changes will be observed.

In der Mehrzahl der Fälle waren die Zeitabschnitte: 1/2, 2, 3 1/2 und 5 Minuten.In the majority of cases the periods were: 1/2, 2, 3 1/2 and 5 minutes.

Die Blutproben werden retrookular entnommen und in Reagenzgläser überführt, die 4 ml CO3Na2 1o enthalten. Im Spektrophotometer werden diese beim Prozentsatz der Transmittanz bei 620+ gelesen.The blood samples are taken retroocularly and transferred to test tubes, which contain 4 ml CO3Na2 1o. In the spectrophotometer these are shown in the percentage the transmittance read at 620+.

Für jedes Experimentwerdenzur Kontrolle zwei Reagenzgläser mit 1 mg/ml Blut verwendet, um die Werte zu korrigieren, die wir später in die Standardkurve interpolieren.For each experiment, two test tubes with 1 mg / ml are used as controls Blood used to correct the values that we will later add to the standard curve interpolate.

Die Zeiten werden auf den Abszissen und die Konzentrationen auf den Ordinaten dargestellt.The times are on the abscissas and the concentrations on the Shown on the ordinates.

Für jede Gruppe von 10 Mäusen wird eine Regressionsgerade aufgestellt, deren Gefälle der Wert "K" oder der Phagozyten-Index ist.A regression line is drawn up for each group of 10 mice, the slope of which is the value "K" or the phagocyte index.

Da die Standardkurve bei den Extremwerten Empfindlichkeit verliert, werden als annehmbare Grenzwerte die bei Lesung von 85 und 25 Transmittanz angesehen.Since the standard curve loses sensitivity at the extreme values, are considered acceptable limits at reading 85 and 25 transmittance.

Wenn nur die beiden ersten Zeiten vorliegen, weil die Phagozytose sehr schnell verläuft, wird die folgende Gleichung verwendet, die ebenfalls das Gefälle wiedergibtS wenn auch naturgemäß die Empfindlichkeit geringer ist: K = Log.Ci - Log. Co.If only the first two times are present because of phagocytosis goes very quickly, the following equation is used, which is also the The slope reflects S even if the sensitivity is naturally lower: K = Log.Ci - Log. Co.

to - ti in der Ci = Konzentration der Kohle bei Zeit ti und Co = Konzentration der Kohle bei Zeit to (anfänglioh) ist. to - ti in Ci = concentration of coal at time ti and Co = Concentration of the coal at time to (initial) is.

Unter der Erkenntnis, daß der Wert "K" durch die Größe der Leber und der Milz beeinflußt wird und viele der beobachteten Anomalien auf die Unterschiede im Gewicht dieser Organe zurückzuführen sind, wurde entschieden, den Wert " " in Betracht zu ziehen, der diese Anomalien korrigiert.Knowing that the value "K" depends on the size of the liver and the spleen is affected and many of the abnormalities observed are due to the differences attributable to the weight of these organs, it was decided to put the value "" in To consider who corrects these anomalies.

= 3 K. W wls. = 3 K. W wls.

K = Phagozyten-Index W = Gewicht des Tieres wls= Gewicht der Leber und der Milz. K = phagocyte index W = weight of the animal wls = weight of the liver and the spleen.

Da es sich bei " " um einen gleichförmigeren Wert hanZ delt als bei K wurde dieser verwendet.Since "" is a more uniform value than K this was used.

Im Anschluß'wird eine Reihe von Tabellen angeführt, in denen verschiedene Verabreichungsformen und Dosen wiedergegeben werden.In the following a series of tables is given in which various Administration forms and doses are shown.

Die Kontrolltiere werden keiner Behandlung unterworfen und sind bezüglich Gewicht und Alter den behandelten Tieren (soweit möglich) gleich.The control animals are not subjected to any treatment and are re The same weight and age as the treated animals (as far as possible).

Jeder Wert gibt den Durchschnitt von 10 Tieren wieder0 Bei den Experimenten wurde als normale Erscheinung eine leichte Gewichtserhöhung der Leber und der Milz der behandelten Tiere festgestellt. Dieses läßt auf eine mögliche Erhöhung der Zahl der Zellen in diesen Organen schließen. Diese Erhöhung könnte zwei Ursachen haben - Bildung "in situ" - Wanderung.Each value represents the average of 10 animals in the experiments The normal phenomenon was a slight increase in the weight of the liver and spleen of the treated animals. This suggests a possible increase in the number of cells in these organs close. This increase could have two causes - "In situ" education - migration.

Aus diesem Grund hilft der Wert " " bei dem Studium nicht sehr viel und kann nicht als bedeutende Aussage gewertet werden, denn wenn innerhalb des Wirkungsbereiches des erfindungsgemEßen Produktes diese leichte Gewichtserhöhung der Leber und Milz auftritt, so könnte der Wert " " diesen Effekt verschleiern.For this reason, the value "" does not help very much when studying and cannot be rated as a significant statement, because if within the scope of the product according to the invention this slight increase in the weight of the liver and spleen occurs, the value "" could obscure this effect.

T A B E L L E VII Behandlung: 0,25 mg/Tier 20 g Gew. T A B E L L E VII Treatment: 0.25 mg / animal 20 g wt.

Intraperitonale Verabreichung Dauer der Verabreichung: 3 aufeinanderfolgende Tage Dauer nach der Behandlung: die angegebene KONTROLLTIERE 24 h 48 h 72 h 6 Tage K α K α K α K α K α 0,0693 5,05 0,0793 5,24 0,0733 5,06 0,100 5,31 0,160 5,86 0,160 5,65 0,0653 5,68 0,0726 6,01 0,0553 5,18 0,0533 5,91 0,103 6,66 0,0966 6,01 0,080 5,60 0,160 7,28 0,166 6,71 T A B E L L E VIII Behandlung: 0,25 mg/Tier 20 g Gew.Intraperitoneal administration Duration of administration: 3 consecutive Days Duration after treatment: the specified CONTROL ANIMALS 24 h 48 h 72 h 6 days K α K α K α K α K α 0.0693 5.05 0.0793 5.24 0.0733 5.06 0.100 5.31 0.160 5.86 0.160 5.65 0.0653 5.68 0.0726 6.01 0.0553 5.18 0.0533 5.91 0.103 6.66 0.0966 6.01 0.080 5.60 0.160 7.28 0.166 6.71 T A B E L L E VIII Treatment: 0.25 mg / animal 20 g wt.

Intraperitonale Verabreichung Dauer der Verabreichung: 3 aufeinanderfolgende Tage, 4 Ruhetage, weitere 3 aufeinanderfolgende Tage Dauer nach der Behandlung: die angegebene KONTROLLTIERE nicht wiederholt 24 h 24 h 48 h K α K K K α 0,164 5,91 0,136 5,10 0,108 0,118 5,15 0,0533 5,91 0,103 6,66 0,0900 0,0707 5,00 0,080 5,60 0,160 7,28 0,113 0,113 6,77 T A B E L L E IX Behandlung: 0,25 mg/Tier 20 g Gew.Intraperitoneal administration Duration of administration: 3 consecutive Days, 4 rest days, another 3 consecutive days Duration after treatment: the specified CONTROL ANIMALS not repeated 24 h 24 h 48 h K α K K K α 0.164 5.91 0.136 5.10 0.108 0.118 5.15 0.0533 5.91 0.103 6.66 0.0900 0.0707 5.00 0.080 5.60 0.160 7.28 0.113 0.113 6.77 T A B E L L E IX Treatment: 0.25 mg / animal 20 g wt.

Intraperitonale Verabreichung Dauer der Verabreichung: 6 aufeinanderfolgende Tage Dauer nach der Behandlung: die angegebene KONTROLLTIERE 48 h 72 h 5 Tage K α K α K α K α 0,0360 5,12 0,0513 5,13 0,0606 5,62 0,0620 5,15 0,0700 5,32 0,0753 5,11 0,0773 5,28 0,0656 4,91 0,0600 5,01 0,0700 4,91 0,0727 5,22 0,0606 5,23 0,0400 5,22 0,213 7,23 0,153 6,22 0,186 6,11 T A B E L L E X Behandlung: 0,25 mg/Tier Verabreichung: oral Dauer der Verabreichung: 3 aufeinanderfolgende Tage Dauer der Behandlung: die angegebene KONTROLLTIERE 24 h 48 h K α K α K α 0,0360 5,12 0,0593 5,18 0,0293 5,62 0,0700 5,32 0,0646 5,18 0,0953 6,08 0,0600 5,01 0,0653 4,99 0,0606 4,99 0,0400 5,22 0,146 6 0,120 6,12 T A B E L L E XI Behandlung: 1 mg/Tier Verabreichung: oral Dauer der Verabreichung: 3 aufeinanderfolgende Tage Dauer der Behandlung: die angegebene KONTROLLTIERE 24 h 72 h K α K α K α 0,113 5,27 0,126 5,82 0,153 5,46 0,108 6,24 0,050 5,02 0,098 5,26 0,0453 5,49 0,0546 5,77 0,0653 6,28 0,0773 5,67 0,0660 6,02 0,0686 5,36 0,102 5,98 0,140 0,110 5,13 STUDIUM BEZÜGLICH DESOXYRIBONUKLEINSÄURE (DNS) Dieses Studium soll dazu dienen, die Zunahme der Zellen der genannten Organe des Endothelnetzes mengenmäßig zu bestimmen, wobei folgende Technik verwendet wurde: Das Organ wird mehrmals in Salzlösung gewaschen und von Nachbargeweben sowie Fetten getrennt. Danach wird es gewogen und im Gefrierschrank aufbewahrt, um die Zellen einer ersten mechanischen Zerreißung zu unterwerfen.Intraperitoneal administration Duration of administration: 6 consecutive Days duration after treatment: the specified CONTROL ANIMALS 48 h 72 h 5 days K α K α K α K α 0.0360 5.12 0.0513 5.13 0.0606 5.62 0.0620 5.15 0.0700 5.32 0.0753 5.11 0.0773 5.28 0.0656 4.91 0.0600 5.01 0.0700 4.91 0.0727 5.22 0.0606 5.23 0.0400 5.22 0.213 7.23 0.153 6.22 0.186 6.11 T A B E L L E X Treatment: 0.25 mg / animal Administration: oral Duration of administration: Duration of treatment for 3 consecutive days: the specified CONTROL ANIMALS 24 h 48 h K α K α K α 0.0360 5.12 0.0593 5.18 0.0293 5.62 0.0700 5.32 0.0646 5.18 0.0953 6.08 0.0600 5.01 0.0653 4.99 0.0606 4.99 0.0400 5.22 0.146 6 0.120 6.12 T A B E L L E XI Treatment: 1 mg / animal Administration: oral Duration of administration: 3 consecutive days Duration of treatment: the specified CONTROL ANIMALS 24 h 72 h K α K α K α 0.113 5.27 0.126 5.82 0.153 5.46 0.108 6.24 0.050 5.02 0.098 5.26 0.0453 5.49 0.0546 5.77 0.0653 6.28 0.0773 5.67 0.0660 6.02 0.0686 5.36 0.102 5.98 0.140 0.110 5.13 STUDIES REGARDING DESOXYRIBONUCLEIC ACID (DNA) This study is intended to help increase to determine the quantity of the cells of the said organs of the endothelial network, wherein The following technique was used: The organ is washed several times in saline and separated from neighboring tissues and fats. After that, it is weighed and placed in the freezer stored in order to subject the cells to a first mechanical disruption.

Das gefrorene Organ wird zerstückelt und während 24 Stunden bei 400 C getrocknet. Ws wird erneut gewogen und bis zum Erhalt eines körnigen Pulvers gemahlen. Nach neuem Wiegen wird eine Entfettung in Sohxlet mit Äthyläther bei 60-70° C während 8 Stunden vorgenommen, und während der Nacht wird die Patrone in Äther aufbewahrt.The frozen organ is dismembered and kept at 400 for 24 hours C dried. Ws is weighed again and ground until a granular powder is obtained. After re-weighing a degreasing in Sohxlet with ethyl ether at 60-70 ° C during Made 8 hours, and during the night the cartridge is kept in ether.

Während vier Stunden wird die Probe in einen Ofen bei 40° eingeführt, um den Äther zu eliminieren. Nach erneutem Wiegen wird das Pulver feingemahlen und in einem Staubsieb gesiebt.The sample is placed in an oven at 40 ° for four hours, to eliminate the ether. After reweighing, the powder is finely ground and sifted in a dust sieve.

3 ml Trichloressigsäure (TCS) 5% werden 10 mg Drockensubstanz hinzugefügt. D:Ese Menge ist zur Interpolierung in die Standardkurve geeignet. Zum Hydrolisieren wird die Suspension während 30 min. auf 1000 erhitzt, wobei die Reagenzgläser mit Glaskugeln oder Trichtern abgedeckt werden. Zum raschen Abkühlen werden die Reagenzgläser in ein Eisbad getaucht.10 mg of dry substance are added to 3 ml of trichloroacetic acid (TCS) 5%. D: This amount is suitable for interpolation into the standard curve. For hydrolyzing the suspension is heated to 1000 for 30 minutes, the test tubes with Glass balls or funnels are covered. The test tubes are used for rapid cooling immersed in an ice bath.

ES wird ein gleiches Volumen TCS 5 hinzugefügt, gemischt und zentrifugiert. Es werden 2 ml TCS 5% je 2 ml der Probe hinzugefügt. Danach werden 0,2 ml 0,5%iges p-Nitrophenylhydrazin in Äthanol (95%) hinzugefügt. Während 20 Min. wird auf 1000 erhitzt (mit Kugeln oder Trichtern.) und im Eisbad schnell gekühlt.An equal volume of TCS 5 is added, mixed and centrifuged. 2 ml of TCS 5% are added to every 2 ml of the sample. Then 0.2 ml of 0.5% p-Nitrophenylhydrazine in ethanol (95%) added. While 20th Min. Is heated to 1000 (with balls or funnels.) And quickly cooled in an ice bath.

Der Inhalt des Reagenzglases wird in einen Abschlämmkolben gebracht und 10 ml n-Butylacetat hinzugefügt. Nach 2-minütigem Umrühren und 5 bis 10 Minuten Stehenlassen wird der Reaktionsüberschuß extrahiert. Es werden Reagenzgläser mit 0,7 ml NaOH 8% 0,7 ml destilliertem Wasser vorbereitet.The contents of the test tube are placed in a blow-down flask and added 10 ml of n-butyl acetate. After stirring for 2 minutes and 5 to 10 minutes The excess reaction is extracted when left to stand. There will be test tubes with 0.7 ml NaOH 8% 0.7 ml distilled water prepared.

Im Augenblick der Lesung werden 2,1 ml der wässrigen Phase hinzugefügt, gerührt und nach 30 Sek. bei 560/~ gelesen.At the moment of reading, 2.1 ml of the aqueous phase are added, stirred and read after 30 seconds at 560 / ~.

Die Werte werden in die vorher aufgestellte Standardkurve interpoliert. Zur Kontrolle werden 0,1 mg DNS/ml zur Überwindung der möglichen Variationen angesetzt.The values are interpolated into the previously established standard curve. As a control, 0.1 mg DNA / ml is used to overcome the possible variations.

AUFSTELtUNG DER STANDARDKURVE 2 ml TCS werden 2 ml der DNS-Lösung hinzugefügt. Die zu bereiteten Konzentrationen reichen von 0,01 mg DNS/ml bis 0,3 mg/ml. Es werden 0,2 ml p-Nitrophenylhydrazin (0,5%) in Äthanol (95%) hinzugefügt; die restlichen Schritte sind dieselben wie oben. SETTING UP THE STANDARD CURVE 2 ml of TCS become 2 ml of the DNS solution added. The prepared concentrations range from 0.01 mg DNA / ml to 0.3 mg / ml. 0.2 ml of p-nitrophenylhydrazine (0.5%) in ethanol (95%) are added; the rest of the steps are the same as above.

Unter Zugrundelegung eines Mittelwertes der Menge DNS im Kern jeder Zelle (6.10-9mg DNS/Zelle) kennt man die Anzahl der Zellen des untersuchten Organs.Using an average of the amount of DNA in the nucleus of each Cell (6.10-9mg DNA / cell) one knows the number of cells of the examined organ.

Die Wirkung des erfindungsgemäßen Produktes ist auf das Endothelnetz ausgerichtet.The effect of the product according to the invention is on the endothelial network aligned.

Das Produkt stimuliert die nicht spezifische Immunität.The product stimulates non-specific immunity.

Wenn die Kraft der Phagozyten des Individuums zunimmt, so kann das zwei Ursachen haben: entweder nimmt die An zahl der Phagozyten zu oder die Kapazität derselben wird angeregt Die beiden hauptsächlichen Organe der Pha.gozytenbildullg und aller möglichen nicht spezifischen Immunitätswirkungen des Endothelnetzes sind die Leber und die Milz. Des halb wird dieser Versuch vor allen Dingen auf diese Or= gane ausgerichtet0 DNS - Intraperitonale Verabreic Es werden drei Gruppen verwendet: Kontrolltiere und be handelte Tiere, die ihrerseits in zwei Gruppen unterteilt werden9 Untersuchung 24 und 48 Stunden nach Verabreichung des Produktes.When the strength of the individual's phagocytes increases, so this can have two causes: either the number of phagocytes increases or their capacity is stimulated. The two main organs of phagocyte formation and all possible non-specific immunity effects of the endothelial network the liver and the spleen. This is why this attempt is mainly based on this Or = gane aligned0 DNA - intraperitoneal administration Three groups are used: Control animals and treated animals, which in turn are divided into two groups9 Examination 24 and 48 hours after administration of the product.

Es werden Albinomäuse im Alter von 2 bis 3 Monaten verwendet. Die Mäuse werden genau gewogen, und man verabreicht ihnen das Produkt in geeigneten Verdünnungen während dreier aufeinanderfolgender Tage.Albino mice 2 to 3 months of age are used. the Mice are accurately weighed and given the product in appropriate Dilutions for three consecutive days.

Als durchschnittliches Versuchstier wird eine Maus mit einem Gewicht von 20 g angesehen.The average experimental animal will be a mouse weighing viewed from 20 g.

DNS - Orale Verabreichung Der Ablauf ist ähnlich wie bei dem Versuch mit intraperitonaler Verabreichung0 Den Tieren wird das Produkt während dreier aufeinanderfolgender Tage oral verab reicht.DNA - Oral Administration The procedure is similar to that of the experiment with intraperitoneal administration0 The animals are given the product for three consecutive times Orally administered days.

T A B E L L E XII Behandlung: 0,25 mg/Tier Verabreichung: intrapritonal Dauer: 3 aufeinanderfolgende Tage Jeder Wert entspriht dem Mittel von 10 Tieren Versuch Kontrolltiere 24 h 48 h mittl. Gewicht/Tier (g) 20,53 20,14 20,49 mittl. Gewicht/Milz (g) 0,1653 0,1896 0,2267 1 mittl. Gewicht/Leber (g) 1,2957 1,4502 1,4211 Anz. Zellen Leber 653,106 1.009,106 790,106 Anz. Zellen Milz 409,106 479,106 617,106 mittl. Gewicht/Tier (g) 24,77 24,53 23,44 mittl. Gewicht/Leber (g) 1,4042 1,4869 1,7146 2 mittl. Gewicht/Milz 0,3006 0,2381 0,2678 Anz. Zellen Leber 676,106 965,106 878,106 Anz. Zellen Milz 703,106 627,106 610,106 mittl. Gewicht/Tier (g) 22,63 21,73 20,98 mittl. Gewicht/Leber (g) 1,3542 1,7748 1,2220 3 mittl. Gewicht/Milz (g) 0,1671 0,2529 0,2007 Anz. Zellen Leber 668,106 810,106 627,106 Anz. Zellen Milz 435,106 623,106 752,106 T A B E L L E XIII Behandlung: 1 mg/Tier Verabreichung: oral Dauer: 3 aufeinanderfolgende Tage Jeder Wert entspricht dem Mittel von 10 Tieren Versuch Kontrolltiere 24 h 48 h mittl. Gewicht/Tier (g) 20,43 21,95 24,40 mittl. Gewicht/Milz (g) 1,4708 1,3692 1,5911 1 mittl. Gewicht/Leber (g) 0,1147 0,1330 0,1484 Anz. Zellen Leber 796.106 556.106 848.106 Anz. Zellen Milz 305,106 336,106 392,106 mittl. Gewicht/Tier (g) 17,62 19,69 19,43 mittl. Gewicht/Leber (g) 1,0542 1,1105 1,1110 2 mittl. Gewicht/Milz 0,1385 0,1092 0,1475 Anz. Zellen Leber 591,106 821,106 930,106 Anz. Zellen Milz 307,106 233,106 345,106 mittl. Gewicht/Tier (g) 22,8 22,7 22,8 mittl. Gewicht/Leber (g) 1,6144 2,0655 1,7788 3 mittl. Gewicht/Milz (g) 0,2981 0,3512 0,3004 Anz. Zellen Leber 471,106 1.365,106 1.169,106 Anz. Zellen Milz 606,106 701,106 592,106 WIRKUNG IN VITRO" Obwohl aufgrund der Versuche und der Wirkungsweise des Produktes feststand, daß es keine Wirkung "in vitro besitzt, soll dieser Umstand zur Vervollständigung der Untersuchung festgehalten werden. T A B E L L E XII Treatment: 0.25 mg / animal Administration: intrapritonal Duration: 3 consecutive days. Each value corresponds to the mean of 10 animals Trial control animals 24 h 48 h avg. Weight / animal (g) 20.53 20.14 20.49 avg. Weight / spleen (g) 0.1653 0.1896 0.2267 1 avg. Weight / liver (g) 1.2957 1.4502 1.4211 Number Cells liver 653.106 1,009.106 790.106 No. Cells spleen 409.106 479.106 617.106 average Weight / animal (g) 24.77 24.53 23.44 avg. Weight / liver (g) 1.4042 1.4869 1.7146 2 avg. Weight / spleen 0.3006 0.2381 0.2678 No. Cells liver 676,106 965,106 878.106 qty. Cells spleen 703.106 627.106 610.106 avg. Weight / animal (g) 22.63 21.73 20.98 avg. Weight / liver (g) 1.3542 1.7748 1.2220 3 avg. Weight / spleen (g) 0.1671 0.2529 0.2007 no. Cells liver 668.106 810.106 627.106 No. Cells spleen 435,106 623.106 752.106 T A B E L L E XIII Treatment: 1 mg / animal Administration: oral Duration: 3 consecutive days Each value corresponds to the mean of 10 animals Trial control animals 24 h 48 h avg. Weight / animal (g) 20.43 21.95 24.40 avg. Weight / spleen (g) 1.4708 1.3692 1.5911 1 avg. Weight / liver (g) 0.1147 0.1330 0.1484 Number Cells liver 796,106 556,106 848,106 no. Cells spleen 305,106 336,106 392,106 average Weight / animal (g) 17.62 19.69 19.43 avg. Weight / liver (g) 1.0542 1.1105 1.1110 2 avg. Weight / spleen 0.1385 0.1092 0.1475 no. Cells liver 591,106 821,106 930.106 qty. Cells spleen 307.106 233.106 345.106 avg. Weight / animal (g) 22.8 22.7 22.8 avg. Weight / liver (g) 1.6144 2.0655 1.7788 3 avg. Weight / spleen (g) 0.2981 0.3512 0.3004 no. Cells liver 471.106 1,365.106 1,169.106 No. Cells spleen 606,106 701.106 592.106 EFFECT IN VITRO "Although due to the experiments and the mode of action of the product it was established that it has no effect "in vitro, this fact should be recorded to complete the investigation.

Der verwendete Keim ist B. pumillus N.C.T.C. 8241. Eine standardisierte Suspension Sporen, die gegenüber Wasser und bei 650 µ ein D.O. von 0,04 geben, wird im Gefrierschrank aufbewahrt.The germ used is B. pumillus N.C.T.C. 8241. A standardized Suspension spores that have a D.O. of 0.04 will give stored in the freezer.

Eine gleiche Menge der standardisierten Suspension wird auf Platten gegeben. In diese werden kleine Schächte angebracht, die mit 0,10 ml einer Lösung von ß -(2-Benzimidazolyl)-propionsäure gefüllt werden.An equal amount of the standardized suspension is poured onto plates given. Small wells are made in these, which contain 0.10 ml of a solution filled with ß - (2-benzimidazolyl) propionic acid.

Konzentration Durchmesser Hof (mg/ml) (mm) 500 kein Hof 1000 kein Hof 5000 kein Hof 10000 kein Hof. Concentration diameter halo (mg / ml) (mm) 500 no halo 1000 no Courtyard 5000 no courtyard 10000 no courtyard.

Aus den Ergebnissen ergibt sich eindeutig, daß die Substanz gegenüber diesem Keim "in vitro nicht wirksam ist.From the results it is clear that the substance is opposite this germ "is not effective in vitro.

WIRKUNG AUF ISOLIERTES ORGAN Darm (Duodenum) der Ratte: Keine Wirkung, auch nicht bei hohen Dosen.EFFECT ON ISOLATED ORGAN intestine (duodenum) of the rat: No effect, not even with high doses.

Uterus einer 3 gen Maus: Keine Wirkung, auch nicht- bei hohen Dosen.Uterus of a 3 gene mouse: no effect, not even at high doses.

Halsschlagader-Druck bei einem mit Natriumpentobarbital anästhetisierten Hund: Es wurden keine Veränderungen verzeichnet bei Dosen von 4 und 10 mg.Carotid artery pressure in an anesthetized with sodium pentobarbital Dog: No changes were seen at doses of 4 and 10 mg.

Wirkung auf die Atmung bei einem mit Natriumpentobarbital anästhetisierten Hund: Es wurden bei Dosen von 4 und 10 mg keine Veränderungen beobachtet.Effects on respiration in a person anesthetized with sodium pentobarbital Dog: No changes were observed at doses of 4 and 10 mg.

TOXIKOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN Akute Toxicität: Die ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure (PROPAZOL) ist in einer geeigneten Verdünnung Natriumbikarbonat recht gut löslich.TOXICOLOGICAL INVESTIGATIONS Acute toxicity: ß- (2-Benzimidazolyl) -propionic acid (PROPAZOL) is quite soluble in a suitable dilution of sodium bicarbonate.

Durch Erhitzen wird die Reaktion beschleunigt, aber die Lösung wird kalt injiziert.Heating will speed up the reaction, but will make the solution injected cold.

DL50 intraperitonal in Albinomaus Es werden Tiere verschiedenen Geschlechts und mit einem Gewicht zwischen 15 und 25 g verwendet. Es wird ihnen eine dem Gewicht entsprechende Dosis verabreicht, wobei einer Maus mit einem Gewicht von 20 g 0,5 ml injiziert werden.DL50 intraperitoneally in albino mouse Animals of different sexes are produced and used with a weight between 15 and 25 g. It will give them weight appropriate dose administered to a mouse weighing 20 g 0.5 ml should be injected.

Folgende Konzentrationen wurden zubereitet: 3200 mg/kg 128 mg/ml 2800 " 112 " 2400 " 96 2000 " 81 Ergebnisse Methode KARBER Dosis: (mg/kg) 3200 2800 2400 2000 b=Unterschied 400 400 400 eingesetzte Tiere 20 20 20 20 tote Tiere 72h 18 11 5 Mittel 14,5 8 3 b x a 5800 3200 1200 DL50 = DMM - b x a = 3200 - 510 = 2.690 Nr.Tiere 20 DL50 Maus intraperit. = 2690 mg/kg Gew.The following concentrations were prepared: 3200 mg / kg 128 mg / ml 2800 "112" 2400 "96 2000" 81 Results method KARBER dose: (mg / kg) 3200 2800 2400 2000 b = difference 400 400 400 animals used 20 20 20 20 dead Animals 72h 18 11 5 Medium 14.5 8 3 b x a 5800 3200 1200 DL50 = DMM - b x a = 3200 - 510 = 2,690 no. Animals 20 DL50 mouse intraperit. = 2690 mg / kg wt.

DL50 intraperitonal in Albinoratte Es werden Tiere verschiedenen Geschlechts und mit einem Gewicht zwischen 200 und 400 g verwendet. Es wird ihnen eine dem Gewicht entsprechende Dosis verabreicht, wobei je 100 g Gewicht des Tieres 1 ml entspricht.DL50 intraperitoneally in albino rat Animals of different sexes are produced and used with a weight between 200 and 400 g. It will give them weight administered corresponding dose, with 100 g weight of the animal corresponding to 1 ml.

Folgende Konzentrationen wurden zubereitet: 4 g/kg 400 mg/ml 3,5 " 350 " 3 300 2 " 200 1 " 100 ".The following concentrations were prepared: 4 g / kg 400 mg / ml 3.5 " 350 "3 300 2" 200 1 "100".

Ergebnisse: Methode KARGER Dosis: (g/kg) 4 3,5 3 2 b = Unterschied 0,5 0,5 1 eingesetzte Tiere 9 9 9 9 tote Tiere 72 h 9 9 1 0 a = Mittel 9 5 0,5 b x a 4,5 2,5 0,5 DL50 = DMM - b x a = 3,5 - 7,5 = 2.67 DL50 intraperit. Ratte = 2,67 g/kg Gew.Results: Method KARGER dose: (g / kg) 4 3.5 3 2 b = difference 0.5 0.5 1 animals used 9 9 9 9 dead animals 72 h 9 9 1 0 a = mean 9 5 0.5 b x a 4.5 2.5 0.5 DL50 = DMM - b x a = 3.5 - 7.5 = 2.67 DL50 intraperit. Rat = 2.67 g / kg wt.

DL50 oral in Albinomaus Es werden Tiere verschiedenen Geschlechts und mit einem Gewicht zwischen 15 und 25 g verwendet. Es wird ihnen eine dem Gewicht entsprechende Dosis verabreicht, wobei einer Maus von 20 g eine Dosis von 0,5 ml verabreicht werden.DL50 orally in albino mouse Animals of different sexes are produced and used with a weight between 15 and 25 g. It will give them weight given a dose of 0.5 ml. to a mouse of 20 g administered.

Folgende Konzentrationen wurden zubereitet: 20 g/kg 800 mg/ml 15 " 600 10 " 400 Ergebnisse: Methode KARBER Dosis (g/kg) 20 15 10 b = Unterschied 5 5 eingesetzte Tiere 25 25 25 tote Tiere 72 h 24 17 3 a = Mittel 20,5 10 bxa 102,5 SO DL50 = DMM - b x a = 20 - 152,5 = 20 - 6,1 Nr. Tiere DL50 oral Maus = 13,9 g ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure löslich/kg Gew.The following concentrations were prepared: 20 g / kg 800 mg / ml 15 " 600 10 "400 Results: Method KARBER dose (g / kg) 20 15 10 b = difference 5 5 animals used 25 25 25 dead animals 72 h 24 17 3 a = mean 20.5 10 bxa 102.5 SO DL50 = DMM - b x a = 20 - 152.5 = 20 - 6.1 No. animals DL50 oral mouse = 13.9 g ß- (2-Benzimidazolyl) propionic acid soluble / kg wt.

DL50 oral in Albionratts Es werden Tiere verschiedenen Geschlechts und mit einem Gewicht zwischen 200 und 400 g verwendet. Es wird ihnen eine dem Gewicht entsprechende Dosis verabreicht, wobei je 100 g Gewicht des Tieres 1 oder2 ml entsprechen. Letztgenannte Dosis wurde wegen der notwendigen hohen Konzentration verreicht. Selbst bei den Tieren mit höchstem Gewicht wurde das als Grenze gesetzte Gesamtvolumen von 10 ml nicht erreicht.DL50 orally in Albionratts Animals of different sexes are produced and used with a weight between 200 and 400 g. It will give them weight The appropriate dose is administered, with 1 or 2 ml per 100 g weight of the animal. The latter dose was given because of the high concentration required. Self in the animals with the highest weight that which is set as a limit Total volume of 10 ml not reached.

Die verwendeten Dosen waren folgende: 8 g/kg Gew. 800 mg/ml bei Verabreichung 1 ml/100 g 16 ' " 800 " " ' 2 Die Mortalität war folgende: 8 g/kg 0/6 16 " 1/6 Es ergibt sich, daß DL50 des Produktes über 16 g/kg Gew.The doses used were as follows: 8 g / kg wt. 800 mg / ml when administered 1 ml / 100 g 16 '"800" "' 2 The mortality was as follows: 8 g / kg 0/6 16" 1/6 Es it turns out that the DL50 of the product over 16 g / kg wt.

liegt.lies.

DL50 subkutan in Albinomaus Tür diesen Versuch werden Tiere verschiedenen Geschlechts und mit einem Gewicht zwischen 15 und 25 g verwendet. Es wird ihnen eine dem Gewicht entsprechende Dosis verabreicht, wobei einer Maus von 20 g eine Dosis von 0,25 ml verabreicht wird.DL50 subcutaneously in albino mouse door this experiment animals are different Used sexually and weighing between 15 and 25 g. It will be yours administered a dose corresponding to weight, with a mouse of 20 g one Dose of 0.25 ml is administered.

Folgende Konzentrationen wurden zubereitet: 10 g/kg 800 mg/ml 7,5 " 600 5 ? 400 Ergebnisse: Methode KARBER Dosis (g/kg) 10 7,5 5 b = Unterschied 2,5 2,5 eingesetzte Tiere 15 15 15 tote Tiere 72 h 12 13 6 a = Mittel 12,5 9,5 bxa 31,25 23,75 DL50 = DMM - b x a = 10 - 55 = 6,34 Nr. Tiere Das Produkt ist sehr konzentriert und wird schlecht absorbiert.The following concentrations were prepared: 10 g / kg 800 mg / ml 7.5 "600 5? 400 Results: Method KARBER dose (g / kg) 10 7.5 5 b = difference 2.5 2.5 animals used 15 15 15 dead animals 72 h 12 13 6 a = mean 12.5 9.5 bxa 31.25 23.75 DL50 = DMM - b x a = 10 - 55 = 6.34 no animals The product is very concentrated and poorly absorbed.

DL50 subkuta.n Ma.us = 6,34 DL50 subkutan in Albinoratte Es werden Tiere verschiedenen Geschlechts und mit einem Gewicht zwischen 200 und 400 g verwendet. Es wird ihnen eine dem Gewicht entsprechende Dosis verabreicht, wobei je 100 g Gewicht des Tieres eine Dosis von 0,5 ml entspricht.DL50 subkuta.n Ma.us = 6.34 DL50 subcutaneous in albino rat There will be Animals of different sexes and weighing between 200 and 400 g are used. They are given a dose corresponding to their weight, with a weight of 100 g each of the animal corresponds to a dose of 0.5 ml.

Die Konzentration betrug 800 mg/ml als Grenzwert für die Löslichkeit des Produktes, und es wurde keine Mortalität beobachtet (Versuch nur an 3 Tieren). Es besteht die Möglichkeit, daß das Produkt kristallisierte und isoliert wurde.The concentration was 800 mg / ml as the limit value for the solubility of the product and no mortality was observed (experiment on 3 animals only). There is a possibility that the product crystallized and was isolated.

Allgemein ist noch zu bemerken, daß die Konzentrationen etwas niedriger sind, da dem Produkt Wasser zugesetzt wird, so daß das Volumen der Lösung größer als das gesuchte ist.In general it should be noted that the concentrations are somewhat lower because water is added to the product so that the volume of the solution is larger than what you are looking for.

Die Berichtigung ist sehr einfach.Correction is very easy.

ERGEBNISSE Tier intran. oral subkutan Maus 2,69 gikg 13,9 g/kg 6,34 g/kg Ratte 2,67 " 16 " 4 Chronische Toxicität Der Versuch wurde mit Ratten mit einem mittleren Gewicht von 225 g durchgeführt. RESULTS Animal intran. oral subcutaneous mouse 2.69 gikg 13.9 g / kg 6.34 g / kg rat 2.67 "16" 4 Chronic toxicity The experiment was carried out with rats with a average weight of 225 g.

Das Trodukt wurde ihnen in Trinkwasser gelöst verabreicht, und zwar während insgesamt 36 Wochen.The product was given to them dissolved in drinking water for a total of 36 weeks.

Von Beginn der 20. Woche an wurden je Monat 2 Ratten jeder Gruppe getötet.From the beginning of the 20th week, 2 rats per month from each group were given killed.

In den Vorversuchen wurde ermittelt, welche Wassermenge die Tiere täglich zu sich nahmen, und es konnte kein Unterschied zwischen der Menge an reinem Trinkwasser und der an Wasser mit dem gelösten Produkt festgestellt werden.In the preliminary tests, it was determined what amount of water the animals consumed daily and there could be no difference between the amount of pure Drinking water and the water containing the dissolved product can be determined.

Als Mittelwert kann ein täglicher Verbrauch von 20 bis 30 ml je Tier genannt werden.A daily consumption of 20 to 30 ml per animal can be taken as an average to be named.

Die Tiere wurden in vier Gruppen aufgeteilt, und die Lösungen waren folgende: Gruppe 1 : Kontrolltiere Wasser Gruppe 2 : 1 mg/100 ml ca. 1,2 mg/kg Gruppe 3 : 3 " ca. 5,6 Gruppe 4 : 6 " ca. 7,2 Bei allen Gruppen wurden wöchentlich das Gewicht und die Nahrungsaufnahme überprüft.The animals were divided into four groups and the solutions were the following: Group 1: control animals water Group 2: 1 mg / 100 ml approx. 1.2 mg / kg group 3: 3 "approx. 5.6 Group 4: 6" approx. 7.2 In all groups, the Checked weight and food intake.

Von Beginn der 20. Woche an werden von Monat zu Monat 2 Tiere jeder Gruppe getötet.From the beginning of the 20th week onwards, 2 animals each month become Group killed.

Es werden folgende Untersuchungen angestellt: a) Autopsie des Tieres und Untersuchung der Organe b) nach Wiegen werden für die mikroskopische Untersuchung Leber, Milz und Nieren präpariert.The following examinations are carried out: a) Autopsy of the animal and examination of organs b) after weighing will be for microscopic examination Liver, spleen and kidneys dissected.

c) Die Organe werden in Formol zur Fixierung überführt, mit Ausnahme der Milz der letzten Gruppe, die zur Herstellung von Abdrücken aufbewahrt wird.c) The organs are transferred to formol for fixation, with the exception the spleen of the last group kept for making impressions.

Bei den Untersuchungen der Organe wird die Morphologie im allgemeinen untersucht und außerdem insbesondere: Leber Fett Reticulin Milz Reticulin Niere elastische Fibern.When examining the organs, the morphology becomes general examined and in particular: Liver fat reticulin spleen Reticulin kidney elastic fibers.

Das Verhalten der behandelten Tiere war im Vergleich zu den Kontrolltieren vollkommen normal; dieses wird auch durch die Kurven von Gewicht und Nahrung bestätigt.The behavior of the treated animals was compared to that of the control animals perfectly normal; this is also confirmed by the curves of weight and nutrition.

Auch bei der makroskopischen und mikroskopischen Untersuchung der Organe der Tiere konnten keine ins Gewicht fallenden Unterschiede festgestellt werden.Even with the macroscopic and microscopic examination of the Organs of the animals could not be found any significant differences.

Absorptionskurve des Äthylesters des Chlorhydrats der ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure im Darmtrakt in Form von Präparaten in Papierhüllen.Absorption curve of the ethyl ester of the chlorohydrate of ß- (2-benzimidazolyl) propionic acid in the intestinal tract in the form of preparations in paper sleeves.

Zur Festlegung der Absorptionskurve im Darmtrakt wird folgende Formel angewandt: Vi = Ki MG T Vi = absorbierte Droge in mg Ki = Konstante der Absorptionsgeschwindigkeit im menschlichen Dünndarm T = Zeit in Minuten.The following formula is used to determine the absorption curve in the intestinal tract applied: Vi = Ki MG T Vi = absorbed drug in mg Ki = constant of the rate of absorption in the human small intestine T = time in minutes.

Aus den Untersuchungen in der Biodispinobilität "in vitro" des Äthylesters des Chlorhydrats der /3-(2-Benzimidazolyl) propionsäure ergibt sich sowohl bezüglich des reinen Produktes als auch in Form von Hüllen: 1. die Löslichkeit der aktiven Substanz und die Geschwindigkeit der Zession in Wasser in Form der Hüllen sind hoch.From the investigations into the biodispinobility "in vitro" of the ethyl ester of the chlorohydrate of / 3- (2-benzimidazolyl) propionic acid results both with respect to of the pure product as well as in the form of shells: 1. the solubility of the active Substance and the rate of assignment in water in the form of the hulls are high.

2. Die » -(2-Benzimidazolyl)-propionsäure weist eine Absorptionsgeschwindigkeitskonstante auf, die sehr hoch liegt.2. The »- (2-benzimidazolyl) propionic acid has an absorption rate constant which is very high.

Es läßt sich also daraus schließen, daß die Absorption "in vivo" des Äthylesters des Chlorhydrats der /3 -(2-Benzimidazolyl)-propionsåure in Form von Hüllen ausgezeichnet sein muß, was durch Untersuchungen "in vivo" an Kaninchen bestätigt wurde.It can therefore be concluded that the absorption "in vivo" of the Ethyl ester of the hydrochloride of / 3 - (2-benzimidazolyl) propionic acid in the form of Casings must be excellent, as confirmed by "in vivo" studies on rabbits became.

Pharmakologische Eigenschaften des Chlorhydrats des Esters der ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure Spitze der Plasmakonzentration der ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure bei oralen Dosen von 100 mg Äthylester der p -(2"Benzimidazolyl)-propionsäure Chlorhydrat/kg. Äquivalent a 75 mg ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure/kg 99,5 / ml Mittlere Lebensdauer der ß (2-Benzimidazolyl) propionsäure bei intravenöser Verabreichung 52 Min.Pharmacological properties of the hydrochloride of the ester of ß- (2-benzimidazolyl) propionic acid Peak plasma concentration of ß- (2-benzimidazolyl) propionic acid in oral Doses of 100 mg ethyl ester of p - (2 "benzimidazolyl) propionic acid chlorohydrate / kg. Equivalent to a 75 mg ß- (2-benzimidazolyl) propionic acid / kg 99.5 / ml mean life of ß (2-benzimidazolyl) propionic acid with intravenous administration 52 min.

Mittlere Lebensdauer bei oraler Verabreichung 52 Min.Average lifespan with oral administration 52 min.

Scheinbares Verteilungsvolumen bei intravenöser Verabreichung 1,98 1 idem in 0 des Körpergewichtes 46,3 % Konstante des Abbaus der » P -(2-Benzimidazolyl)-propionsäure bei intravenöser Verabreichung 0,798 (h-1) PHARMAKOLOGISCHE PRÄPARATE AKTIVE SUBSTANZEN MENGEN Äthylesterchlorhydrat der ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure (ausgedrückt in ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure) 50 mg TRÄGERSUBSTANZEN MENGEN Glukose 2 mg Mannit 3 mg Stärke 100mg Aerosil 50 mg Natriumsaccharin 7 mg Zitronensäure 100 mg Orangenessenz Givaudan 5335 80 mg Sauerorange 0,35 mg Tartraphenyn 1 mg AKTIVE SUBSTANZEN MENGEN Äthylesterchlorhydrat der ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure (ausgedrückt in ß-(2-Benzimidazolyl)-propionsäure 100 mg TRÄGERSUBSTANZEN MENGEN Laktose 40 mg Magnesiumstearat 5 mg Klinische Untersuchungen Die klinische Wirksamkeit des Präparates als nicht spezifische Protektion der Immunität gegen durch Bakterien hervorgerufene Infektionen wurde durch klinische Untersuchungen bestätigt.Apparent volume of distribution when administered intravenously 1.98 1 idem in 0 of body weight 46.3% constant of the breakdown of »P - (2-benzimidazolyl) propionic acid with intravenous administration 0.798 (h-1) PHARMACOLOGICAL PREPARATIONS ACTIVE SUBSTANCES QUANTITIES of ß- (2-benzimidazolyl) propionic acid ethyl ester chlorohydrate (expressed in ß- (2-benzimidazolyl) propionic acid) 50 mg CARRIER SUBSTANCES AMOUNTS glucose 2 mg Mannitol 3 mg Starch 100 mg Aerosil 50 mg Sodium saccharin 7 mg Citric acid 100 mg Orange essence Givaudan 5335 80 mg Sour orange 0.35 mg Tartraphenyn 1 mg ACTIVE SUBSTANCES AMOUNTS Ethyl ester chlorohydrate of ß- (2-benzimidazolyl) propionic acid (expressed in ß- (2-benzimidazolyl) propionic acid 100 mg CARRIER SUBSTANCES AMOUNTS lactose 40 mg Magnesium stearate 5 mg Clinical Investigations The clinical effectiveness of the preparation as non-specific protection of immunity against bacteria induced infections have been confirmed by clinical studies.

Die Ergebnisse dieser Untersuchungen stimmen mit den in Rußland, Frankreich und Spanien mit ähnlichen aktiven Substanzen vorgenommenen Untersuchungen überein, enthalten jedoch ausführlichere Daten, Offensichtlichkeit und Zuverlässigkeit. Während die immunologische Antwort in der Tier-Pharmakologie objektiv ausgedrückt werden kann, sind die Schwierigkeiten einer Objektivierung der klinischen Ergebnisse offensichtlich, da keine meßbaren Parameter existieren. Deshalb ist es erforderlich, sich auf relevante klinische Daten zu stützen und diese mit Hilfe von Tabletten ohne jegliche aktive Substanz oder retrospektiven Kontrollen zu vergleichen. Aus ethischen Gründen, insbesondere wegen der infektiösen Natur der untersuchten Fälle, wurden die klinischen Untersuchungen auf der Basis von retrospektiven Kontrollen durchgeführt.The results of these investigations agree with those in Russia, France and Spain are consistent with studies carried out on similar active substances, however, contain more extensive data, obviousness and reliability. While the immunological response can be objectively expressed in animal pharmacology the difficulties of objectifying the clinical results are obvious, since there are no measurable parameters. That is why it is necessary to focus on relevant to support clinical data and these with the help of tablets without any active Compare substance or retrospective controls. For ethical reasons, in particular Because of the infectious nature of the cases studied, the clinical investigations were discontinued carried out on the basis of retrospective controls.

In der Abteilung für infektiöse Krankheiten der Atemwege einer Klinik für chronische Fälle wurde ein klinischer bakteriologischerVersuch an einer beschränkten Anzahl von Patienten durchgeführt, um eine detaillierte Untersuchung der einzelnen Fälle für eine genauere Festlegung und Auswertung der Parameter und Ergebnisse zu ermöglichen.In the infectious respiratory diseases department of a clinic for chronic cases, a clinical bacteriological trial was conducted on a limited Number of patients carried out to make a detailed study of each Cases for a more precise definition and evaluation of the parameters and results enable.

Es wurden 21 Fälle von Infektionen der Atemwege durch Bakterien untersucht, und zwar sowohl chronische als auch akute Fälle, wobei es sich in allen Fällen um Rückfälle oder schwierige Fälle handelte, und die Mehrzahl sich gegenüber früheren Behandlungen mit Antibiotica als resistent erwies.21 cases of respiratory infections caused by bacteria have been studied, both chronic and acute cases, all of which are Relapses or difficult cases acted, and the majority acted Resistant to previous antibiotic treatments.

Besondere Priorität und Aufmerksamkeit wurde den durch Gram-negative Bakterien verursachten Fällen gewidmet, da diese Plora ein wachsendes Problem für die klinische Behandlung darstellt, insbesondere bei chronischer Bronchitis.Special priority and attention was given to those by grief negatives Dedicated cases caused by bacteria as this plora is a growing problem for represents clinical treatment, particularly in chronic bronchitis.

Das Präparat wurde zusammen mit dem spezifischen Antibioticum für die verschiedenen Fälle verabreicht, wobei die Ergebnisse gegenüber der Behandlung mit dem Antibiticum alleine ausgewertet wurden. Es wurden klinische, bakteriologische und analytische Parameter ausgewertet.The preparation was made together with the specific antibiotic for the different cases administered, with the results versus the treatment were evaluated with the Antibiticum alone. There were clinical, bacteriological and evaluated analytical parameters.

Die klinischen und bakteriologischen Resultate waren günstig, denn erstens war eine vollkommene Remission oder bedeutende Besserung der fünf grundlegenden rarameter (Fieber, Husten, Expektoration, Atemnot und Röntgenbild) in-allen Fällen zu verzeichnen, und zweitens wurde ein bakteriologischer Abbau der diagnostizierten Keime in 80% (17 von 21) der Fälle beobachtet. Gegenüber der Behandlung mit Antibiotica alleine. konnte eine bedeutende Verbesserung durch die Verabreichung des erfindungsgemäßen Präparates nachweislich festgestellt werden, insbesondere da es sich um Rückfälle oder antibioticaresistente Fälle handelte.The clinical and bacteriological results were favorable because first was complete remission, or significant improvement, of the five basic rarameter (fever, cough, expectoration, shortness of breath and x-ray) in all cases and, secondly, bacteriological degradation was diagnosed Germs observed in 80% (17 of 21) of the cases. Versus treatment with antibiotics alone. was able to achieve a significant improvement through the administration of the invention Preparation can be proven, especially since it is relapses or antibiotic resistant cases.

Die Toleranz war sowohl allgemein als auch örtlich in allen Fällen sehr gut.The tolerance was both general and local in all cases very good.

Eine zweite Untersuchung wurde in der Abteilung für Infektionen einer pediatrischen Klinik durchgeführt. Es handelte sich um akute und chronische Fälle , die in ihrer Gesamtheit als kompliziert und ernst eingestuft werden müssen. Wegen der unterschiedlicheren Diagnosen wurden hier insgesamt 40 Fälle untersucht, wobei bakteriologische Infektionen der Atemwege, des gastrointestinalen Systems u.a. vorlagen Die Methode der Behandlung und der Auswertung der Ergebnisse war dieselbe wie bei den erwachsenen Patienten.A second investigation was done in the Infection One Department pediatric clinic. It were acute and chronic cases that in their entirety are classified as complicated and serious Need to become. Because of the different diagnoses, there were a total of 40 Cases studied, bacteriological infections of the respiratory tract, gastrointestinal Systems among other things templates The method of treatment and the evaluation of the results was the same as in the adult patients.

Die objektiven basischen Parameter der verschienen Bålo le wurden bestimmt und ausgewertet, mit Ausnahme der Bakteriologie, die nur bei etwas mehr als der Hälfte der Fälle durchgeführt werden konnte.The objective basic parameters of the various Bålo le were determined and evaluated, with the exception of bacteriology, which only applies to something more than half of the cases could be carried out.

In der Auswertung der Fälle wurde nicht ein einziger als negativ beurteilt und nur 5 (12,2%) als mittelmäßig oder ungewiß. Die restlichen Fälle (87,8%) wurden als günstig bewertet (sehr gut 23 und gut 13).In the evaluation of the cases, not a single one was assessed as negative and only 5 (12.2%) as mediocre or uncertain. The remaining cases (87.8%) were rated as cheap (very good 23 and good 13).

Hervorzuheben ist die Entwicklung und dramatische Heilung von 14 äußerst schwierigen und komplizierten Fällen, die sich als antibioticaresistent erwiesen. Diesen Fällen muß ein großer Wert beigemessen werden wegen der eindeutigen Rückführung des Erfolge auf die Verabreichung des erfindungsgemäßen Präparates.Of particular note is the development and dramatic healing of 14 extremely difficult and complicated cases that have been shown to be resistant to antibiotics. Great value must be attached to these cases because of the clear tracing back the success of the administration of the preparation according to the invention.

Die Toleranz war sowohl allgemein als auch örtlich in allen Fällen ausgezeichnet.The tolerance was both general and local in all cases excellent.

Klinische Untersuchungen in Spanien bezüglich "Estimulocel" (Warenzeichen des erfindungsgemäßen Produktes) in der nicht spezifischen Immunotherapie von durch Bakterien verursachten Infektionen Klink Infektion Fälle +++ ++ + - Tolerazn gut/ausgez.Clinical studies in Spain on "Estimulocel" (trademark of the product according to the invention) in the non-specific immunotherapy of by Bacteria caused infections Klink infection cases +++ ++ + - Tolerazn good / excellent.

Hospital chron. Bron-F. Franco chitis 12 6 6 7 5 Bronchialpneumonie 4 2 2 2 2 Pneumonie 4 3 1 3 1 Emphysem 2 2 2 Hospital Bronchitis 13 8 4 1 13 Nino Jesús pneumonie 6 4 1 1 6 Pneumonie 5 3 1 1 2 3 Enterokolitis 5 1 4 1 4 Gastroenteritis 4 2 2 4 Otitis 3 2 1 3 Mandelpharyngitis 3 2 1 3 andere Infektionen 2 1 1 2 INSGESAMT 63 34 24 5 17 46 Günstige Ergebnisse (+++ und ++) = 58 (92%) (+++) = sehr gut (++) = gut (+) = mittelmäßig (-) = schlecht.Hospital chron. Bron-F. Franco chitis 12 6 6 7 5 Bronchial pneumonia 4 2 2 2 2 Pneumonia 4 3 1 3 1 Emphysema 2 2 2 Hospital Bronchitis 13 8 4 1 13 Nino Jesús pneumonie 6 4 1 1 6 Pneumonia 5 3 1 1 2 3 Enterocolitis 5 1 4 1 4 Gastroenteritis 4 2 2 4 Otitis 3 2 1 3 Almond pharyngitis 3 2 1 3 other infections 2 1 1 2 OVERALL 63 34 24 5 17 46 Favorable results (+++ and ++) = 58 (92%) (+++) = very good (++) = good (+) = mediocre (-) = bad.

Claims

Claims to fatigue

1. p (2-Benzimidazolyl) ethyl propionate of the formula: and its hydrochloride and other pharmacologically active salts.

2. Process for the preparation of ß- (2-benzimidazolyl) ethyl propionate according to claim 1, characterized in that the »- (2-benzimidazolyl) propionic acid is reacted with ethyl alcohol in the presence of a condensing agent, that from the solution the product by evaporation in vacuo or by precipitation with weakly polar solvents is separated.

3. The method according to claim 2, characterized in that g e k e n n -z .e i c h n e t that gaseous hydrochloric acid is used as the condensing agent and the reaction takes place at reflux temperature, the product being obtained as hydrochloride, that from solution by evaporation in a vacuum or precipitation with weakly polar Solvents is separated.

4. The method according to claim 2, characterized in that g e k e n n -z e i c h n e t that thionyl chloride as a condensing agent is used and the product is obtained as the hydrochloride which is removed from the solution by evaporation is separated in vacuo or precipitation with weakly polar solvents.

5. The method according to claim 2, characterized in that g e k e n n -z e i c h n e t that dicyclohexylcarbodiimides (or other carbodiimides) as condensing agents can be used and the ß - (2-benzimidazolyl) ethyl propionate as the reaction product is obtained in basic form.

6. The method according to claim 2, characterized. g e k e n n n a l a l t that the »- (2-benzimidazolyl) propionic acid in the presence of triethylamine in Acetone is reacted with ethyl chloroformate that then slowly absolute ethanol dissolved in acetone is added, stirred, left to stand and concentrated in vacuo and finally poured slowly into cold water.