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DE2450991A1 - Neue araliphatische ketone und carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue araliphatische ketone und carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE2450991A1
DE2450991A1 DE19742450991 DE2450991A DE2450991A1 DE 2450991 A1 DE2450991 A1 DE 2450991A1 DE 19742450991 DE19742450991 DE 19742450991 DE 2450991 A DE2450991 A DE 2450991A DE 2450991 A1 DE2450991 A1 DE 2450991A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
group
phenyl
cyclohexyl
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19742450991
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfhard Dipl Chem Dr Engel
Guenther Dr Engelhardt
Ernst Dipl Chem Dr Seeger
Guenter Dipl Chem Dr Trumlitz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz Patent GmbH
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
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Priority to AT937274A priority patent/ATA937274A/de
Priority to RO7473777A priority patent/RO66030A/ro
Priority to RO7483779A priority patent/RO66157A/ro
Priority to RO7480732A priority patent/RO67288A/ro
Priority to RO7483782A priority patent/RO68187A/ro
Priority to BG7428415A priority patent/BG26363A3/xx
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Description

  • Neue araliphatische Ketone und Carbinole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft neue araliphatische Ketone und Carbinole der allgemeinen Formel I und Verfahren zu ihrer lIerstellung.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften; sie wirken insbesondere antiphlogistisch und zeigen eine starke Wirkung gegen Arthritiden verschiedener Ursachen.
  • In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten R die Methyl- oder Äthylgruppe oder, falls 3 ein Halogenatom und R4 die Cyclohexylgruppe ist, auch ein Wasserstoffatom; R3 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom; die Isobutylgruppe, einen gegebenenfalls methylsubstituierten Cyclohexylrest oder die Cyclopentyl- oder Cycloheptylgruppe; A die Gruppe # C:O oder Z1 und Z2 Wasserstoffatome oder zusammen eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung.
  • Unter den der allgemeinen Formel I entsprechenden olefinischen Verbindungen beanspruchen diejenigen besonderes Interesse, die bezüglich der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung E-konfiguriert sind.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: 1. Sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich durch Umsetzung von Metallorganylen mit geeigneten, polare C-X-iNehrfachbindungen (die Bedeutung von X wird nachfolgend defini rt) enthaltenden Verbindungen und nachfolgende Hydrolyse erhalten und zwar a) durch Reaktion von Metallorganylen der allgemeinen Formel II X - CH3 II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III oder b) durch Reaktion von Metallorganylen der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen der allgemeinen Formel V In den allgemeinen Formeln II, ITT, IV und V haben die Symbole R, R3, Rq, Z1 und Z2 die eingangs angegebenen Bedeutungen, X ist ein Sauerstoffatom, sofern Y ein Wasserstoffatom oder eine NH2-Gruppe bedeutet, oder ein Stickstoffatom, sofern Y die Bedeutung einer zusätzlichen Bindung zwischen C und X annimmt, M ein Lithiumatom oder der Rest MgHal, worin Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet.
  • Sofern der Rest in Verbindungen der allgemeinen Formeln III und V die Gruppe oder die Cyangruppe bedeutet, erhält man nach Umsetzung mit den Organometallverbindungen der allgemeinen Formeln II bzw. IV und nachfolgender hydrolytischer Aufarbeitung Biphenylderivate der allgemeinen Formel I, in der A die Ketogruppe bedeutet.
  • Bedeutet der Rest in Verbindungen der allgemeinen Formeln III und V dagegen eine Gruppe -CH=O, so erhält man als Fndprodukte Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe ist, sofern man das Metallorganyl im überschuß oder in mindestens stöchiometrischem Mengenverhältnis einwirken läßt; verwendet man dagegen die den allgemeinen Formeln III und V entsprechenden Aldehyde bei dieser Umsetzung im Überscfiuß, so schließt sich an die eigentliche Umsetzung der metallorganischen Verbindung mit der Carbonylverbindung noch eine durch die entstandenen Metallalkoholate katalysierte Oxidation durch den überschüssigen Aldehyd an, so daß man nach Hydrolyse Gemische von Ketonen und Alkoholen der allgemeinen Formel I erhält. in der also A die Gruppe 0=0 oder bedeutet. Aus diesen Gemischen lassen sich anschließend durch die unter 3. und 4. beschriebenen Reduktions- oder Oxidationsverfahren einheitliche Endprodukte der allgemeinen Formel I herstellen, in der A entweder die Gruppe # CHOH oder #C=O bedeutet.
  • Die Umsetzungen der Metallorzanyle der allgemeinen Formeln II und IV mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln III und V erfolgt bei Temperaturen zwischen -800C und +100°C, bevorzugt iiOo0 bis +60°C, vorzugsweise in Gegenwart von ätherartigen Lösungsmitteln wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, jit hylenglykoldimethyläther , Anisol, gegebenenfalls auch im Gemisch mit aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Toluol. Die Umsetzung kann gelegentlich jedoch auch mit Vorteil in aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie n-Pentan, n-Hexan oder n-Heptan vorgenommen werden. Den allgemeinen Formeln III und V entsprechende Carbonsäureamide werden vorteilhaft in Gegenwart von Methylenchlorid umgesetzt, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 30 und 5000.
  • 2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z1 und Z2 zusammen eine zusätzliche C-C-Bindung bedeuten, können leicht zu den gesättigten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z1 und Z2 Wasserstoffatome bedeuten, hydriert werden und zwar a) durch katalytische Elydrierung Die katalytische Hydrierung erfolgt in Gegenwart der üblichen Katalysatoren, besonders in Gegenwart von fein verteilten Metallen der VIII. Nebengruppe ddes Periodischen Systems, beispielsweise von Raney-Kobalt, Raney-Nickel, Palladium auf Tierkohle, Palladium auf Bariumsulfat, Platin bzw. Platin(IV)-oxid. Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 1 bis 1,2 Mol Wasserstoff abgebrochen. Als Lösungsmittel werden Carbinole wie Methanol, Methanol, Isopropanol oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder Äther wie dioxan oder Ester niederer aliphatischer Carbonsäuren, beispielt>weis e Essigsäuremethy lester oder Essigsäureäthylester, oder Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen 0 und 40°C, bevorzugt bei Zimmertemperatur, und einem Druck von 0 bis 100 at, bevorzugt 1 bis 5 at.
  • Geht man von Verbindungen der allgemeinen Formel I aus, in der Z1 und Z2 zusammen z eine zusätzliche C-C-Bindung bedeuten und A die Gruppe oC=O ist, so wird in der Regel die Carbonylgruppe partiell mitreduziert. Die anfallenden Gemische von der allgemeinen Formel I entsprechenden Ketonen und Carbinolen, in denen Z1 und Z2 Wasserstoffatome bedeuten, lassen sich durch Reduktion bzw. Oxidation, wie unter 3. und 4. beschieben, leicht in einheitliche Endprodukte der allgemeinen Formel I, in der A entweder die Gruppe 0=0 oder die Gruppe ist, überführen oder aber nach säulenchromatographischen Verfahren gut voneinander trennen.
  • Die partielle Reduktion der Carbonylgruppe A unterbleibt jedoch, wenn man das aus Nickel(II)-acetat durch Reduktion mit Natriumborhydrid in Äthanol erhältliche kolloidale Nickelborid (P-2-Katalysator) als Hydrierkatalysator verwendet.
  • Die Absättigung der olefinischen Doppelbindung in Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z1 und Z2 eine zusätzliche Bindung und A die Gruppe 0=0 darstellt, kann auch mit nascierendem Wasserstoff durchgeführt werden. Geeignet ist die Reduktion mit Natriumamalgam in saurem Medium, wobei man durch vorsichtiges Zutropfen von verdünnter Essigsäure alkalische Reaktion vermeiden muß, sowie die Einwirkung von Zinkamalgam, wobei man bevorzugt in Gemischen von Äthanol und wäßriger Essigsäure und bei Temperaturen von 60°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittelgemisches arbeitet.
  • Geeignet zur Absättigung der olefinischen Doppelbindung ist weiter die elektrolytische Reduktion in nahezu neutralem oder in saurem Medium. EXeispielsweise wird das betreffende ,ß-ungesättigte Karton in Essigsäure in Gegenwart von verdünnter Schwefelsäure im Kathodenraum einer Elektrolysierzelle reduziert, wobei der Anodenraum mit 20 proz. Schwefelsäure gefüllt wird. Als Kathoden kommen Bleizylinder oder eine etwa 1 cm hohe Quecksilberschicht, als Anoden Blei- oder Kohlestäbe in Betracht. Die Elektrolyse kann jedoch auch unter Verwendung eines Gemischs aus Äthylacetat, Äthanol, Wasser und Kaliumacetat als Kathodenflüssigkeit durchgeführt werden.
  • Schließlich werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z1 und Z2 Wasserstoffatome und A die Gruppe # 0=O bedeutet, auch dadurch erhalten, daß man die entsprechenden Od,ß-ungesättigten Ketone der allgemeinen Formel I in einer wässrig-äthanolischen Ammoniaklösung mit wässerigem Titan-(III)-halogenid, vorzugsweise Titan-(III)-chlorid, auf dem Dampfbad erw.irmt.
  • 3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe = 0=0 bedeutet oder die nach Verfahren 1 erhaltenen Gemische, die solche Verbindungen enthalten, lassen sich leicht zu solchen Verbindungen der allgemeinen Formel I reduzieren, in der A die Gruppe darstellt: a) durch Reduktion mittels komplexer Hydride: Als komplexe flydride kommen in Frage: Alkali- oder Erdalkalialuminiumhydride, zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Magnesiumaluminiumhydrid, Alkoxyaluminiumhydride, zum Beispiel Natrium-bis(2-methoxy-äthoxy)-dihydroaluminat, Lithium-trimethoxyaluminiumhydrid, Lithiumtris-(tert.butoxy)-aluminiumhydrid, Alkali- und Erdalkallborhydride und -alkoxyborhydride, zum Beispiel Lithiuniborhydrid, Natriumborhydrid, Calciumborhydrid, Lithiumcyanoborhydrid, Natriumcyanob orhy drid, Natriummethoxyb orhydrid, Zinkborhydrid. Es können auch Kombinationen von Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid mit Lewis-Säuren, besonders mit Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid, verwendet werden. Schließlich ist - sofern in den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel I Z1 und Z2 Wasserstoffatome sind- auch Diboran für die Reduktion geeignet. Diboran braucht nicht als solches verwendet zu werden; es kann auch in der Lösung, in der die Reduktion durchgeführt wird, in situ entwickelt werden, beispielsweise durch Umsetzung von IJatriumborhydrid in Diäthylenglykoldimethyläther mit wasserfreiem Chlorwasserstoff, mit Schwefelsäure, Chlorsulfonsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Borhalogeniden, Zinn(II)-chlorid, Quecksilber(I)-chlorid, Aluminiumchlorid oder dergleichen.
  • Die Reduktion erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt in Äthern wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, Dithylenglykoldimethyläther, Triäthylenglykoldimethyläther, gelegentlich auch in aromatischen Kohlenwasserstoffen, beispielsweise in Benzol, oder in Gemischen dieser Lösungsmittel. Reduktionen mit Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und Natrium-trimethoxyborhydrid können auch in niederen Alkoholen, bevorzugt in Äthanol, oder in Alkollol-Wasser-Gemischen durchgeführt werden. Geeignete Reduktionstemperaturen liegen - abhängig von dem verwendeten komplexen Hydrid - zwischen -80 und +1000C; bevorzugt werden Temperaturen zwischen 0 und +3000.
  • Im allgemeinen bleibt bei diesen Reduktionen mit komplexen Metallhydriden die geometrische Anordnung der Substituenten an einer eventuell vorhandenen olefinischen Doppelbindung unverändert.
  • b) mit primären oder sekundären Alkoholen in Gegenwart von Alkoholaten von Metallen der 1. bis 3. Hauptgruppe des Periodensystems, beispielsweise mit Isopropanol in Gegenwart von Aluminiumisopropylat, Magnesiumisopropylat, Natriumäthylat, Aluminiumdichlorisopropylat. Man arbeitet bevorzugt in aromatischen Kohlenwasserstoffen als Lösungsmitteln, beispielsweise in Benzol- oder Toluollösung, und bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, wobei zweckmäßig das gebildete Keton, zum Beispiel Aceton, laufend aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert wird. Die Reduktion kann jedoch auch in Abwesenheit der primären oder sekundären Alkohole mit den Metallalkoholaten allein, zum Beispiel mit geschmolzenem Aluminiumisopropylat oder mit Aluminiumisopropylat in Toluollösung durchgeführt werden.
  • c) durch Einwirkung unedler Metalle in alkalischem Milieu: Geeignet sind beispielsweise Natrium, Natriumamalgam, Calcium, Magnesium, Zink, Zinkamalgam, Aluminium oder Aluminiumamalgam. Als Lösungsmittel kommen niedere Alkohole wie Methanol oder Äthanol, feuchter Äther oder feuchtes Benzol in Betracht. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. In einer Variante dieses Verfahrens reduziert man mit Natrium in flüssigem Ammoniak und in Gegenwart von überschüssigem Ammoniumchlorid.
  • Hat in Verbindungen der allgemeinen Formel I R3 die Bedeutung eines fjalogenatoms, so ist bei allen Reduktionen mit unedlen Metallen damit zu rechnen, daß das Halogenatom durch Wasserstoff ganz oder teilweise ersetzt wird. Eventuell vorhandene olefinische Doppelbindungen werden ebenfalls abgesättigt, so daß in den erhaltenen Endprodukten der allgemeinen Formel I Zl und Z2 nur noch die Bedeutung eines Wasserstoffatoms besitzen können.
  • d) durch katalytische Hydrierung: Eine ganze Reihe von Katalysatoren kommt für diese Reduktion in Betracht: Platin aus Hexachloroplatinsäure, aus Ammoniumhexachloroplatinat, aus Platin(IV)-oxid, Raney-Nickel, Palladium auf Tierkohle, Kupfer-barium-chromoxid, Ruthenium oder Rhodium auf Tierkohle, Kupferchromit. Man arbeitet unter alkalischen, neutralen oder sauren Bedingungen in Lösungsmitteln wie Alkoholen, Gemischen von Wasser und Alkoholen, Äthern, beispielsweise Dioxan, in Essigsäureäthylester oder niederen aliphatischen Carbonsäuren, beispielsweise Eisessig oder Trifluoressigsäure. Mit den genannten Metallkatalysatoren arbeitet man bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C, vorzugsweise jedoch oberhalb +40°C; die oxidischen Katalysatoren erfordern Temperaturen zwischen 100 und 2500C.
  • Bei Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z1 und Z2 zusammen eine zusätzliche C-C-Bindung bedeuten, wird zunächst das gesättigte Keton gebildet, das erst nachfolgend durch ein zweites Mol Wasserstoff zum sekundären Alkohol reduziert wird.
  • e) durch Reduktion mittels Thioharnstoff-S.S-dioxid: Die Umsetzung wird in wässerig-äthanolischer Lösung in Gegenwart von Ätzalkalien durchgeführt, bevorzugt beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittelgemisches. Zweckmäßig verwendet man einen Überschuß des genannten Reduktionsmittels, und zwar bis zu 3,0 Mol auf 1 Mol des zu reduzierenden Substrats. Es hat sich bewährt, pro Mol Reduktionsmittel 2 Mol Alkalihydroxid zu verwenden.
  • 4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe bedeutet, oder die nach Verfahren 1 erhaltenen Gemische, die solche Verbindungen enthalten, lassen sich leicht zu Verbindungen der allgemeinen Formel I oxidieren, in der A die Gruppe 3 0:0 bedeutet.
  • Die Oxidation erfolgt a) mit Cr(VI)-Verbindungen: Als geeignete Cr(VI)-Verbindungen sind besonders hervorzuheben: Natrium- und Kaliumdichromat, Chrom(VI)-oxid und Di-tert. butyl-chromat. Man kann in einer ganzen Reihe von Lösungsmitteln arbeiten, z.B. in Wasser, Eisessig, Aceton, Petroläthers Benzol, Tetrachlormethan, Pyridin oder Dimethylformamid oder in Gemischen davon. Man arbeitet bei 0-100°C, bevorzugt bei Zimmertemperatur oder mäßig erhöhten Temperaturen.
  • Besonders zu erwähnen sind Oxidationen mit Crom(VI)-oxid oder Dichromat in wäßrig-schwefelsaurer Lösung, wobei man zweckmäßig Eisessig, eventuell auch noch Benzol, als zusätzliche Lösungsmittel verwendet; Chrom(VI)-oxid oder Dichromat in Eisessig; Chrom(VI)-oxid in Pyridin; Chrom(VI)-oxid in wäßrig-schwefelsaurer Lösung in Gegenwart von Aceton; Di-tert.butyl-chromat in unpolaren Lösungsmitteln wie Petroläther, Tetrachlormethan oder Benzol; Chrom(VI)-oxid in Dimethylformamid in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure.
  • b) mit Mangan(IV)-oxid: Dieses Verfahren ist speziell zur Oxidation von ,ß-ungesättigten Carbinolen der allgemeinen Formel I, in der Z1 und Z2 also eine zusätzliche C-C-Bindung bedeuten, geeignet.
  • Man verwendet zweckmäßig einen großen Überschuß an Oxidationsmittel. Als Lösungsmittel kommen bevorzugt Petroläther, Aceton, Diäthyläther und Tetrahydrofuran in Betracht.
  • Brauchbar ist auch die Verwendung von Benzol, Chloroform oder Tetrachlormethan als Lösungsmittel. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen O und 1000C, vorzugsweise aber bei Zimmertemperatur durchgeführt, bei der Oxidation von der allgemeinen Formel I entsprechenden oC,ß-ungesättigten Carbinolen (Z1 und Z2 bilden zusammen eine zusätzliche C-C-Bindung) auch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
  • c) mit Ketonen in Gegenwart von Alkoholaten von Metallen der 1. bis 3. Hauptgruppe des Periodensystems. Als Katalysatoren bewährt haben sich Aluminiumalkoholate des zu oxidierenden Carbinole, Aluminiumphenolat, Aluminiumis opropy lat , bes onders aber Aluminium-tert.butylat, als Wasserstoffacceptoren Aceton,l,4-Benzochinon und Cyclohexanon, vorteilhaft unter Verwendung von Benzol oder Toluol als zusätzlichen Lösungsmitteln. Man arbeitet bevorzugt bei erhöhten Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittelgemischs und mit einem großen überschuß des Wasserstoffacceptors.
  • -d) mit wasserfreiem Dimethylsulfoxid in Gegenwart von N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid und sauren Agenzien. Als saure Agenzien kommen vor allem mittelstarke anorganische oder organische Säuren in Betracht: Beispielsweise wasserfreie Phosphorsäure, phosphorige Säure, Cyanessigsäure oder Pyridiniumphosphat, Pyridiniumsulfat; besonders bewährt haben sich Dichloressigsäure und Pyridiniumtrifluoracetat. Die sauren Agenzien werden bevorzugt in einer Menge von 0,5 Mol pro Mol zu oxidierenden Carbinols der allgemeinen Formel I eingesetzt; es können jedoch auch kleinere oder größere Mengen verwendet werden, beispielsweise 0,1 oder 1,0 Moläquivalente an saurem Agens. Dicyclohexylcarbodiimid wird zweckmäßig in einem Überschuß von wenigstens 2 Mol pro Mol Carbinol, bevorzugt in einer Menge von 3 Mol pro Mol Carbinol, verwendet. Überschüssiges Dicyclohexylcarbodiimid wird nach Beendigung der Oxidation bevorzugt durch Zugabe von Oxalsäure entfernt, die mit Dicyclohexylcarbodiimid rasch unter Bildung von Kohlendioxid, Kohlenmonoxid und N,N'-Dicyclohexyl-harnstoff reagiert. Der Dicyclohexylharnstoff kann auf Grund seiner minimalen Löslichkeit in den meisten organischen Lösungsmitteln vom gesuchten Produkt leicht abgetrennt werden. Die zur Oxidation verwendete Menge an Dimethylsulfoxid ist unkritisch; es sind jedoch wenigstens äquimolare Mengen - bezogen auf das zu oxidierende Carbinol -erforderlich.
  • Es ist häufig vorteilhaft, der Reaktionsmischung inerte Cosolventien zuzusetzen, insbesondere solche, die mit Wasser nicht mischbar sind, beispielsweise Benzol oder Äthylacetat. Hierdurch wird die an sich beschränkte Löslichkeit von Dicyclohexylcarbodiimid in Dimethylsulfoxid verbessert, daneben verläuft die Umsetzung weniger exotherm, da in weniger konzentrierter Lösung gearbeitet wird.
  • An Stelle von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid können auch andere substituierte Carbodiimide verwendet werden, z.B. N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N,N'-Diäthylcarbodiimid, N,N'-Di-(p-tolyl)-carbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-/1-(3-pyridyl)-1-äthyl7carbodiimid oder N-Cyclohexyl-N'-(p-toluolsulfonyl)-carbodiimid, ohne daß diese wasserabspaltenden und Dimethylsulfoxid in diesen Oxidationsreaktionen aktivierenden Carbodiimide gegenüber N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid jedoch wesentliche Vorteile bringen.
  • Auch einige andere Verbindungen, die im mechanistischen Verhalten den Carbodiimiden ähneln und gleichfalls Oxidationen durch Dimethylsulfoxid katalysieren, sind geeignet, beispielsweise N-Äthyl-5-phenyl-isoxazolium-3' -sulfonat, Trichloracetonitril, Äthoxy-acetylen oder Diphenylketen-p-tolylimin. Auch Oxidationen mit Dimethylsulfoxid in Gegenwart von anorganischen oder organischen Säureanhydriden, beispielsweise von Acetanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure oder Pyridinanhydroschwefelsäure sind durchführbar.
  • Statt Dimethylsulfoxid können auch andere Sulfoxide Verwendung finden, beispielsweise Tetramethylensulfoxid.
  • e) mit 2.3-Dichlor-5.6-dicyan-1.4-benzochinon in inerten Lösungsmitteln, wie Dioxan, Anisol, Benzol oder Toluol oder Gemischen davon und bei Temperaturen zwischen 1OOC und der Siedetemperatur des betreffenden Lösungsmittels.
  • 5. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die GruppeC=O bedeutet, lassen sich auch durch Verseifung und anschließende Decarboxylierung von ß-Ketoestern der allgemeinen Formel VI, in der die Symbole R, R3, R4, Z1 und Z2 die eingangs definierten Bedeutungen besitzen und R5 einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeuten kann, herstellen.
  • Die Verseifung wird in alkalischer, gewöhnlich in schwach alkalischer, oder in saurer Lösung durchgeführt. Die Decarboxylierung wird durch Säuren und Basen, insbesondere durch schwache Basen wie Anilin oder Pyridin, katalytisch beschleunigt.
  • Besonders leicht können solche Verbindungen der allgemeinen Formel VI verseift werden, in denen R5 einen tertiären Alkylrest bedeutet. n einer Variante dieses Verfahrens werden solche tert. Alkylester pyrolysiert, bevorzugt in Gegenwart einer Spur p-Toluolsulfonsäure, wobei neben den gesuchten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe ~ 0=O ist, noch Kohlendioxid und ein Isoalkylen gebildet werden.
  • Die alkalische Spaltung der ß-Ketoester der allgemeinen Formel VI wird bevorzugt in wässerigen Alkali- oder Erdalkalihydroxidlösungen, beispielsweise in 5%Der wäßriger Natronlauge, durchgeführt. Mit Wasser mischbare Cosolventien, wie Äthanol, n-Propanol oder Dioxan, können zugesetzt werden. Man arbeitet anfangs bei Zimmertemperatur, kocht abschließend zur Vervollständigung der Kohlendioxidabspaltung jedoch noch einige Stunden unter Rückfluß.
  • Zur sauren Hydrolyse eignen sich bevorzugt wäßrige Mineralsäuren, zum Beispiel Schwefelsäure, Phosphorsäure, Gemische von Eisessig und wäßriger Schwefelsäure, saure Ionenaustauscher wie Dowex 50 W x 2.
  • In einer Variante dieses Verfahrens werden Ester der allgemeinen Formel VI durch Erhitzen mit Natriumchlorid in Gegenwart von feuchtem Dimethylsulfoxid auf Temperaturen zwischen 140 und 185°C decarbalkoxyliert, wobei man in einem Schritt direkt und in guten Ausbeuten Ketone der allgemeinen Formel I erhält, in der A die Gruppe = 0=O ist. An Stelle von Natriumchlorid können auch andere Alkalimetallhalogenide und -pseudohalogenide, zum Beispiel Alkalimetallfluoride, -chloride, -bromide, Natriumcyanid oder Natriumazid, sowie Natriumphosphat verwendet werden. Die Decarbalkoxylierung gelingt jedoch auch durch Erhitzen mit feuchtem Dimethylsulfoxid allein.
  • Dimethylsulfoxid kann durch andere dipolare aprotische Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid ersetzt werden; in den niedriger siedenden Lösungsmitteln, wie in feuchtem Dimethylformamid, sind jedoch längere Reaktionszeiten erforderlich.
  • 6. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom, Z1 und Z2 zusammen eine C-C-Bindung und A die Gruppe =C=O bedeuten, erhält man auch a) durch Kondensation von Aldehyden der allgemeinen Formel VII, in der die Reste R3 und R4 die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit Aceton.
  • Die Umsetzung wird durch Basen katalysiert. Geeignete basische Katalysatoren sind alkoholische oder wäßrige Lösungen von Alkali- oder Erdalkalihydroxiden, insbesondere wäßrige Natron-oder Kalilauge, Aluminiumalkoholate, Piperidinacetat oder basische Ionenaustauscher. Um eine Umsetzung des Acetons mit 2 Molekeln des Aldehyds der allgemeinen Formel VII zu vermeiden, wird das Aceton zweckmäßig in einem 3- bis 100-fachen molaren Überschuß angewendet. Als zusätzliche Lösungsmittel können Wasser und niedere Alkohole mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Gemische davon zugesetzt werden. Die Reaktion wird bei -10 bis +500C, bevorzugt bei 20 bis 250C durchgeführt.
  • In einer Variante dieses Verfahrens arbeitet man unter Verwendung von Zinkoxid als Katalysator und bei Temperaturen zwischen 150 und 2000C, bevorzugt 170 bis 190°C, sowie unter erhöhtem Druck von 10 bis 300 at, bevorzugt 50 at, unter Verwendung inerter Schutzgase, vorzugsweise von Stickstoff.
  • Auch saure Agenzien, insbesondere Mineralsäuren, kommen als Katalysatoren für die Kondensationsreaktion in Betracht. Besonders bewährt haben sich Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff und deren wäßrige oder alkoholische Lösungen.
  • In den bei diesen Verfahrensvarianten entstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom, A die Gruppe #C=O uljl 1. Z1 und Z2 zusammen eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten, sind Aryl- und Acetylrest bezüglich der olefinischen Doppelbindung E-konfiguriert.
  • b) durch Umsetzung von Aldehyden der allgemeinen Formel VII mit Triphenylphosphinacetylmethylen der Formel VIII, Die Reaktion wird bevorzugt in ätherischen Lösungsmitteln, z.B. in Tetrahydrofuran, Äthylenglykoldimethy läther, Diäthylenglykoldimethyläther und bei Temperaturen zwischen 50 und 12"0r bevorzugt 60 bis 800C, durchgeführt.
  • In der Regel arbeitet man dabei unter sorgfältigem Ausschluß von Feuchtigkeit. Die Umsetzung gelingt jedoch auch in Anwesenheit von Wasser, wenn man sie als Micell-Reaktion oder unter Phasentransferkatalyse durchführt, beispielsweise in Gegenwart geeigneter tetrasubstituierter Ammoniumsalze. Dabei erübrigt sich die Isolierung des Triphenylphosphinacetylmethylens der Formel VIII, man setzt vielmehr direkt Aldehyde der allgemeinen Formel VII mit Acetyl-triphenylphosphoniumsalzen der allgemeinen Formel XXV in benzolisch-wäßrig alkalischem Medium um. Die Verwendung eines überschusses der Acetonyl-triphenylphosphoniumsalze ist dabei in der Regel vorteilhaft - man kann die Umsetzung jedoch auch mit stöchiometrischen Mengen oder einem Unterschuß der Oniumsalze durchführen. Es kommen, bezogen auf das betreffende Acetonyl-triphenylphosphoniumsalz, mindestens äquimolare Mengen eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids oder Alkalicarbonats zur Anwendung. Anstelle von Benzol können andere inerte, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel verwendet werden, beispielsweise Toluol, Xylol, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Pentan, flexan, Petroläther, Benzin oder ähnliche.
  • Statt- mit Triphenylphosphinacetylmethylen der Formel VIII kann man Aldehyde der allgemeinen Formel VII auch mit Phosphonatanionen der allgemeinen Formel VIIIa umsetzen, in der R10 die Bedeutungg eines niederen Alkylrostes annimmt. Die erforderlichen Phosphonatanionen erhält man in situ durch Einwirkung starker Basen, z.B. von Alkalimetallalkoholaten, wie Natriummethylat, Ka-liummethylat, Natriumäthylat, Kalium-tert. butylat, von Alkalimetallamiden, wie Natriumamid, Natriumdiisopropylamid, oder von Alkalimetallhydriden, wie Natriumhydrid, Lithiumhydrid, auf Phosphonester der allgemeinen Formel VIIIb in Gegenwart von aprotischen, wasserfreien Lösungsmitteln.
  • Phosphonester der allgemeinen Formel VIIIb, in der R10, die oben angegebene Bedeutung besitzt, sind aus entsprechenden Trialkylphosphiten durch Umsetzung mit Bromaceton leicht zugänglich [Vgl.: N. Kreutzkamp und H. Kayser, Chem. Ber.
  • 89, 1614-- 1619 (1956)l.
  • Für die Umsetzung von Phosphonatanionen der allgemeinen Formel VIIIa mit Aldehyden der allgemeinen Formal VII geeignete aprotische Lösungsmittel sind beispielsweise Äthylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldimethyläther, Triäthylenglykoldimethyläther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen Zwischen 0 und 100°C, bevorzugt 20 und 80°C.
  • 7. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z1 und Z2 zusammen eine C-C-Bindung und A die Gruppe CO:0 bedeuten und die übrigen Reste die eingangs definierten Bedeutungen besitzen, lassen sich wie fplgt herstellen: Man kondensiert Aldehyde der allgemeinen Formel VII oder Ketone der allgemeinen Formel IX, in der R eine Methyl- oder ethylgruppe bedeutet, mit Crotonsäureestern der allgemeinen Formel X in der die Reste R6 und R7 gleich oder voneinander verschieden sein können und niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, -Oycloalkylreste mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aryl- oder Aralkylreste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeuten.
  • Man arbeitet unter wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart von starken Basen, zum Beispiel von Alkalimetallalkoholaten, bevorzugt Kaliummethylat oder Kalium-tert.-butylat, sowie in Gegenwart von dipolaren aprotischen Lösungsmitteln wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid, oder in Gegenwart von Alkalimetallamiden, zum Beispiel Lithiumamid, vorzugsweise in flüssigem Amoniak. Die primär entstehenden Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XI bzw. deren Salze oder cyclischen Tautomeren der allgemeinen Fo el XII, in denen die Reste R, R3, R4 R und R6 den oben genannten Bedeutungen entsprechen, werden anschließend decarboxyliert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird auf die Isolierung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln XI bzw. XII verzichtet, vielmehr nach Beendigung der Kondensationsreaktion konzentrierte Salzsäure zum Reaktionsgemisch gegeben und durch kurzes Erwärmen auf 80 bis 1000C direkt und in guter Ausbeute in einem Eintopfverfahren das gewünschte Endprodukt erhalten.
  • 8. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z1 und Z2 Was.z-rstoffatome und A die Gruppe 3 0=0 bedeuten, lassen sich auch erhalten durch thermische Decarboxylierung eines Gemisches einer Carbonsäure der allgemeinen Formel XIII, i der die Symbole R, R3 und R4 die eingangs angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Essigsäure. Geeignet ist beispielsweise die trockene Destillation eines Gemisches der Calcium-oder Bariumsalze von Essigsäure und einer Säure der allgemeinen Formel XIII, daneben ein Kontaktverfahren, bei dem ein Gemisch von Essigsäure und einer Säure der allgemeinen Formel XIII bei Temperaturen zwischen 300 und 480°C über Katalysatoren von Calcium-, Barium- oder Thoriumoxid oder Mangan(II)-oxid auf Bimsstein geleitet wird und dabei direkt in ein Keton der allgemeinen Formel I, in der Z1 und Z2 Wasserstoffatome und A die Gruppe = 0=0 bedeuten sowie in Kohlendioxid und Wasser zerfällt. In einer weiteren Variante werden Carbonsäuren der allgemeinen Formel XIII mit essigsauren Alkalien und Acetanhydrid pyrolysiert.
  • Bei allen diesen Verfahrensvarianten entstehen Ketongemische, aus denen die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe ~ 0=0 darstellt und Z1 und Z2 Wasserstoffatome bedeuten, durch übliche physikalische Trennverfahren, beispielsweise fraktionierte Destillation fraktionierte Kristallisation oder chromatographische ethoden leicht rein erhalten werden können. Die Ausbeuten an den gewünschten Reaktionsprodukten sind besonders gut, wenn Essigsäure im Überschuß eingesetzt wird.
  • Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Metallorganyle der allgemeinen Formel II und die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind literaturbekannt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der Y ein Wasserstoffatom ist, werden auf an sich bekannten Wegen, z.B.
  • durch Reduktion eines entsprechenden Nitrils, erhalten. Das Nitril wird beispielsweise mit der äquivalenten Menge eines komplexen Hydrids wie z.B. Lithiumaluminium-tri-tert.butoxyhydrid oder Lithiumtriäthoxyaluminiumhvdrid in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -700 und 20°C reduziert; durch fiydrolyse mit Wasser oder verdünnten Säuren wird der Aldehyd freigesetzt (vgl. II.C. Brown et al., Tetrah.
  • Letters 3, 9 (1959).
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der X ein Sauerstoffatom, Y die I4li2-Gruppe und Z1 und Z2 Wasserstoffatome bedeuten lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, in der W die Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder einen beliebigen Acyloxyrest bedeutet, durch Umsetzung mit 1,1-Dichloräthylen in Schwefelsäure herstellen, wobei das sich bildende Zwischenprodukt anschließend durch Zugabe von Wasser hydrolysiert wird. Die dabei erhaltene Carbonsäure wird anschließend in ihr Säurechlorid und dieses mittels Ammoniak in das entsprechende Säureamid der allgemeinen Formel III übergeführt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der X ein Sauerstoffatom, Y die SlEl2-Gruppe und Z1 und Z2 zusammen eine Doppelbindung bedeuten, werden wie folgt erhalten: Umsetzung eines Ketons der allgemeinen Formel IX oder eines Aldehyds der allgemeinen Formel VII, lnit der Zinkverbindung eines α -Halogenc-arbons äureesters führt zu einem Ester der allgemeinen Formel XV, in der der Rest R8 einen Alkylrest darstellt. Diese Umsetzung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem Äther oder in Benzol oder Toluol bei Temperaturen zwischen 20 und 6000. Der Ester der allgemeinen Formel XV wird anschließend mit einem wasserabspaltenden Mittel, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, welches mit Wasser nicht mischbar ist, vorteilhafterweise unter Benutzung eines Wasserabscheiders, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches behandelt. Als wasserabspaltende mittel kommen zum Beispiel Salze des Pyridins oder von Alkylpyridinen mit Halogenwasserstoffsäuren, Kaliumhydrogensulfat, Zinkchlorid, Phosphoroxyhalogenide oder p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, als Lösungsmittel zum Beispiel Benzol, Toluol oder Xylol in Frage. Der dabei entstehende ungesättigte Ester wird anschließend mittels Ammoniak in die Verbindung der allgemeinen Formel III übergefdhrt, in der Y die NH2-Gruppe, X ein Sauerstoffatom und Z1 und Z2 zusammen eine Doppelbindung bedeuten. Durch Dehydratisierung lassen sich hieraus die unter die allgemeine Formel III fallenden Nitrile herstellen.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der X ein Stickstoffatom bedeutet und Y die Bedeutung einer zusätzlichen Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom und X zukommt, Z1 und Z2 Wasserstoffatome sind und die Reste R, R3 und R4 wie oben definiert sind, also die unter die allgemeine Formel III fallenden gesättigten Nitrile, sind beispielsweise auch wie folgt zugänglich: eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI, in der Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom bedeutet, wird mit Natriumcyanid zu einem entsprechenden Nitril der allgemeinen Formel III, in der Z1 und Z2 Wasserstoffatome bedeuten, umgesetzt.
  • Diese Nitrile lassen sich ihrerseits auch zu den als Ausgangsverbindungen für das Verfahren 8 dienenden Carbonsäuren der allmeinen Formel XIII verseifen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI sind beispielsweise wie folgt herstellbar: Durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Benzolkohlenwasserstoffs mit Äthoxalylchlorid und wasserfreiem Aluminiumchlorid erhält man den entsprechenden 2-(Subst. Phenyl)-glyoxylsäureester, der verseift wird und nach Umsetzung mit einem Mol eine3 Alkylmagnesiumbromids eine entsprechende 2-(Subst. Phenyl)-2-hydroxy-alkansäure ergibt. Mittels Jodwasserstoffsäure in Eisessig läßt sich daraus die entsprechende 2-(Subst. Phenyl)-alkansäure erhalten; die Reduktion dieser Säure mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther führt zu einem 2-(Subst.
  • Phenyl)-1-alkanol der allgemeinen Formel XVII, das durch Erwärmen mit einem Phosphortrihalogenid, z.B. mit Phosphortribromid, in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel XVI übergeführt werden kann.
  • Die Metallorganyle der allgemeinen Formel IV lassen sich in an sich bekannter Weise aus entsprechenden Halogenverbindungen der allgemeinen Formel XVI bzw. XVIII herstellen.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII, in der R, R3, R4 und Hal die obengenannten Bedeutungend besitzen, erhält man beispielsweise durch Erhitzend von Verbindungen der allgemeinen Formel XIX, in der Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit starken Alkalien, etwa mit alkoholischer Kalilauge auf 120°C. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIX ihrerseits erhält man beispielsweise d-urch Umsetzung von Aldehyden der allgemeinen Formel XX mit Phosphor (V)-halogeniden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XX gewinnt man zum Beispiel aus Glycidestern der allgemeinen Formel XXI, in der der Rest R9 einen Alkylrest bedeuten kann, durch Verseifung mit heißer wässerig-alkoholischer Natriumhydroxid-Lösung und anschließende Decarb-oxylierung -der nach Ansäuern erhaltenen Glycidsäuren. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXI -lassen sich ihrerseits nach literaturbekannten Verfahren aus Ketonen der allgemeinen Formel IX bzw. Aldehyden der allgemeinen Formel Vii durch Einwirkung von einem Chloressigsäureester und Natriumamid gewinnen.
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI, in der und Z2 Wasserstoffatome darstellen, lassen sich dadurch herstellen, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV, in der R, R3 und R4 wi.e-eingangs definiert sind un.d W ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodat-om be-@euter, mit einem Alkalisalz oder Alkoxymagnesiumsalz eines Acetassigesters der allgemeinen Formel XXII, in der R5 wie eingangs definiert ist, umgesetzt wird. Als Alkalisalz der Verbindung der allgemeinen Formel XXII wird insbesondere das Natrium- oder Kaliumsalz eingesetzt, als Alkoxymagnesiumsalz beispielsweise das Äthoxymagnesiumsalz. Die Umsetzung eines Halogenids der Formel XIV mit einem Salz einer Verbindung der Formel XXII erfolgt beispielsweise in einem niederen Alkohol. Es lassen sich vorteilhafterweise auch Kohlensäureester, beispielsweise Diäthylcarbonat, zur Vermeidung der Alkoholyse als Lösungsmittel verwenden. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
  • Aldehyde der allgemeinen Formel VII erhält man bei ielsweise aus Ketonen der allgemeinen Formel IX, in der R eine Methylgruppe bedeutet, durch Haloformreaktion. Die dabei anfallenden substituierten Benzoesäuren der allgemeinen Formel XXIII, in der R3 und Rq die eingangs angegebenen Bedeutungen besitzen, werden beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in siedendem Äther oder siedendem Tetrahydrofuran zu den entsprechenden Benzylalkoholen reduziert, deren Oxidation mit frisch bereitetem Mnngan(II)-oxid /Vergleiche: E.F. Pratt und J.F. van de Castel, J. org. Chemistry 26, 2973 (1961)7 oder mit 70proz. Salpetersäure LVergleiche: A. Mc Killop und M.E. Ford, Synth. Commun. 2, 307 (1972)2 glatt zu den gesuchten Aldehyden der allgemeinen Formel VII führt.
  • Die Verbindung der Formel VIII ist entsprechend den Angaben von F. Ramirez und S. Dershowitz, J. Org. Chemistry 22, 41 (1957) aus Phosphoniumsalzen der allgemeinen Formel XXV, in der X ein Halogenatom ist, durch Einwirkung von Basen leicht erhältlich. Die Salze der allgemeinen Formel XXV ihrerseits erhält man durch Einwirkung von Halogenaceton auf Triphenylphosphin.
  • Die Ketone der allgemeinen Formel IX können, sofern R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, in einfacher Weise aus einem entsprechend substituierten Benzolkohlenwasserstoff der allgemeinen Formel XXIV durch Umsetzung mit Acetylchlorid oder Propionylchlorid in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid gewonnen werden.
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IX, in der R3 ein Halogenatom ist, werden beispielsweise aus einem entsprechend substituierten 3'-Amino-4'-alkyl-(oder cycloalkyl)-alkanophenon durch Diazotierung in halogenwasserstoffsaurem Medium und anschließende Umsetzung mit einer halogenwasserstoffsauren Kupfer-(1) -halogenid-Lös ung bereitet. Man kann diese Ausgangsverbindungen jedoch auch direkt aus solchen Ketonen der allgemeinen Formel IX, in der R3 ein Wasserstoffatom ist, durch Einwirkung von Chlor in Gegenwart von Alüminiumchlorid erhalten. So wurde beispielsweise 3'-Chlor-4'-cyclohexyl-acetophenon, Sdp.1,5 135-139°C, n D20 1.5617 hergestellt. 3'-Amino-4'-alkyl-(oder cycloalkyl)-alkanophenone synthetisiert man durch Nitrierung von Ketonen der allgemeinen Formel IX, in der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Salpetersäure/Schwefelsäure-Gemisch und nachfolgende katalytische Hydfrierung der so erhältlichen 4'-Alkyl-(oder Cye-loalkyl)-3f-nitro-alkanophenone in neutralem Medium und in Gegenwart von Raney-Nickel.
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel X sind nach den Angaben von E.E. Smissman und A.N. Voldeng, J. org. Chemistry 29, 3161 (1964) aus geeigneten Acetessigestern und Orthoameisenäureestern in Gegenwart katalytischer Mengen Schwefelsäure zugänglich.
  • Das als Ausgangsmaterial zur fierstellung der Verbindungen der beispiele 8, 38, 51, 75 benötigte trans-1-Methyl-2-phenyl-cyclohexan wird wie folgt synthetisiert: trans-2-Phenyl-cyclohexan-1-carbonsaure CJ. Klein und G. Levine, J. Amer. chem. Soc. 80, 1707 (1958)] wird mit Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Tetrahydrofuran zum trans-2-Phenyl-cyclohexanmethanol (Schmelzpunkt 47-48°C) reduziert, das mit p-Toluolsulfonsäurechlorid in Gegenwart von Pyridin ins entsprechende p-Toluolsulfonat vom Schrnelzpunkt 73-74°C (aus Benzin) übergeführt wird. Reduktion des @ -Toluolsulfonsäure-(trans-2-phenyl-cyclohexanmethyl)-esters mit Lithium-alauminiumhydrid in wasserfreiem Tetrahydrofuran ergibt d.as gesuchte trans-1-Methyl-2-phenyl-cyclohexan vom Sdp.13 107 - 109°C und n D20 1.5180.
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle phardmakologische Eigenschaften auf. Sie besitzen insbesondere gute antiphlogistische Wirkungen und können damit zur Behandlung von Entzündungen verwendet werden, etwa von rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, Gelenkrheumatismus sowie zur Linderung rheumatischer sowie allgemein iait Entzündungen verbundener Schmerzen.
  • Es wurden unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischen Wirksanileit zum Beispiel die folgenden Substanzen untersucht.
  • A = (E)-4-(3-chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on B = 4-(3-Chlord4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon C = (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl-3-penten-2-ol D = 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol E = (E)-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on F = 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon G = (E)-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-ol II = 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol l = (E)-4-(3-Brom-4-cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on K = 4-(3-Brom-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon L = (E)-4-(3-Brom-4-cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-ol M = 4-(3-Brom-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol N = (E,E)-4-[4-(2-Methyl-cyclohexyl)-phenyl]-3-penten-2-on O = (E)-4-[4-(2-Methyl-cyclohexyl)-phenyl]-2-pentanon P = (E)-4-(3-Chlor-4-isobutyl-phenyl)-3-penten-2-on Q = (E)-4-(3-Chlor-4-isobutyl-phenyl)-3-penten-2-ol R = (E)-4-(4-Cyclohexyl-phenyl-3-penten-2-ool Die Substanzen wurden vergleichend mit Phenylbutazon auf ihre antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem und dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote nach oraler Gabe an der Ratte untersucht.
  • a) aolinödem der Rattenhinterpfote: Die Auslösung des Üdems erfolgte entsprechend den Angaben von HILLEBRECHT (Arzneimittel-Forsch. 4, 607 (1954)) durch die subplantare Injektion von 0,05 ml einer 10%igen Suspension von Kaolin in 0,85%iger NaCl-Lösung. Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von DOEPR4ER und CERLETTI (Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89 (1958)) angegebenen Technik vorgenommen.
  • Männliche FW 49-Ratten in einem Gewicht von 120-150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 min. vor Auslösung des Ödems per Schlundsonde. 5 h nach ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen. Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35%igen Abschwächung der Schwellung führte (ED35).
  • b) Carrageeninödem der Hattenhinterpfote: Der Auslösung des Ödemes diente entsprechend den Angaben von WINTER et al. (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)) die subplantare Injektion von 0,05 ml einer 1%igen Lösung von Carrageenin in 0,85%iger NaCl-Lösung. Die Prüfsubstanzen wurden 60 min. vor der Ödemprovokation verabfolgt.
  • Für die Bewertung der ödemhemmenden Wirkung wurde der 3 h nach Ödemauslösung gewonnene Meßwert herangezogen. Die übrigen Details entsprachen den für das Kaolinödem geschilderten.
  • Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
  • Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistischen Wirkung.
  • Substanz Kaolinödem Carrageeninödem ED35 per os ED35 per os mg/kg mg/kg Phenylbutanzon 58 69 A 17 8,6 B 5,° 2,5 C 4,8 3,1 D 7,6 7,0 E 12,5 12,0 F 15 G 13,3 7,6 11 26 I 22 22 K 13 L 16 M 28 18,5 N 19 13 0 29 21 P 50 19 Q 54 52 R 49 35 Die Adjuvansarthritis-Versuche an Ratten wurden in Anlehnung an Angaben von ROSENTHALE u. NAGRA (Proc. Soc. exp. Biol. Med.
  • 125, 149 (1967)) durchgeführt.
  • Männliche FW 49-Ratten eigener Zucht erhielten 0,1 ml einer 1 proz.
  • Suspension von M. butyricum in zähflüssigem Paraffinöl in eine iiinterpfote subplantar injiziert. Die Prüfsubstanzen wurden beginnend mit der M. butyricum-Injektion einmal täglich für die Dauer von 20 Tagen per Schlundsonde beigebracht.
  • Am 21. Tage nach der Auslösung der Arthritis wurden die Volumina der rechten Pfote (unspezifische Primarreaktion am Orte der Injektion) und der linken Pfote (immunologisch bedingte spezifische Sekundärreaktion) der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen scheinbehandeiter Kontrolltiere verglichen. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten Schwellungsreduktion wurde eine ED50 graphisch bestimmt.
  • Die bei dieser Prüfung erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
  • Die Substanzen A und C unterschieden sich von dem bekannten Antiphlogisticum Phenylbutazon bereits dadurch, daß sie dieses in der akuten antiexsudativen Wirkung (in den Pfotenödemtests) übertreffen. überras cilenderweise zeigten sie aber darüber hinaus eine besonders starke, nach den Ergebnissen der Pfotenödemtests primär nicht zu erwartende, Wirkung gegen die Adjuvansarthritis der Ratte.
  • Wege dieser bevorzugten antiarthritischen Wirksamkeit besitzen die branspruchten Verbindungen als Tberapeutica gegen die primär chronische Polyarthritis entscheidende Vorteile gegenüber dem bekannten Phenylbutazon oder anderen unspezifisch wirkenden Antiphlogistica.
    Substanz Kaolinödem Carrageenin- Adjuvansarthritis Ratte
    ödem ED50 per os
    ED35 per os ED35 per os Primärreaktion Sekundärreaktion
    mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg
    Phenylbutazon 58 69 46 38
    A 17 8,6 < 0,7 < 0,60
    C 4,8 3,1 < 1,3 < 0,70
    Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung naher erläutern: Beispiel 1 (E )-4- ( 3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl) -3-buten-2-on In einem 6-l-Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter und Innenthermometer legt man 222,72 g (1.0 Mol) 3-Chlor-4-cyclohexylbenzaldehyd, 3500 g (60.3 Mol) Aceton und 200 ml Methanol vor. Zu dieser Lösung tropft man unter gutem Rühren die Lösung von 2.805 ; (0.05 Mol) Kaliumhydroxid in 16 ml Wasser, wobei man eine Reaktionstemperatur von 20 bis 25 0C einhält. Dann wird noch 3 Stunden gerührt, das fest abgeschiedene Nebenprodukt abfiltriert, das Filtrat durch tropfenweise Zugabe von Eisessig neutral gestellt und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird zwischen Wasser und Äther verteilt, die Ätherphase wird über Natriumsulfat getrocknet, mit Kohle geklärt und eingedampft. Das zurückbleibende 01 wird im Feinvakuum destilliert (Sdp.0,2 ramlig 162-175°C), durch Anreiben mit wenig Methanol zum Kristallisieren gebracht, schließlich einmal aus Methanol umkristallisiert. Die farblosen Kristalle schmelzen bei 48-490C. Die Ausbeute beträgt 104,5 g (40 % der Theorie).
  • Beispiel 2 (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-buten-2-on 11,136 g (0,05 Mol) 3-Chlor-4-cyclohexyl-benzaldehyd, 290 g (5,0 Mol) Aceton und 2,05 g (0,025 Mol) Zinkoxid werden im Autoklaven 8 Stunden unter Stickstoff und einem Druck von 70 at auf 1800C erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird im Feinvakuum destilliert (Sdp.0,2 mmHg 164-1700C) und durch Anreiben mit Methanol zum Kristallisieren gebracht, schließlich einmal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält die farblosen Kristalle vom Schmelzpunkt 48-490C in einer Ausbeute von 7,55 g (57 der Theorie); nach Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und Dünnschichtchromatogramra identisch mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt.
  • Beispiel 3 (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-buten-2-on In eine Mischung von 11.136 g (0,05 Mol) 5-Chlor-4-cyclohexylbenzaldehyd und 290 g (5,0 Mol) Aceton leitet man unter Einhaltung einer Temperatur von -20 bis 150 c trockenen Chlorwasserstoff bis zur Sättigung ein. Dabei färbt sich die Lösung rot.
  • Man läßt noch 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen, löst das dunkle Produkt in 2 1 Äther und wäscht dreimal mit Wasser, dann einmal mit 2-proz. Natronlauge, schließlich abermals mit Wasser. Man trocknet mit Natriumsulfat und behandelt die Lösung mit Aktivkohle. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand an der ölpumpe destilliert (Sdp.0,2 mmHg 163-174°C), schließlich aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 48-49 C.
  • Ausbeute: 5,84 g (421 % der Theorie).
  • Beispiel 4 ( 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-buten-2-on Eine Mischung aus 111,4 g (0,5 Mol) 3-Chlor-4-cyclohexyl-benzaldehyd, 238,8 g (0,75 Mol) Triphenylphosphinacetylmethylen und 700 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der verbleibende Rückstand mit Äther mehrmals ausgekocht. Die vereinigten Ätherextrakte hinterlassen nach dem Eindampfen ein schwach gelbes, partiell kristallisierendes öl, das zur Abtrennung des als Nebenprodukt entstandenen Triphenylphosphinoxids nochmals in Petroläther aufgenommen, filtriert und mit Aktivkohle behandelt wird,. Man dampft ein, destilliert das verbleibende Öl im Feinvakuum (Sdp.0,2 mmHg 165-1770C) und kristallisiert abschließend einmal aus Methanol um.
  • Man erhält 89,3 g (68 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Schelzpukt 40-49°C.
  • Beispiel 5 (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on Zu einer Lösung von 185,0 g (0,781 Mol) 3'-Chlor-4'-cyclohexylacetophenon und 123,0 g (0,777 Mol) (E)-3-iithoxy-crotonsäureäthylester in 1,1 1 wasserfreiem Dimethylformamid gibt man auf einmal 87,6.g g (0,781 Içlol) Kalium-tert.butylat, wobei die Temperatur spontan von +20 auf +380C ansteigt und die Mischung sich intensiv rot färbt. Man rührt eine weitere Stunde unter Einhaltung einer Temperatur von 32 bis 350C, tropft dann zu dem noch warmen Ansatz 200 ml konz. Salzsäure und erhitzt 60 Minuten auf eine Temperatur von 90 bis 1000C. Nach Beendigung der Kohlendioxid-Entwicklung rührt man die erkaltete Mischung in 1 1 Eiswasser ein, extrahiert erschöpfend mit Äther, wäscht die vereinigten Atherauszüge mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der verbleibende Rückstand wird iln Feinvakuum destilliert (Sdp.0,1 mmHg 175-1830C), anschließend zweimal aus Methanol unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert.
  • Man erhält die farblosen Kristalle vom Schmelzpunkt 56,5-57,5°C in einer Ausbeute von 132 g (61 % der Theorie).
  • Beispiel ó (E)-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on Hergestellt analog Beispiel 5 aus Lt'-Cyclohexyl-acetophenon und (E)-3-Äthoxy-crotonsäureäthylester in eine"r Ausbeute von 55 % der Theorie. Sdp.0,4 mmHg 148-151°C, Schmelzpunkt: 49-50°C (nach dem Umkristallisieren aus Methanol .und Petrol-' äther).
  • Charakteristische Signale im NMR (CDCl3): C- 3,50 (1H-q; /J/ = 1,2 + 0,1 Hz); g 7,50 (3H-d; /J/ = 1,2 + 0,1 Hz).
  • Beispiel 7 (E)-4-(3-Brom-4-cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on Ilergestellt analog Beispiel 5 aus 3'-Brom-4'-cy ohexyl-acetophenon (Sdp.0,15 mmHg 135-138°C; n D20 1,5740) und (E)-3-Äthoxycrotonsäureäthylester in einer Ausbeute von 69 % der Theorie.
  • Sdp.0,3 mmHg 170-175°C; Schmelzpunkt: 52-53°C (aus Methanol).
  • beispiel 8 (E,E)-4-[4-(2-Methyl-cyclohexyl)-phenyl]-3-penten-2-on Hergestellt analog Beispiel 5 aus trans-4'-(2-Methyl-cyclohexyl)-acetophenon (Sdp.0,1 mmHg 115-120°C; n D20 1,5388) und (E)-3-Äthoxy-crotonsäureäthylester in einer Ausbeute von 61 % der Theorie. Sdp.0,1 mmHg 149-151°C; Schmelzpunkt: 34-35°C (aus Methanol).
  • Beispiel 9 (E)-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-hexen-2-on Hergestellt analog Beispiel 5 aus 4'-Cyclohexyl-propiophenon und (E)-3-Äthoxy-crotonsäureäthylester in einer Ausbeute von 18 % der Theorie (nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel unter Verwendung von anfangs Petroläther, dann Petroläther/Benzol im Volumverhältnis 3:1, schließlich Benzol zum Eluieren). Eine völlige Abtrennung isomerer ungesättigter Ketone, insbesondere der beiden geometrischen Isomeren des 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-4-hexen-2-ons, ist nicht möglich.
  • Sdp.0,6 mmHg 168-175°C.
  • Beispiel 10 (E)-4-(4-Isobutyl-phenyl)-3-penten-2-on Hergestellt analog Beispiel 5 aus 4'-Isobutyl-acetophenon und (E)-3-Äthoxy-crotonsäureäthylester in einer Ausbeute von 19 % der Theorie. Sdp.0.2 115-1250C.
  • Beispiel 11 (E)-4-(3-Chlor-4-isobutyl-phenyl)-3-penten-2-on Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3'-Chlor-4'-isobutyl-acetophenon (Sdp.0,2 mnllg 89-93°C) und (E)-3-Äthoxy-crotonsäureäthylester in einer Ausbeute von 61 % der Theorie (nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel unter Verwendung von Petroläther/ Benzol im Volumverhältnis 1:1 zum Eluieren). Farbloses öl.
  • C15H19ClO(250,8) Ber. C 71,84 H 7.64 C1 14,14 Gef. C 72,30 H 7,68 Cl 13,85 Beispiel 12 (E)-4-(4-Cycloheptyl-phenyl)-3-penten-2-on Hergestellt analog Beispiel 5 aus 4'-Cycloheptyl-acetophenon (Sdp.0,03 mmlig 120-125°C) und (E)-3-Methoxy-erotonsäuremethylester in einer Ausbeute von 28 % der Theorie. Sdp.0,1 mmHg 132-1350C.
  • Beispiel 13 (E)-4-(30-Chlor-4-cycloheptyl-phenyl)-3-penten-2-on Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3'-Chlor-4'-cycloheptylacetophenon (Sdp.0,1 mmHg 136-139°C; n D23 1,5572) und (E)-3-Äthoxy-crotonsäureäthylester in einer Ausbeute von 51 % der Theorie. Sdp.0,1 mmHg 160-165°C,.
  • Beispiel 14 (Z)-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on Durch sorgfältiges mehrfaches Chromatographieren der vereinigten, eingedampften Mutterlaugen von (E)-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on an Kieselgel unter Verwendung von Petroläther als Eluens isoliert man in einer Ausbeute von 6 % der Theorie die Titelverbindung vom Sdp.0,2 mmHg 138-143°C.
  • C17H220 (242,4) Ber. C 84,25 H 9,15 Gef. C 83,50 H 9,17 Charakteristische Signale im NMR (CDCl3): Ç 3,95 (lH-q; /J/ = 1,4 + 0,1 Hz); # 7,84 (3lI-d; /J/ = 1,4 + 0,1 Hz).
  • Beispiel 15 (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-buten-2-on Zu einer Suspension von 0,2 Mol Lithiumamid in 300 ml wasserfreiem flüssigem Ammoniak wird eine Lösung von 15,8 g (0,1 Mol) (E)-3-iithoxy-crotonsäureäthylester in 20 ml trockenem Äther gegeben, worauf man 10' Minuten rührt. Dann tropft man eine Lösung von 22,27 g (0,1 Mol) 3-Chlor-4-cyclohexyl-benzaldehyd in 20 ml absolutem Äther zu, rührt 1 weitere Stunde bei der Temperatur des siedenden Ammoniaks und treibt anschließend das Ammoniak.
  • durch vorsichtiges Erwärmen ab. Zum Rückstand gibt man 200 ml Dimethylformamid und 100 ml konzentrierte Salzsäure und erhitzt die Mischung unter Rühren 40 Minuten auf 1000C. Die erkaltete Mischung wird in 500 ml Eiswasser eingerührt,worauf man mit Äther erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Kohle geklärt und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird im Feinvakuum destilliert (Sdp.0,2 mmHg 165-1770C), durch Anreiben mit wenig Methanol zum Kristallisieren gebracht, schließlich aus Methanol umkristallisiert. an erhält 15,2 g (58 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 48-49°C.
  • Beispiel 1b 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon Zu einer Methylmagnesiumjodidlösung, hergestellt aus 12,2 g (0,5 Mol) Magnesium und 71 g (0,5 Mol) Methyljodid in insgesamt 400 ml wasserfreiem Äther, tropft man innerhalb von 1 Stunde eine Lösung von 24,54 g (0,1 Mol) 3-(4-Cyclohexyl-phenyl)-butyramid in 750 ml trockenem Methylenchlorid und kocht anschließend zur Vervollständigung der Umsetzung 6 Stunden unter EQückSluß. Den erkalteten Ansatz rührt man iTl ein Gemisch aus 2 kg Eis und 100 ml konz.
  • Schwefelsäure ein, trennt die organische Phase ab, wäscht sie zweimal mit Wasser, dann mit gesättigter Natriumhyrogencarbonatlösung, abschließend abermals mit Wasser, trocknet sie über wasser freiem Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der verbleibende Rückstand wird an 800 g Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum Eluieren chromatographisch gereinigt, die eingedampften Eluate schließlich im Feinvakuutq destilliert Man, erhält 19,8 g (81 % der Theorie) eines farblolsen Öls vom Sdp.0,05 mmHg 104-106°C.
  • Beispiel 17 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon hergestellt analog beispiel 16 aus 3-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-butyramid und Methylmagnesiumbromid in einer Ausbeute von 74 % der Theorie. Das farblose, hochviskose'öl siedet bei Sdp.0,1 mmHg 153-156°C.
  • beispiel 18 (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on u einem Grignard-Reagens, hergestellt aus 12,2 g (0-,5 Mol) Mag-Medium und 71 g (0,5 Mol) Methyljodid in 500 nil wasserfreiein Äther tropft man innerhalb von 75 Minuten eine Lösung von 25,98 Er; (0,1 Mol) 3-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-crotononitril in 500 ml trockenem Methylenchlorid, erhitzt anschließend noch 4 1/2 Stunen unter Ruckfluß und rührt den erkalteten Ansatz in ein Gemisch us @ kg Eids und 100 ml konz. Schwefelsäure ein. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 1-proz. wäßriger Schwefelsäure, Wasgesüttigter Natriumhydrogencarbonatlösung und abermals mit aber gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einengt. Der verbleibende feste Rückstand wird an der Ölpumpe destilliert (Sdp.0,1d mmHg 175-184°C), anschließend zweimal aus Methanol unter verwendung von Aktivkohle umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 56,5-57,5°C. Ausbeute: 7,5 g (27 % der Theorie).
  • Beispiel 19 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-butanol In das unter völligem Ausschluß von Luftsauerstoff hergestellte Grignard-Reagens aus 50,68 g (0,168 Mol) 1-Brom-2-(3-chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-athan und 4,0 g (0,165 Mol) Magnesium in 60 ml wasserfreiem Äther tropft man unter Rühren die Lösung von 7,23 g (0,165 Mol) Acetaldehyd in 10 ml trockenem Äther. Alle Operationen werden unter Reinststickstoff durchgeführt. Nach beendeter Zugabe erhitzt man unter Rühren noch 2 Stunden auf dem Wasserbad, kühlt ab, hydrolysiert durch Zugabe von 50 g zerstoßenem Eis und gibt anschließend so viel halbkonzentrierte Salzsäure zu, daß sich der entstandene Niederschlag gerade löst. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, die wäßrige Phase noch zweimal mit Äther extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogen-carbonatlösung und abermals Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat destilliert man den Äther ab und destilliert den Rückstand im Feinvakuum. Man erhält 24,3 g (55 % der Theorie) eines farblosen Öls vom Sdp. mmllg 167-1750C.
  • Beispiel 20 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol Analog Beispiel 19 wird das Grignard-Keagens aus 33,19 g (0,118 Mol) 1-Brom-2-(4-cyclohexyl-phenyl)-propan und 2,9 g (0,119 Mol) Magnesium mit 8,15 g (0,185 Mol) Acetaldehyd in absolutem Äther umgesetzt. Das entstandene Gemisch von 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol und 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon (28 g, etwa 96 % der Theorie) wird in 1 1 Äthanol gelöst und nach Zugabe einer Lösung von 2,10 g (0,056 Mol) Natriumborhydrid in 300 ml Äthanol eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das überschüssige Natriumborhydrid wird durch Zugabe von 3 ml Eisessig zersetzt, die Mischung anschließend eingedampft, der Rückstand in 500 m Wasser aufgenommen, wonach man mit Äther erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft, der Rückstand bei Sdp.0,08 113-115°C destilliert.
  • Ausbeute: 21,7 g (75 % der Theorie). Laut NMR-Spektren liegt ein Gemisch der beiden möglichen Diastereomeren vor.
  • C171I260 (246,4) Ber. C 82,87 H 10,64 Gef. C 82,70 H 10,78 Beispiel 21 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol Hergestellt analog Beispiel 20 aus dem Grignard-Reagens von 91,55 g (0,29 Mol) 1-Brom-2-(3-chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-propan und 7,08 g (0,291 Mol) Magnesium sowie 14,2 g (0,32 Mol) Acetaldehyd und durch anschließende Umsetzung mit Natriumborhydrid.
  • Man erhält die obige Verbindung als Gemisch der beiden möglichen diastereomeren Antipodenpaare. Das farblose (51 (39,5 g - 48 % der Theorie) ist für eine Destillation thermisch nicht hinreichend stabil und muß daher chromatographisch (Kieselgel;Benzol als Eluens) gereinigt werden.
  • C17H25Cl0 (280,85) Ber. C 72,71 H 8,97 Cl 12,63 Gef. C 72,90 1-l 9,08 Cl 12,25 beispiel 22 4-(@ Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol Zu einer Lösung von 0,5 Mol Methylmagnesiumbromid in 200 nil Ather tropft man unter Rühren 105,9 g (0,4 Mol) 3-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-butanal, gelöst in dem gleichen Volumen wasserfreiem Äther.
  • Nach beendeter Zugabe erhitzt man unter Rühren noch 2 Stunden auf dem Wasserbad, kühlt ab, hydrolysiert durch Zugabe von 50 g zerstoßenem Eis und gibt anschließend so viel 50proz. wässerige Ammoniumchloridlösung zu, daß sich der anfangs entstandene Niederschlag löst. @ e ätherische Schicht wird abgetrennt, die wäß reize Pnase noch zweimal mit ether extrahiert; die vereinigten Auszüge werden mit Wasser gründlich gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat destilliert man den Äther ab und chromatographiert den verbleibenden Rückstand an insgesamt 3 kg Kieselgel unter Verwendung von benzol zum Eluieren. Nach Eindampfen der Eluate erhält man das gesuchte 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol in Form eines Gemisches von Di astereomeren als farbloses öl in einer Ausbeute von 57,5 g 5, % der Theorie).
  • Beispiel- 23 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-butanon In einer Hydrierbirne werden in Wasserstoffatmosphäre 15 g (0,06 Mol)- Nickel (II)-acetat-tetrahydrat, gelöst in 600 ml 95-proz.
  • Äthanol, mit 60 ml 1 m Natriumborhydrid-Lösung zu schwarzem, kolloidalem fjiekelborid (P-2-Katalysator) reduziert. Um eventuelles unverbrauchtes borhydrid zu beseitigen, gibt man zunächst 14 g (0,24 Mol) Aceton zu, schüttelt 1 Stunde bei Zimmertemperatur und hydriert nach Zugabe von 32,32 g (0,123 Mol) (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-buten-2-on bei 5 at Wasserstoffdruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt. Den Rückstand verteilt man zwischen Wasser und Essigsäureäthylester, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der Rückstand im Feinvakuum destilliert. .lan erhält 19,0 g (58 V0 der Theorie) eines farblosen, viskosen öls vom Sdp.0,03 mmHgd140-148°C C16H21C10 (264,8) er. C 72,57 ii 7,98 Cl 13,39 Gef. C 72,70 zur 8,05 Cl 13,25 Beispiel 24 4-(3-Chlor-4-cyclohxyl-phenyl)-2-butanol 26,74 g (0,101 Mol) (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-buten-2-ol, gelöst in 300 ml Äthylacetat, werden bei Raumtemperatur und 3 at Wasserstoffdruck und in Gegenwart von 8,5 g Raney-Nickel bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat ein und destilliert den Rückstand an der ölpumpe. Man erhält. 17,4 g (65 .der Theorie) eines farblosen öls vom Sdp.0,05 mmHg 1-67-1750C.
  • C16H23Cl0 (266,8) Ber. C 72,03 H 8,69 Cl 13,29 Gef. C 72,10 H 8,69 Cl 13,25 Beispiel 25 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol Hergestellt analog Beispiel 24 aus (ED)-4-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-3-penten-2-ol in einer Ausbeute von 5j % Das Produkt wurde als farbloses, nicht kristallisierendes Öl erhalten und durch Chromatographieren an Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum eluieren gereinigt. Die Charakterisierung erfolgte durch IR-, UV- und NMR-Spektren sowie durch Elementaranalyse. Wie in Beispiel 21 handelt es sich um ein Gemisch der beiden möglichen Ditereomeren.
  • Beispiel 26 4-(3-Brom-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol Hergestellt analog Beispiel 24 aus (E)-4-(3-Brom-4-cyclohexylphenyl)-3-penten-2-ol in einer Ausbeute von 83 ß der Theorie.
  • Das Gemisch der beiden Diastereomeren wird als farbloses, viskoses öl vom Sdp.0,06 mmHg 147-153°C erhalten.
  • C17H25BrO (325,3) Ber. C 69,77 II 7,75 Br 24,57 Gef. C 63,20 H 8,04 Br 24,40 Beispiel 27 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon Hergestellt analog Beispiel 23 aus (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-3-penten-2-on in einer Ausbeute von 45 % der Theorie.
  • Sdp.0,1 mmHg 153-1560C.
  • C17H23C10 (278,8) Ber. C 73,23 H 8,31 Cl 12,72 Gef. C 73,40 H 8,40 C1 12,65 Beispiel 28 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon Hergestellt analog Beispiel 23 aus (E)-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on in einer Ausbeute von 53 % der Theorie.
  • Sdp.0,05 mmHg 104-106°C.
  • C17H240 (244,4) Ber. C 83,55 11 9,90 Gef. C 83,65 H 9,95 Beispiel 29 4-(3-Brom-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon Hergestellt analog Beispiel 23 aus (E)-4-(3-Brom-4-cyclohexylphenyl)-3-penten-2-on in einer Ausbeute von 92 % der Theorie (nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum Eluieren).
  • C17H23BrO (323,3) Ber. C 63,16 H 7,17 Br 24,72 Gef. C 63,60 H 7,03 Br 24,70 Beispiel 30 (E)-4-[4-(2-Methyl-cyclohexyl)-phenyl]-2-pentanon Hergestellt analog Beispiel 24 aus (E,E)-4-[4-(2-Methyl-cyclohexyl)-phenyli-3-penten-2-on in einer Ausbeute von 93 % der Theorie. Sdp.0,07 mmHg 148-153°C.
  • C18H26O (258,4) Ber. C 83,67 II 10,14 Gef. C 83,30 H 10,40 Beispiel 31 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-hexanon Hergestellt analog Beispiel 24 aus einen entsprechend Beispiel 9 erhaltenen Gemisch von Isomeren des 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-hexen-2-ons und des 4-(4- Cyclohexyl-phenyl)-4-hexen-2-ons in einer Ausbeute von 86 % der Theorie.
  • 137-142°C Sdp.0 1 mmHg C18H26O (258,4) Ber. C 83,67 H 10,14 Gef. C 83,60 11 10,22 Beispiel 32 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon 2,768 g (0,01 Mol) (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on werden in 50 ml Benzol in Gegenwart von 0,5 g 5-proz. Palladium auf Calciumcarbonat in einer Parr-Apparatur bei Zimmertemperatur und 5 at Wasserstoffdruck bis zur Aufnahme von 0,01 Mol Wasserstoff hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, engt das Filtrat im Vakuum ein und reinigt den verbleibenden Rückstand zunächst durch Chromatographieren an Kieselgel, dann durch Destillation im Feinvakuum. Man erhält 1,94 g (70 % der Theorie) eines farblosen, hochviskosen öls vom Sdp.0,1 mmHg 153-1560C.
  • Beispiel 33 (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-buten-2-ol In einer trockenen Destillationsapparatur mit 60-cm-Vigreux-Kolonne erhitzt man 15.37-g (0,0585 Mol) (E)-4-(3-Chlor-4-cyc )hexyl-phenyl)-3-buten-2-on mit 12,5 g (0,0612 Mol) Aluminium-isopropylat und 190 ml (2,48 Mol) Isopropanol unter gelindem Rückfluß, so daß nur etwa 5 Tropfen in der Minute abdestillieren.
  • Nach etwa 5 Stunden ist im Destillat mit salzsaurer 2.4-Dinitrophenylhydrazin-Lösung kein Aceton, im Reaktionsgemisch dünnschichtchromatographiscf kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar.
  • Das Isopropanol wird unter schwachem Vakuum abdestilliert, der Rückstand durch Zugabe von 50 g gestoßenem Eis und 34 nil 6n Salzsäure hydrolysiert. Man extrahiert erschöpfend mit Essigsäureäthylester, wäscht die vereinigten Auszüge mit Wasser, 5-proz.
  • Natronlauge und abermals Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in Petroläther aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt und abermals eingeengt. Es hinterbleibt in einer Ausbeute von 13,32 g (86 % der Tneorie) ein farbloses, viskoses, stark lichtbrechendes öl, nach IR-, UV- und NNR-Spektren (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-jbuten-2-ol.
  • C16H2lClO (264,8) Ber. C 72,57 H 7,99 Cl 13,39 Gef. C 72,70 Ei 8,05 Cl 13,25 Beispiel 34 (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-henyl)-3-buten-2-ol 26,3 g (0,1 Mol) (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-buten-2-on, gelöst in 1 1 95-proz. Äthanol, werden protionsweise innerhalb von 10 Minuten zu einer Lösung von 1,9 g (0,05 Mol) Natriumborhydrid in 300 ml 95-proz. Äthanol gegeben. Anschließend läßt man 1 Stunde bei Zimmertemperatur rühren.- Der Überschuß'an Reduktionsmittel wird durch vorsichtige Zugabe von 3 g Eisessig zerstört, das Lösungsmittel anschließend im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Zum Rückstand gibt man 500 ml Wasser, extrahiert dann erschöpfend mit äther, wäscht die vereinigten Ätherauszüge mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein.
  • Der Rückt d wird wie in Beispiel 33 weiterbehandelt. Man erhält die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 22,8 g (86 % der Theorie), nach Dünnschichtchromatogramm und Spektren völlig identisch mit einem nach Beispiel 33 erhaltenen Präparat.
  • Beispiel 35 (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-ol lIergestellt analog Beispiel 33 aus (E)-Lt-(3-Chlor-Lt-cyclohexylphenyl)-3-penten-2-on in einer Ausbeute son 68 % der Theorie (nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum Eluieren sowie an Aktivkohle unter Verwendung von anfangs Petroläther, dann Aceton, schließlich ssigsäureäthylester zum Eluieren). Die Verbindung kann ohne Zersetzung nicht destilliert werden. Das farblose, hochviskose öl zeigt auch keinerlei Neigung zum Kristallisieren.
  • C 17H23Cl0 (278,8) Ber. C 73,23 H 8,31 Cl 12,72 Gef. C 73,40 ii 8,42 Cl 12,85 Charakteristische Signale im NMR (CDCl3): # 4,23 (1H, AB3X-Typ, /J/ = 8,4 + 0,1 Hz und /J/ = 1,3 + 0,1 Hz), # 7,99 (3H-d; /J/ = 1,3 + 0,1 Hz) Beispiel 36 (E)-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-ol Hergestellt analog Beispiel 33 aus (E)-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on in einer Ausbeute von 74 % der Theorie. Schmelzpunkt: 67,5-68,o°c (nach zweimaligem Umkristallisieren aus Petroläther unter Verwendung von Aktivkohle).
  • C17H240 (244,4) Ber. C 83,55 H 9,90 Gef. C 83,70 ii 9,88 Beispiel 37 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol Hergestellt analog Beispiel 34 aus 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon in einer Ausbeute von 70 % der Theorie. Das farblose Öl, ein Gemisch der beiden diastereomeren Antipodenpaare des 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanols, zeigte Sdp.0,08 mmHg 112-1160C und war sp@@troskopisch und nach dünnschichtchromatographischem Vergleich identisch mit einem nach Beispiel 20 erhaltenen Präparat.
  • Beispiel 38 (E)-4-(3-Brom-4-cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-ol Hergestellt analog Beispiel 33 aus (E)-4-(3-Brom-4-cyclohexylphenyl)-3-penten-2-on. Die Substanz wurde nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum sluieren als farbloses öl in einer Ausbeute von 91 % der Theorie erhalten.
  • C17H23BrO (323,3) Ber. C63,16 H 7,17 Br 24, 72 Gef. C 63,70 H 7,40 Er 24,00 Charakteristische Signale im NMR (CDCl3): # 4,22 (1H, AB3X-Typ), # 8,00 (3H-d) Beispiel 39 (E)-4-[4-(20-Methyl-cyclohexyl)-phenyl]-2-pentanol iiergestellt analog beispiel 34 aus (E)-4-[4-(2-Methyl- cyclohexyl)-phenyl/-2-pentanon in einer Ausbeute von 76 5 der Theorie. Das farblose, viskose Öl vom Sdp.0,1 mmHg 146-149°C wird als Gemisch zweier diastereomerer Antipodenpaare erhalten.
  • C18H28O (260,4) Ber. C 83,02 H 10,84 Gef. C 82,80 H 10,80 beispiel 40 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-butanol hergestellt analog Beispiel 34 aus 4-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-2-butanon in einer Ausbeute von 90 % der Theorie.
  • Das farblose, viskose Öl läßt sich int Feinvakuum bei Sdp.0,05 mmHg 167-175°C destillieren.
  • C16H23C10 (266,8) Ber. C 72,03 H 8,69 Cl 13,29 Gef. C 72,10 H 8,69 Cl 13,25 Beispiel 41 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-hexanol Hergestellt analog Beispiel 34 aus 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-hexanon in einer Ausbeute von 90 X der Theorie. Das farblose, viskose öl, ein Gemisch der beiden möglichen Diastereomeren, destilliert bei Spd.0,07 mmHg 142-148°C.
  • C18H28O (260,2) Ber. C 83,02 H 10,84 Gef. C 82,70 11 10,78 Beispiel 42 (E)-4-(4-isobutyl-phenyl)-3-penten-2-ol Hergestellt analog Beispiel 33 aus (E)-4-(4-Isobutyl-phenyl)-3-penten-2-on in einer Ausbeute von 61 % der Theorie. Das farblose, viskose Öl destilliert bei Sdp.0,02 98-1000C.
  • C15H22O (218,3) Ber. C 82,52 H 10,16 Gef. C 82,30 H 10,26 Charakteristische Signale im NMR (CDCl3): # 4,20 (1H, AB3X-Typ), # 7,94 (3H-d) 3 Beispiel 43 (E)-4-(3-Chlor-4-isobutyl-phenyl-3-penten-2-ol Hergestellt analog Beispiel 33 aus (E)-4-(3-Chlor-4-isobutylphenyl)-3-penten-2-on in einer Ausbeute von 42 % der Theorie.
  • Sdp.0,02 mmHg 100-1050C.
  • t5H21Cl0 (252,8) Ber. C 71,27 H 8,37 Cl 14,02 Gef. C 71,60 11 8,66 Cl 13,85 Cnarakteristische Signale im NMR (CDCl3): # 4,17 (1H, AB3X-Typ), # 8,02 (3H-d), beispiel 44 (E)-4-(4-Cycloheptyl-phenyl)-3-penten-2-ol Hergestellt" analog Beispiel 33 aus (E ) -4- ( 3-Chlor- 4-cy cloheptylphenyl)-3-penten-2-on in einer Ausbeute von 18 % der Theorie.
  • Schmelzpunkt: 64-65°C (aus Petroläther).
  • C18H260 (258,4) er. C 83,67 H 10,14 Gef. C 83,80 H 10,13 Charakteristische Signale im NMR (CDCl3): # 4,21 (1H, AB3X-Typ), # 7,94 (3H-d) Beispiel 45 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol Zu einer Suspension von 1,0 g (0,0264 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml wasserfreiem Äther tropft man innerhalb davon 90 Minuten eine Lösung von 15,* g (0,0545 Mol) 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon in 600 nil trockenem Äther, rührt 45 Minuten bei Zimmertemperatur und kocht anschließend 4 Stunden unter Rückfluß. Unter äußerer Kühlung mit einem Eisbad tropft man dann nacheinander 1 ml Wasser, 1 ml 15-proz. Natronlauge und nochmals 2 ml Wasser ein, filtriert vom Niederschlag ab und engt das Filtrat im Vakuum ein.
  • er ölige Rückstand, bestehend aus den beiden möglichen Diastereoiileren des 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanols, wird an Kieselgel unter Verwendung von Benzol als Eluens chromatographiert.
  • Das nach Eindampfen der Eluate anfallende farblose 01 ist nach Spektren, Analyse und Dünnschichtchromatogramm identisch mit einem nach Beispiel 25 erhaltenen Präparat. Ausbeute: 15,0 g (98 % der Theorie).
  • Beispiel 46 4-(4-Cyclohexyl-pheryl)-2-pentanol Hergestellt analog Beispiel 45 aus 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon in einer Ausbeute von 78 % der Theorie. Das farblose Ol, ein Gemisch der beiden möglichen Diastereomeren, läßt sich im Feinvakuum destillieren: Sdp.0,08mmHg 113-115°C).
  • Beispiel 47 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-butanon 27,33 g (0,104 Mol) (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-buten-2-on, gelöst, in 1500 ml Essigsäureäthylester, werden bei Raumtemperatur und 3 at Wasserstoffdruck und in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel bis zur klaren Verlangsamung der Wasserstoffaufnahme hydriert.
  • Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und löst den Rückstand, bestehend aus einem Gemisch von 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-butanol und dem gesuchten 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-butanon, in einem Gemisch aus 155 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid, 155 ml trockenem Benzol, 8,25 ml (0,102 Mol) Pyridin und 4,15 ml (0,056 Mol) Trifluoressigsäure. Nach Zugabe von 64,0 g (0,31 Mol) N.N'-Dicyclohexyl-carbodiimid wird 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann verdünnt man die Mischung mit 2,5 1 Äther, worauf man unter Rühren eine Lösung von 39,08 g (0,31 Mol) Oxalsäuredihydrat in 250 ml Methanol eintropft. Nach Beendigung der Gasentwicklung, die etwa 30 Minuten anhält, versetzt man mit 2,5 1 Wasser und entfernt den unlöslichen N.N'-Dicyclohexylharnstoff durch Filtration. Man trennt die Schichten, schüttelt die organische Phase zweimal mit 5-proz. Natriumhydrogencarbonat-Lösun und einmal mit Wasser aus, trocknet sie mit lJatriumsulfat, filtriert und dampft das Lösungsmittel ab. Der verbleibende ölige Rückstand, der immer noch kleine Mengen an Dicyclohexylharnstoff enthält, wird an Kieselgel unter Verwendung von benzol zum Eluieren chromatographiert und zweimal im Feinvakuum destilliert. Man erhält 12,9 g (47 % der Theorie) des oben formulierten Ketons vom Sdp.0,03 mmHg 140-148°C.
  • Beispiel 48 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon Ein wie in Beispiel 20 erhaltenes Gemisch aus 4-(4-Cyclohe;cylphenyl)-2-pelltanol und 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon wird entsprechend den Angaben in Beispiel 47 mit Dimethylsulfoxid in Gegenwart von N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid und Pyridiniumtrifluoracetat oxidiert. Man erhält das gesuchte 4-(4-Cyclohexylphenyl)-2-pentanon in einer Ausbeute von 42 % der Theorie. Farbloses öl vom Sdp.0,05 mmHg 103-1060C.
  • Beispiel 49 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-pentanon 20,6 ; (0,0733 Mol) 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol werden in einem Gemisch aus 110 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid, 110 ml absolutem Benzol, 5,9 ml (0,0732 Mol) Pyridin und 2,95 ml (0,0397 Mol) Trifluoressigsäure gelöst. Man gibt 45,5 g (0,22 Mol) 14.N'-Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt 14 Stunden bei Zimmertemperatur. Dann verdünnt man die Mischung mit 2 1 trockenem äther, tropft unter Rühren eine Lösung von 27,7 g (0,22 Mol) Oxalsäuredihydrat in 180 ml Methanol zu und versetzt nach Beendigung der Gasentwicklung, die etwa 30 Minuten andauert, mit 2 1 Wasser. Der unlösliche N.N'-Dicyclohexyl-harnstoff wird abfiltriert, die wäß rige und die organische Schicht werden getrennt. Die organische Phase wird zweimal mit 5-proz. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeda pft. Der verbleibende Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum Eluieren chromatographiert, anschließend irn Feinvakuum destilliert. Man erhält 7,4 g (36 % der Theorie) eines farblosen öls vom Sdp.0>1 mmHg 153-156°C.
  • Beispiel 50 b-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-hexanon Hergestellt analog Beispiel 49 aus 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-hexanol [aus -I3rom-2-( 4-cyclohexyl-phenyl)-Sutan und Acetaldehyd entsprechend Beispiel 19J durch Oxidation mit Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Pyridiniumtrifluoracetat und N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid in einer Ausbeute von 47 % der Theorie. Farbloses öl vom Sdp.0,1 mmHg 139-142°C.
  • Beispiel 51 4-(3-Brom-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon Hergestellt analog Beispiel 49 aus 4-(3-Brom-4-cyclohexyl-phenyl-2-pentanol durch Oxidation mit Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Pyridiniumtrifluoracetat und N.N'-Dicyclohexyl-carbodiimid in einer Ausbeute von 62 % der Theorie (nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum Eluieren), nach IR-, UV-, NMR-opektren, Elementaranalyse und Dünnschichtchromatogramm identisch mit einem nach Beispiel 29 erhaltenen Präparat.
  • Beispiel 52 (E)-4-[4-(2-Methyl-cyclohexyl)-pheny]-2-pentanon 0,041 ml (0,5 m Mol) Dichloressigsäure werden zu einer eiskalten, gerünrten Lösung von 260 mg (1 m Mol) (E)-4-[4-(2-Methyl-cyclohexyl)-phenyl/-2-pentanol (Gemisch der beiden möglichen Diastereomeren) und 515 mg (2,5 m Mol) N.N'-Dicyclohexyl-carbodiimid in einer Mischung von 5 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid und 5 ml absolutemd Benzol gegeben. Man rührt 30 Minuten bei Zimmertemperatur, kühlt dann auf 00C und gibt eine konzentrierte wäßrige'Lösung von 189 mg (1,5 m Mol) Oxalsäuredihydrat zu. Man hält weitere 20 Minuten bei Zimmertemperatur, verdünnt mit 50 ml Essigsäureethylester und filtriert. Die organische Phase wird fünfmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man reinigt den Rückstand zunächst durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Benzol/Petroläther (Volumverhältnis 9 : 1) zum Eluieren, dann durch Destillation an der ölpumpe. 150 mg (58 % der Theorie) eines farblosen öls vom Sdp.0,07 mmlig 145-170°C, nach Dünnschichtchromatogramm völlig identisch mit einem nach Beispiel 30 hergestellten Präparat.
  • Beispiel 53 4-3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol Zu einer Lösung von 2,788 g (0,01 Mol) Lt-(3-Chlor-Lt-cyclohexylphenyl)-2-pentanon in 200 ml 95-proz. Äthanol gibt man 2,40 g (0,06 Mol) Natriumhydroxid, gelöst in 120 ml Wasser, dann unter liilhren und in kleinen Portionen innerhalb von 2 Stunden 3,244 g (0,03 Mol) Thioharnstoff-S.S-dioxid, wobei man eine Temperatur von 80 bis 90 0C einhält, und kocht abschließend noch 2 Stunden unter Rückfluß. Das Äthanol wird abdestilliert, die verbleibende wässerige Lösung erschöpfend mit Ether extrahiert, die vereinigten Extrakte über ilat lumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird in Benzol gelöst und an 100 g Kieselgel chromatographiert, wobei Spuren an Ausgangsmaterial abgetrennt werden. Aus der Hauptfrakti@ erhält man reines, farbloses 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol als Gemisch der beiden möglichen Diaste-Isomeren. Sdp.0,1 mmilg 150-158°C, Ausbeute: 2,30 g (82 % der Theorie), nach Spektren und Dünns chichtchromatograrmn völlig identisch mit einem nach Beispiel 21 erhaltenen Präparat.
  • Beispiel 54 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol Hergestellt analog Beispiel 53 aus 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon in einer Ausbeute von 88 % der Theorie. Die Substanz geht bei Sdp.0,08 112-117°C über und ist nach Dünnschichtchromatogramm, Spektren und Elementaranalyse völlig mit einem nach Beispiel 20 erhaltenen Präparat identisch.
  • beispiel 55 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon Ein mit Thoriumdioxid gefülltes von außen elektrisch beheizbares Verbrennungsrohr aus Pyrexglas von 90 cm Länge und 2 cm Durchmesser wird auf 430 bis 4500C aufgeheizt, sorgfältig mit Kohlendioxid bespült und dann unter weiterem Spülen mit Kohlendioxid über eine irilaßkammer mit einem Gemisch von 280,8 g (1,0 Mol) 3-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure (Schmelzpunkt: 97 - 980C) und 180 g (3,0 Mol) Essigsäure beschickt, wobei eine Zugabegeschwindigkeit von 15 Tropfen pro Minute nicht überschritten werden soll. Die gesamte Lösung soll das Reaktionsrohr in etwa 18 bis 21 Stunden passieren. Nach vollständiger Zugabe der Reaktionsmischung wird uas Hohr mehrfach mit jeweils 10 ml Eisessig gespült, um das Reaktionsprodukt völlig zu entfernen. Destillat und Waschlösungen werden vereint, mit 500 g Eiswasser versetzt und mit einem kleinen Überschuß an 50-proz. wäßriger Natronlauge alkalisch gestellt.
  • Das ölige Produkt wird abgetrennt, die wäßrige Phase erschöpfend mit Äther extrahiert. Die mit dem Öl vereinigten organischen ixtrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird sorgfältig an insgesamt 5 kg Kieselgel unter Verwendung von anfangs Benzol, spälter Benzol/Methylenchlorid (Volumverh@ nis 1 : 1) zum Eluieren zwecks Entfernung von höhermolekularen Nebenprodukten chromatographiert. Man isoliert nach Eindampfen der Eluate und Destillation an der ölpumpe 57,5 g (21 ß der Theorie) eines farblosen Öls vom Sdp.0,1 mmHg 145-150°C, nach Spektren, Dünnschichtchromatogramm identisch mitt einem nach Beispiel 49 hergestellten Prciparat.
  • ueispiel 56 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon Hergestellt analog Beispiel 55 aus 3-(4-Cyclohexyl-phenyl)-buttersäure und Essigsäure in einer Ausbeute von 23 % der Theorie.
  • 3dp.0,05 mmHg 105-1080C, nach Spektren, Dünnschichtchromatogramm l1nd Elementaranalyse identisch mit einem nach Beispiel 48 erhaltenen Präparat.
  • Beispiel 57 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol Zu einer Lösung von 25,4 g (0,105 Mol) (E)-Lt-(Lt-Cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on in 400 ml wasserfreiem Methanol werden 15,3 g (0,63 ilól) .Hagnesium gegeben und die bald lebhaft werdende Reaktion durch Wasserkühlung so weit gemäßigt, daß die Mischung nicht zu heftig unter Rückfluß kocht. Das Metall verschwindet innerhalb von 2 Stunden. Es entsteht eine klare Lösung, die durch Destillation vom Methanol befreit wird. Dann setzt man 100 ml Eiswasser zu, anschließend 80-proz. Essigsäure bis zur schwach sauren Reaktion.
  • Das abgeschiedene Öl wird in Essigsäureäthylester aufgenommen, die Lösung mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und abermals Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Rückstand, bestehend aus einem Gemisch der beiden möglichen Diastereomeren, destilliert hei Sdp.0,08mmHg 110-1150C. Die Ausbeute beträgt 18,5 g (72 % der Theorie).
  • Die gleiche Verbindung wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen in einer Ausbeute von 81 % der Theorie erhalten, wenn man 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon anstelle von (E)-4-(4-Cyclohexylphenyl)-3-penten-2-on verwendet.
  • Beispiel 58 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-hexanol Hergestellt analog Beispiel 57 aus einem analog Beispiel 9 erhaltenen Gemisch von Isomeren des 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-hexen-2-ons und 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-4-hexen-2-ons in einer Ausbeute von 69 % der Theorie. Das farblose Öl, ein Gemisch der beiden möglichen diastereomeren 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-hexanole, siedet bei Sdp.0.07 mmRg 143-148°C und ist mit einem nach Beispiel 40 erhaltenen Präparat nach Spektren, Dünnschichtchromatogramm und Elementaranalyse identis ch.
  • Beispiel 59 )4 (Lt-Gyclohexyl-phenyl) -2-pe,ntanol Zu einer Lösung von 24,2 g (0,1 Mol) (E)-4-(Lt-Cyclohexyl-phenyl) 3-penten-2-on in 1 1 wasserfreiem Methanol werden in kleinen Portionen 46,0 g (2,0 Mol) frisch geschnittenes Natrium gegeben, wobei die lebhafte Reaktion durch äußere Kühlung so weit gemäßigt wird, daß die Mischung nicht zu lebhaft kocht. Nach völliger Auflösung des metalls wird das Methanol weitgehend abdestilliert, zum Rückstand 1 1 Eiswasser gegeben, die Mischung anschließend mit Essigsäure schwach angesäuert. Das abgeschiedene Öl wird in Äther aufgenommen, die Lösung mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und abermals mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Rückstand, bestehend aus einem Gemisch der beiden möglichen diatereomeren 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanole, siedet bei Sdp. 0.08 mmhg 114-118°C. Die Ausbeute beträgt 18,0 g (73 ß der Theorie).
  • Ähnliche Ergebnisse erzielt man, wenn man statt (E)-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on das (Z)-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on als Ausgangsmaterial verwendet. Ausbeute: 77 % der Theorie.
  • Beispiel 60 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon 18,93 g (0,0684 Mol) (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on werden in 200 ml Äthanol gelöst, hierzu werden 250 ml 20-proz.
  • wässeriges Ammoniak gegeben. Unter ständigem Erwärmen, wobei teilweise Entmischung eintritt, gibt man nach und nach 220 ml 15-proz.
  • Titan-(III)-chlorid-Lösung zu, deren rasche Entfärbung die eintretende Reaktion anzeigt. Nach halbstündigem Erwärmen wird der Titansäureniederschlag abgenutscht, das Filtrat mit Wasser verdünnt und ausgeäthert. Auch der Titansäureniederschlag wird gründlich mit Äther ausgezogen. Die vereinigten Ätherlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird an insgesamt 800 g Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum Eluieren chromatographiert, das so gereinigte Produkt im Feinvakuum abschließend destilliert. Man erhält 6,4 g (34 % der Theorie) eines farblosen Öls vom Sdp. mmHg 150-1540C, nach Spektren, Dünnschichtchromatogramm und Elementaranalyse identisch mit einem nach Beispiel 49 erhaltenen Präparat.
  • Beispiel 61 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon Hergestellt analog Beispiel 60 aus (E)-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on in einer Ausbeute von 39 % der Theorie. Sdp.0,05 mmHg 104-106 C.
  • Beispiel 62 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon Eine Lösung von 37,87 g (0,1368 Mol) (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-3-penten-2-on in 200 ml Eis essig wird mit 20 bis 25 ml 2 n Schwefelsäure versetzt, bis eben Abscheidung des Hß-ungesättigten Ketons erfolgt. Dieses Gemisch wird in den Kathodenraum einer mit Diaphragma versehenen Elektrolysezelle gegeben und bei 60 Volt und 5 bis 6 Amp. elektrolysiert, wobei der Anodenraum mit 2O-proz.
  • Schwefelsäure gefüllt ist. Als Kathode dient eine 1 cm hohe Quecksilberschicht, als Anode ein Kohlestab. Die starke Wärmeentwicklung während der Elektrolyse macht eine intensive Innen- und Außenkühlung nötig. Nach 6 Stunden wird die Hauptmenge des Eisessigs im Wasserstrahlvakuum abgedampft, der Rückstand mit Soda neutralisiert, anschließend die Mischung ausgeäthert. Dabei fällt ein dimeres Nebenprodukt aus, das abgenutscht wird. Aus den ätherischen Auszügen, die mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet werden, erhält man nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum Eluieren und Destillation im Feinvakuum (Sdp.o 1 mmiIg150 - 1550C) 6,85 g (18 % der Theorie) eines farblosen oels, nach Spektren, Dünnschichtchromatogramm und Elementaranalyse identisch mit einem nach Beispiel 17 hergestellten Präparat.
  • Beispiel 63 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon Unter äußerer Kühlung mit Eis gibt man zu einer Lösung von 9,47 g (OO542 Mol) (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on in 30 ml Äthanol 93 g (0,101 Mol) 2,5-proz. Natriumamalgam zusammen mit kleinen Mengen 50-proz. Essigsäure (insgesamt 15 ml; 0,125 Mol), wobei man sorgfältig darauf achten muß, daß die Mischung immer schwach sauer reagiert. Die Mischung wird während der Amalgamzugabe, die etwa 1 Stunde beansprucht, kräftig geschüttelt, dann über Nacht stehen gelassen, mit Wasser verdünnt, mit Soda neutralisiert und mit Äther erschöpfend extrahiert. Die vereinigten und getrockneten Ätherextrakte werden eingedampft, der verbleibende Rückstand durch sorgfältiges Chromatographieren an Kieselgel und durch Destillation an der Ölpumpe (Sdp.0,1 153 - 1560C) gereinigt. Man erhält das farblose, viskose Öl in einer Ausbeute von 3,85 g (40 % der Theorie).
  • Beispiel 64 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon 8,31 g (0,0342 Mol) (E)-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on werden in 30 ml Äthanol gelöst, worauf man bei Temperaturen zwischen 80 und 1000C 9,5 g analgamiertes Zink zusammen mit insgesamt 68 ml 50-proz. Essigsäure innerhalb von 36 Stunden portionsweise zugibt.
  • Anschl; end wird die erkaltete Reaktionsmischung mit 500 ml Wasser verdünnt und erschöpfend ausgeäthert. Die eingedampften Ätherauszüge werden durch sorgfältiges Chromatographieren an insgesamt 700 g Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum Eluieren von dimeren Reaktionsprodukten und Ausgangsmaterial befreit, das derart gereinigte Produkt wird nochmals im Feinvakuum destilliert Man erhält 1,45 g (17 % der Theorie) eines farblosen Öls vom Sdp.0,05 104-108°C, nach Spektren, Elementaranalyse und Dünnschichtchromatogramm identisch mit einem nach Beispiel 16 erhaltenen Präparat.
  • Beispiel 65 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol Zu einer Mischung aus 2,42 g (0,01 Mol) (E)-4-(4-Cyclohexylphenyl)-3-penten-2-on, 10,7 g (0,2 Mol) Ammoniumchlorid, 100 ml absolutem Äther und 100 ml flüssigem Ammoniak tropft man unter ftinhaltung einer Temperatur von -400C bis zur Siedetemperatur des Ammoniaks und unter Rühren eine Lösung von 3,45 g (0,15 Mol) liatrium in 150 ml flüssigem Ammoniak innerhalb von 3 Stunden zu.
  • Nach Abdampfen des Ammoniaks gibt man 100 ml Wasser zu, trennt die Schichten und zieht die wässerige Phase erschöpfend mit Äther aus.
  • Die vereinigten ätherischen Lösungen werden getrocknet und eingedampft, der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von anfangs Benzol, später Benzol/Methylenchlorid (Volumverhältnis 1 : 1) zum Eluieren chromatographiert. Man erhält die Substanz in Forr eines farblosen Öls vom Sdp.0.08 mmHg 110-1160C. Die Ausbeute beträgt 1,70 g (69 % der Theorie).
  • Die gleiche Verbindung wird unter den gleicnen Reaktionsbedir.=ungen in einer Ausbeute von 66 % der Theorie erhalten, wenn man 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon an Stelle von (E)-4-(4-Cyclohexylphenyl)-3-penten-2-on verwendet.
  • Beispiel 66 (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-buten-2-ol Zu einer Lösung von 13,14 g (0,05 Mol) (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-3-buten-2-on in 50 ml wasserfreiem Benzol tropft man unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von 5 bis 150 C innerhalb von 45 Minuten insgesamt 7,22 g (0,025 Mol) einer 70-proz.
  • Lösung von Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-dihydroaluminat in Benzol, worauf man weitere 2,5 Stunden bei der angegebenen Temperatur rührt. Anschließend zersetzt man durch vorsichtige, tropfenweise Zugabe von 20 ml 20-proz. Salzsäure und rührt weitere 20 Minuten.
  • Die Benzolschicht wird abgetrennt und zweimal mit je 40 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden nochmals mit 100 ml Äther ausgezogen. Der Ätherauszug wird mit der Benzolphase vereinige worauf man diese Lösung mit Natriumsulfat trocknet und eindampft. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von Benzol als Eluens säulenchromatographisch gereinigt, anschließend in Vakuum eingedampft, in Petroläther aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt und abermals eingeengt. Es hinterbleibt in einer Ausbeute von 10>5 g (79 % der Theorie) ein farbloses, viskoses, stark lichtbrechendes Ö1, nach IR-, UV- und NMR-Spektren, Dünnschichtchromatogramm und Elementaranalyse identisch mit einem nach Beispiel 33 hergestellten Präparat.
  • Beispiel 67 (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-ol Hergestellt analog Beispiel 66 aus (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-3-penten-2-on il einer Ausbeute von 78 % der Theorie. Das farblose Öl wird zunächst an Kieselgel unter Verwendung von Benzol als Eluens, dann an Aktivkohle unter Verwendung von Petroläther, dann Aceton, schließlich Essigsäureäthylester chromatographisch gereinigt, da sie ohne Zersetzung nicht destilliert werden kann, und ist mit einem nach Beispiel 35 erhaltenen Präparat nach Spektren, Dünnschichtchromatogramm und Elementaranalyse identisch.
  • Beispiel 68 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol Zu einer Lösung von 9,76 g (0,035 Mol) 4-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-2-pentanon in 50 ml trockenem Benzol gibt man innerhalb von 2 Minuten 6,07 g (0,021 Mol) einer 70-proz. Lösung von Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-dihydroaluminat in Benzol, wobei man von außen mit Eis kühlt. Anschließend rührt man 1 Stunde bei Zimmertemperatur, zersetzt mit 10-proz. Salzsäure, trennt die Schichten und wäscht die wässerige Phase mit 2 x 20 ml Äther. Die vereinigten organischen Lösungen werden getrocknet und im Vakuum eingedampft, der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Das farblose, viskose, aus einem Gemisch der beiden möglichen Diastereomeren bestehende Öl siedet bei Sdp.o 1 nIg 150-1580C. Die Ausbeute beträgt 6,33 g (64 % der Theorie).
  • Die gleiche Verbindung wird in der gleichen Ausbeute erhalten, wenn die Reihenfolge des Zusammengebens von 4-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-2-pentanon und IJatrium-bis(2-methoxyäthoxy)-dihydroaluminat vertauscht wird.
  • Beispiel 69 4-(4-Cyclohexyl-phenyl) 2-pentanol 12,1 g (0,05 Mol) (E)-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on, gelöst in 200 ml Äthanol, werden in Gegenwart von 5 g Kupfer-chromoxid bei 175°C und 150 at Wasserstoffdruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert, wozu etwa 20 Minuten erforderlich sind. Nach dem Erkalten wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von anfangs Benzol, später Benzol/Methylenchlorid (Volumverhältnis 1 : 1) zum Eluieren chromatographiert, das erhaltene Produkt schließlich im Feinvakuum destilliert. Man erhält die Substanz als Gemisch der beiden möglichen diastereomeren Alkohole vom Sdp.0,8 mmHg 113-1150C. Die Ausbeute beträgt 10,0 g (81 % der Theorie).
  • Beispiel 70 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol 12,1 g (0,05 Mol) (E)-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on, ge-Rest in 200 ml Äthanol, werden in Gegenwart von 2 g Raney-Nickel bei 3 at Druck und 11150C bis zur Aufnahme von 0,1 Mol Wasserstoff hydriert. Nach dem Erkalten wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand zur Abtrennung von Nebenprodukten an Kieselgel sorgfältig chromatographiert, das so erhaltene Rohprodukt nochmals im Feinvakuum destilliert. Man erhält die Substanz (Diastereomerengemisch) als farbloses ol vom Sdp.0,08 mmHg 110-1170C. Die Ausbeute beträgt 6,7 g (54 % der Theorie).
  • Beispiel 71 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-hexanol 25,64 g (0,1 Mol) eines Gemisches von isomeren 4-(4-Cyclohexylphenyl)-3-hexen-2-onen und 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-4-hexen-2-on, gelöst in 150 ml 96-proz. Äthanol, werden bei Zimmertemperatur und Normaldruck in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel hydriert. Nach Absorption von etwa 0,1 Mol Wasserstoff, nach etwa 20 Minuten, sinkt die Geschwindigkeit der Wasserstoffaufnahme stark ab. Nach Zugabe von 0,5 ml 40-proz. Natronlauge wird die Wasserstoffaufnahme wieder rascher, die Hydrierung ist nach einer Gesamtdauer von etwa 90 Minuten beendet. Die vom Katalysator befreite Lösung wird mit Essigsäure neutralisiert und eingedampft, der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt und erschöpfend ausgeäthert. Aus den Ätherextrakten erhält man 19,8 g (76 % der Theorie) der oben formulierten Verbindung in Form eines farblosen Öls vom Sdp.0,07 mmHg 142-1480C, das nach Dünnschichtchromatogramm, IR-, UV-, NMR-Spektren und Elementaranalyse mit einem nach Beispiel 40 erhaltenen Präparat identisch ist.
  • Beispiel 72 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol 13,84 g (0,0'5 Mol) (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on, gelöst in 100 nil 96-proz. Äthanol, werden bei Zimmertemperatur und 3 at Druck in Gegenwart von 0,1 g Platindioxid und 1 ml einer O,lm Eisen(II)-sulfat-Lö.sung bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert, was etwa 5 Stunden erfordert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. Aus der Ätherlösung erhält man rohes 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol, das säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt wird. Farbloses Öl, nach Spektren, Dünnschichtchromatogramm und Elementaranalyse identisch mit einem nach Beispiel 21 hergestellten Präparat. Die Ausbeute beträgt 9,8 g (70 % der Theorie).
  • Beispiel 73 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol 33,4 g (0,12 Mol) 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon, in 200 ml Äthanol gelöst, werden mit 1 g lOproz. platinierter Aktivkohle und 3 ml einer lOproz. wäßrigen llexachloroplatin(IV)-säurelösung versetzt und 4 Stunden bei Normaldruck in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator entfernt, das Filtrat eingedampft, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und das erhaltene Produkt abschließend im Feinvakuurn destilliert. Sdp.0>1 mmHg 150-1590C.
  • Ausbeute: 25,4 g (75 % der Theorie).
  • beispiel 74 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon Unter kräftigem Rühren und unter äußerer Kühlung mit Eis tropft man eine Lösung von 36,51 g (0,13 Mol) 4-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-2-pentanol (Gemisch der beiden Diastereomeren) in 500 ml Benzol zu einer Lösung von 68,6 g (0,23 Mol) Natriumdichromat-dihydrat in einem Gemisch aus 50 ml Eisessig, 90 ml konzentrierter Schwefelsäure und 300 ml Wasser. Anschließend wird noch 24 Stunden unter Einhaltung einer Temperatur von 25 bis 300C nachgerührt.
  • Die Benzolschicht wird abgetrennt, zweimal mit je 100 ml Wasser, einmal mit 200 ml gesättigter Sodalösung und nochmals mit 100 ml Wasser gewaschen, mit Aktivkohle geklärt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird an Kiesclel unter Verwendung von Benzol zum Eluieren chromatographiert, i. o erhaltene Produkt anschließend im Feinvakuurn destilliert. Man erhält 21,0 g (58 % der Theorie) eines farblosen Öls vom Sdp.
  • 0 1 mmg 145-150°C, nach Spektren, Dünnschichtchromatogramm und Elementaranalyse identisch mit einem nach Beispiel 49 hergestellten Präparat.
  • Beispiel 75 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon Eine Mischung von 34,0 g (0,34 Mol) fein gepulvertem Chrom(VI)-oxid und 500 ml Eis essig wird unter kräftigem Rühren auf dem Dampfbad erwärmt und langsam mit einer Lösung von 24,64 g (0,1 Mol) 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol in 100 ml Eisessig versetzt. Nach 15 Minuten läßt man erkalten, rührt die Mischung in 2 1 Eiswasser ein und extrahiert erschöpfend mit Äther. Die vereinigten Ätherauszüge werden mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und abermals mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle und Natriumsulfat behandelt und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird zur Ab trennung von Nebenprodukten und Ausgangsmaterial an Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum Eluieren sorgfältig chromatographiert, abschließend im Feinvakuum destilliert. Man erhält 10,5 g (43 % der Theorie) eines farblosen Öls vom Sdp.0,05 mmHg 104-106°C.
  • Beispiel 76 (E )-4-[4- ( 2-Methyl-cyclohexyl)-phenyl/-2-pentanon Unter kräftigem Rühren und äußerer Kühlung mit Eis gibt man zu 70 ml wasserfreiem Pyridin 6,2 g (0,062 Mol) Chrom(VI)-oxid, 15 Minuten später auf einmal eine Lösung von 5,21 g (0,02 Mol) (E)-4-l4-(2-Methyl-cyclohexyl)-pheyl]-2-pentanol in 10 ml trockenem Pyridin, beläßt 30 Minuten bei 0 bis 50C, anschließend 16 Stunden bei Raumtemperatur. Dann rührt man die Mischung in 300 ml Eiswasser ein, extrahiert erschöpfend mit Äther, wäscht die vereinigten Atherauszüge zweimal mit Wasser, einmal mit 1-proz. Salzsäure, abermals mit Wasser, dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und nochmals mit Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft sie ein.
  • Der Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum Eluieren chromatographiert, das erhaltene Hauptprodukt abschließend im Feinvakuum destilliert. Man erhält das gesuchte (E)-Lt-tLt-(2-Methyl-cyclohexyl)-phenyli-2-pentanon vom Sdp.0,07 mmHg 148-153°C in einer Ausbeute von 3,45 g (67 % der Theorie) als farbloses, nicht kristallisierendes Öl.
  • Beispiel 77 (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on 27,9 g (0>1 Mol) (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-penten 2-ol werden in 100 ml Aceton gelöst und unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von 5 bis 10°C tropfenweise mit einer Lösung von 10,0 g (0,1 Mol) Chrom(VI)-oxid in 35 ml 35-proz. wäßriger Schwefelsäure versetzt. Man läßt 5 Stunden nachrühren, verdünnt mit 500 ml Eiswasser und extrahiert erschöpfend mit Äther. Die vereinigten Ätherauszüge werden mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und abermals mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle und Natriumsulfat behandelt und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird im Feinvakuum destilliert (Sdp.o 1 IllmHg 170-1780C), anschließend zweimal aus Methanol unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 56,5 bis 57,50C.
  • Ausbeute: 17,0 g (61 % der Theorie).
  • Beispiel 78 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon Unter Eiskühlung gibt man zu 139,0 g (1,88 Mol) tert. Butanol 75>0 g (0,75 Mol) Chrom(VI)-oxid, verdünnt die Reaktionsmischung mit 750 ml Benzol und trocknet die erhaltene benzolische Lösung von Di-tert.-butyl-chromat über wasserfreiem Natriumsulfat. Diese Oxidationsmischung rührt man innerhalb von 30 Minuten in eine Lösung 70,2 g (0,25 Mol) 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol in 100 ml trockenem Benzol ein, wobei die Innentemperatur bei 5 bis 60C gehalten wird.Anschließend rührt man 48 Stunden bei 35°C, versetzt zur Hydrolyse von überschüssigem Reagens mit einer wäßrigen Lösung von 126 g (1,0 Mol) Oxalsäure-dihydrat, trennt die Schichten und zieht die, wäßrige Phase noch zweimal mit je 200 ml Benzol aus.
  • Die vereinigten Benzolphasen werden mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wiederum Wasser gewaschen, über-Naijiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum Eluieren gereinigt und abschließend im Feinvakuum destilliert. Man erhält das gesuchte 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon vom Sdp.0,1 mmHg 146-1500C in einer Ausbeute von 24,5 g (35 % der Theorie).
  • Beispiel 79 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon 126 mg (0,45 Mol) 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst und mit 166 mg (1,66 m Mol) Chrom-(VI)-oxid versetzt, worauf man 3 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zugibt. Unter gelegentlichem Umschwenken läßt man 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, versetzt mit 100 ml Essigsäureethylester und schüttelt unter äußerer Kühlung mit Leitungswasser sorgfältig mit 100 ml lOproz. Natriumhydrogensulfit-Lösung durch.
  • Man trennt die Phasen, zieht die wäßrige Schicht noch dreimal mit je 50 ml ethylacetat aus. Die vereinigten Essigesterphasen werden anschließend je einmal mit angesäuerter Natriumhydrogensulfit-Lösung, 1 n Natriumhy@ rogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mit Natriumsulfat im Vakuum, zuletzt bei 80°C, eingedampft, wobei auch das Dimethylformamid restlos entfernt wird.
  • Der Rückstand wird an 10 g Kieselgel und unter Verwendung von Benzol zum Eluieren chromatographiert, das Hauptprodukt anschließend an der Ölpumpe destilliert. Man erhält das gesuchte 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon vom Sdp.0>1 mmHg 152-1600C in einer Ausbeute von 90 mg (72 % der Theorie). Das Produkt ist nach Dünnschichtchromatogramm, Spektren und Elementaranalyse mit einem nach Beispiel 78 hergestellten Präparat identisch.
  • Beispiel 80 (E)-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on 4,11 g (0,0168 Mol) (E)-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-ol werden in 60 ml Äther gelöst, worauf man 20 ml Wasser zufügt. Zu der gut gerührten Mischung gibt man unter Stickstoff-Atmosphäre innerhalb von 30 Minuten tropfenweise 5,25 ml 8 n wäßriger Chromsäure-Lösung, worauf man weitere 16 Stunden bei Zimmertemperatur rührt. Man trennt die Schichten, zieht die wäßrige Phase erschöpfend mit Äther aus, vereinigt die Ätherphasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Methanol und Petroläther unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert. Schmelzpunkt: 49-500C. Ausbeute: 2,2 g (54 % der Theorie).
  • Beispiel 81 (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on 32,4 g (etwa 0,37 Mol) aus Mangan(II)-sulfat und Kaliumpermanganat frisch bereitetes Mangan(IV)-oxid werden in 200 ml Toluol suspendiert und unter Rühren am Wasserabscheider bis zur völligen Entwässerung erhitzt. Anschließend gibt man 25,1 g (0,09 Mol) (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-ol zu und kocht über Nacht unter Rückfluß, wonach die Wasserabscheidung beendet und laut Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr nachzuweisen ist.
  • Man abfiltriert, wäscht den Filterrückstand sorgfältig mit Toluol aus und dampft die vereinigten Filtrate im Vakuum ein. Der Rückstand wird im Feinvakuum destilliert (Sdp.0>1 mmHg 175-183°C), anschließend zweimal aus Methanol unter Verwendung von Aktivkohle tunkristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 56,5 bis 57,5°C, Ausbeute: 16,5 g (66 % der Theorie).
  • Beispiel 82 (E )-Lt- (3-Chlor- Lt-cyclohexyl-pheny 1) -3-buten-2-on Hergestellt analog Beispiel 81 aus (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-3-buten-2-ol durch Oxidation mit Mangen(IV)-oxid in einer Ausbeute von 71 % der Theorie. Die farblosen Kristalle schmelzen nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 48-49°C.
  • Beispiel 83 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon Zu einer Mischung von 65,0 g (0,60 Mol) 1,4-Benzochinon, 14,8 g (0,06 Mol) Aluminium-tert.butylat und 1 1 wasserfreiem Toluol gibt man unter Rühren 35,67 g (0,127 Mol) 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol. Unter gelegentlichem Umrühren läßt man 8 Tage bei Zimmertemperatur stehen, gibt dann vorsichtig 5 ml Wasser zu und entfernt das entstandene Aluminiumhydroxid durch Filtration. Die verbleibende Toluol-Lösung wäscht man nacheinander mit je 500 ml 5-proz.
  • Natronlauge und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum Eluieren gereinigt und anschließend an der Ölpumpe destilliert. Man erhält das gesuchte 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon vom Sdp.0>1 mmHg 145-150°C in einer Ausbeute von 23,2 g (66 % der Theorie).
  • Beispiel 84 (E)-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on 24,44 g (0,1 Mol) (E)-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-ol und 15,81 g (0,1 Mol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon werden in 200 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 20 g Aktivkohle wird flitriert, das Filtrat vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum Eluieren chromatographisch gereinigt. Das so erhaltene Produkt wird aus Methanol und Petroläther umkristallisie, wonach es bei 49 bis 500C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 19,5 g (80 % der Theorie).
  • Beispiel 85 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon 17,1 g (0,0487 Mol) 2-Acetyl-3-(3-chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-buttersäureäthylester (Gemisch zweier Diastereomerer) werden mit 60 ml (etwa 0,075 Mol) 5-proz. Natronlauge und 200 ml Äthanol 19 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, wobei der Ester verseift und die Säure bereits teilweise decarboxyliert wird. Zur Vervollständigung der Kohlendioxidabspaltung kocht man noch 9 Stunden unter Rückfluß, destilliert das Äthanol ab, kühlt dann ab und äthert mehrfach aus.
  • Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft; der Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum Eluieren chromatographiert, das Hauptprodukt abschließend an der ölpumpe destilliert. Man erhält das gesuchte 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon als farbloses Öl vom Sdp.0>1 mmHg 145-150°C in einer Ausbeute von 11,5 g (85 % der Theorie), Beispiel 86 -(4-Cyclohexyl-phenyl) 2-pentanon Hergestellt analog Beispiel 85 aus 2-Acetyl-3-(4-cyclonexyl-phenyl)-buttersäuremethylester in einer Ausbeute von 44 % der Theorie.
  • Das farblose Öl siedet bei Sdp.0>05 mmHg 104-107°C.
  • Beispiel 87 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl-2-pentanon 35,09 g (0,1 Mol) 2-Acetyl-3-(3-chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-buttersäureäthylester werden Illit 200 ml 20-proz. Salzsäure und 200 ml Äthanol unter Rückfluß gekocht, bis eine entnommene Probe, die durch Zugabe von verdünnter Natronlauge auf etwa pif 2 bis 3 gebracht wird, keine positive Eisen(III)-dilorid-Reaktion auf ß-Ketoester mehr zeigt (6 bis 8 Stunden). Man destilliert das Äthanol ab, läßt erkalten, äthert mehrfach aus, wäscht die vereinigten Ätherauszüge mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und, abermals mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum Eluieren chromatograpoliert, das Hauptprodukt an der ölpumpe destilliert. Farbloses Ö vom Sdp. 0,1 mmHg 146-150°C. Ausbeute: 20,0 g (72 % der Theorie).
  • Beispiel o8 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon 3,79 g (0,01 lviol) 2-Acetyl-3-(3-chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-buttersaure-tert.butylester, hergestellt aus 1-t3rom-1-(3-chlor-4-cyclonexyl-phenyl)-äthan und Acetessigsäure-tert.butylester in Gegenwart von Kalium-tert.butylat, werden im ölbad auf 1500C erwärmt.
  • Nach Zusatz von 0,1 g p-Toluol-sulfonsäure setzt lebhafte Gasentwicklung ein. Zur Beendigung der Zersetzung wird noch 60 Minuten auf 2000C erhitzt. Nan läßt erkalten und nimmt in 50 ml Äther auf.
  • Die Ätherlösung wird mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der verbleibende Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum Eluieren chromatographiert, schließlich im Feinvakuum destilliert. Farbloses öl vom Sdp.0,1 mmHg 153-156°C, nach Spektren, Dünnschichtchromatogramm und Elementaranalyse mit einem nach dem vorstehenden Beispiel erhaltenen Präparat identisch.
  • Ausbeute: 1,9 g (68 % der Theorie, Beispiel 89 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon Eine Mischung von 3,44 g (0,01 Mol) 2-Acetyl-3-(4-cyclohexylphenyl)-buttersäure-tert.butylester, 20 ml konz. Salzsäure und 20 ml Dioxan wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man läßt erkalten verdünnt mit 100 ml Wasser und extrahiert erschöpfend mit Äther. Die vereinigten Ätherauszüge werden mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der verbleibende Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum Eluieren chromatographisch gereinigt, schließlich im Feinvakuum destilliert.
  • Sdp.0,05 104-1060C. Ausbeute: 2,0 g (82 % der Theorie).
  • Beispiel 90 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon Man erhitzt unter Rühren ein Gemisch von 35,0g g: (0,1 Mol)-2-Acetyl-3-(3-chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-buttersäureäthylester, 6,43 g (0,11 Mol) Natriumchlorid und 5,4 ml (0>3 Mol) Wasser in 50 ml Dimethylsulfoxid 5 Stunden auf 1500C. Nach dem Erkalten rührt man die Reaktionsmischung in 200 ml Wasser ein und nimmt das abgeschiedene Öl in Äther auf. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Rückstand, 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon, wird an Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum Eluieren chromatographisch gereinigt, schließlich an der ölpumpe destilliert. Man erhält das- gesuchte 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon vom Sdp.0,1 mmHg 146-150°C in einer Ausbeute vom 9,5 g (34 % der Theorie).
  • Beispiel 91 (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-buten-2-on Ein heterogenes Gemisch aus 39,0 g (0,11 Mol) Acetonyl-triphenylphosphoniumchlorid, 12,25 g (0,055 Mol) 3-Chlor-4-cyclohexyl-benzaldehyd, 100 ml Benzol und 300 ml 5 n Matronlauge wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur gut gerührt. Man flitriert, trennt die benzolische Phase ab und extrahiert die wässerige Schicht erschöpfend mit Äther. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zur Abtrennung von Triphenylphosphinoxid an 200 g Kieselgel unter Verwendung von Benzol zum Eluieren chromatographiert, schließlich an der ülpumpe destilliert (Sdp.0,2 mmHg 160-1750C) und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält in einer Ausbeute von 4,63 g (32 % der Tneorie) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 48-49 C.
  • Beispiel 92 (E ) -Lt- (3-Chlor-Lt-cyclohexyl-phenyl) -3-buten-2-on Zu einer Suspension von 0,822 g Natriumhydrid (80 proz. Suspension in Mineralöl; 0,0274 Mol) in 70 nil wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan tropft man unter einhaltung einer Reaktionstemperatur von +200C, unter Stickstoffschutz und unter Rühren die Lösung von 5,32 g (0,0274 Mol) Acetonylphosphonsäurediäthylester in 10 ml 1,2-Dimethoxy-äthan. Nach einstündigem Rühren, wenn die Wasserstoffentwicklung beendet ist, fügt man tropfenweise eine Lösung von 6,102 g (0,0274 Mol) 3-Chlor-4-cyclohexyl-benzaldehyd in 10 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxy-äthan zu, rührt abermals 60 Minuten bei Zimmertemperatur und kocht abschließend 30 minuten unter Rückfluß.
  • Man läßt erkalten, gibt reichlich Wasser zu und extrahiert erschöpfend mit Äther. Die vereinigten Ätherauszüge werden je einmal mit Wasser, 1-proz. wässeriger Salzsäure und wiederum Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird im Feinvakuum destilliert (Sdp.0,2 mmHg 160-175°C), dann zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 5,04 g (70 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 48-490C.
  • Beispiel 93 (E)-4-(4-Cyclopentyl-phenyl)-3-penten-2-on Hergestellt analog Beispiel 5 aus 4'-Cyclopentyl-acetophenon und (E)-3-Äthoxy-crotonsäureäthylester in einer Ausbeute von 51 % der Theorie. Sdp.0,05 mmfig 143-147°C. Schmelzpunkt 33,0-33,5°C (aus Methanol).
  • Beispiel 94 4-(4-Cyclopentyl-phenyl)-2-pentanon Hergestellt analog Beispiel 23 aus (E)-4-(4-Cyclopentyl-phenyl)-3-penten-2-on in einer Ausbeute von 72 % der Theorie.
  • Sdp.0,03 mmHg 130-140°C.
  • C16H220 (230,35) Ber. C 83,43 H 9,63 Gef. C 83,50 H 9,71 Beispiel 95 (E)-4-(3-Chlor-4-cyclopentyl-phenyl)-3-penten-2-on Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3'-Chlor-4'-cyclopentyl-acetophenon (Sdp.0,1 mmHg 130-1350C) und (E)-3-Äthoxy-crotonsäure-äthylester in einer Ausbeute von 82 % der Theorie. Sdp.0,1 mmflg 130-135°C.
  • C16H19ClO (262,8) Ber. C 73,13 H 7,29 Cl 13,49 Gef. C 73,10 H 7,43 Cl 13,40 Beispiel 96 4-(3-Chlor-4-cyclopentyl-phenyl)-2-pentanon Hergestellt analog Beispiel 24 aus (E)-4-(3-Chlor-4-cyclopentylphenyl)-3-penten-2-on in einer Ausbeute von 64 % der Theorie.
  • Sdp.0,1 mmHg 135-140°C.
  • C16H21C10 (264,8) Ber. C 72,58 H 7,99 Cl 13,39 Gef. C 72,80 II 8,25 Cl 13,00 Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich zur marmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen der allgemeinen Formel I, in die üblichen p armazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 5 bis 400 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg, die Tagesdosis 20 bis 1000 mg, vorzugsweise 75 bis 400 mg.
  • Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pnarmaeutischer Zubereitungsformen: Beispiel I Tabletten mit 10 mg (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Maisstärke 287,0 mg Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg-4agnesiums tearat 3,0 mg 310,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird init einer 14%igen Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Wasser durch Sieb 1,5 mm granullert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch obiges dieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
  • Tablettengewicht: 310 mg Stempel: 10 mm, flach Beispiel II Dragees mit 25 mg (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 25,0 mg Maisstärke 245,0 mg Gelatine 8,0 mg Talk 18,0 mg Magnesiumstearat 4,0 mg 300,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 10%igen wässerigen Gelatine-Lösung durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Talk und Magnesiumstearat geniischt und zu Dragéekernen verpreßt.
  • Kerngewicht: 300,0 mg Stempel: 10 mm, gewölbt Die Dragéekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.
  • Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von bienenwachs poliert.
  • Dragéegewicht: 580 mg.
  • Beispiel III Gelatine-Kapseln mit 50 mg (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on Zusammensetzung: Wirksubstanz 50,0 mg Maisstärke 340,0 mg Aerosil 6,0 mg Magnesiumstearat 4,0 mg 400,0 mg Herstellungsverfahren: Die Substanzen werden intensiv-gemischt und in Gelatine-Kapseln Größe 1 abgefüllt.
  • Kapselinhalt: 400 mg Beispiel IV Suppositorien mit 50 mg (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-ol Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 50,0 mg ouppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 600,0 mg 1 650,0 mg Herstellungsverfahren: Die feinpulverisierte Wirksustanz wird mit Hilfe eines Lintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 380C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
  • Zäpfchengewicht: 1,65 g Beispiel V Suspension mit 50 mg (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-ol Zusammensetzung: Wirksubstanz 1,0 g Dioctylnatriumsulfosuccinat (DONSS) 0,02 g Benzoesäure 0,1 g Natriumcyclamat 0,2 g Aerosil 1,0 g Polyvinylpyrrolidon 0,1 g Glycerin 25,0 g Grapefruit-Aroma 0,1 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: In dem auf 70°C erwärmten Wasser werden nacheinander DONSS, senzoesäure, Natriumcyclamat und Polyvinylpyrrolidon gelöst.
  • Man gibt Glycerin und Aerosil dazu, kühlt auf Raumtemperatur ab und suspendiert mit Hilfe eines Eint auchhomogenisators die feinpulverisierte Wirksubstanz. Anschließend wird aromatisiert und mit Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt.
  • 5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirksubstanz.
  • Beispiel VI Dragees mit 25 mg (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-penten- 2-ol Zusammensetzung: Wirksubstanz 25,0 mg Milchzucker 1 00,0 mg Maisstärke 72,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg t;agnesiumstearat 1,0 mg 200,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 8%igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.
  • Kerngewicht: 200 mg Stempel; 8 mm, gewölbt Die so erhaltenen Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Fülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum bestehen, die fertigen Dragees werden mit Hilfe von bienenwachs poliert.
  • Dragéegewicht: 290 mg

Claims (1)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1.) Neue araliphatische Ketone und Carbinole der allgemeinen Formel I, in der R die Methyl- oder Äthylgruppe oder, falls R3 ein llalogenatom und RLt die Cyclohexylgruppe ist, auch ein Wasserstoffatom; H3 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom; R4 die Isobutylgruppe, einen gegebenenfalls methylsubstituierten Cyclohexylrest oder die Cyclopentyl- oder Cycloheptylgruppe; A die Gruppe # C=0 oder Z1 und Z2 Wasserstoffatome oder zusammen eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten.
    2.) (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on 3.) (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl-3-penten-2-ol 4.) 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon 5.) 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol 6.) (E)-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on 7.) 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon 8.) (E)-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-ol 9.) 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol 10.) (E)-4-(3-Brom-4-cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on 11.) 4-(3-Brom-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon 12.) Verfahren zur Herstellung von neuen araliphatischen Ketonen und Carbinolen der allgemeinen Formel I in der R die Methyl- oder Äthylgruppe oder, falls R3 ein Ilalogenatom und R4 die Cyclohexylgruppe ist, auch ein Wasserstoffatom; R3 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom; R4 die Isobutylgruppe, einen gegebenenfalls methylsubstituierten Cyclohexylrest oder die Cyclopentyl- oder Cycloheptylgruppe; A die Gruppe =C=O oder Z1 und Z2 Wasserstoffatome oder zusammen eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß a). entweder Metallorranyle der allgemeinen Formel II M -- CH3 (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel III oder Metallorganyle der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen der allgemeinen Formel V, bei Temperaturen zwischen -80°C und +100°C in Gewgenwart eines Lösungsmittels umgesetzt werden, wobei in den allgemeinen Formeln II, III, IV und V die Symbole R, R3, R4, Z1 und Z2 die eingangs erwähnten Bedeutungen haben, X ein Sauerstoffatom ist, sofern Y ein Wasserstoffatom oder eine N1f2-Gruppe bedeutet, oder ein Stickstoffatom darstellt, sofern Y die Bedeutung einer zusätzlichen Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom und X annimmt, und M ein Lithiumatom oder den Rest Mg Hal bedeutet, worin Hal ein Chlor-, Brom-oder Jodatom ist, oder b.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z1 und Z2 Wasserstoffatome bedeuten, Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der Z1 und Z2 zusammen eine zusätzliche 1iohlenstoff-iohlenstoff-Hindung bedeuten, entweder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, oder, falls in der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel I A die Gruppe # C = O bedeutet, auch mit nascierendem Wasserstoff, durch kathodische Reduktion oder mit einem Titan(III)-halogenid hydriert werden oder c.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der A die Gruppe darstellt, Verbindungen der allgelneinen Formel I, in der A die Gruppe # C = 0 bedeutet, snittels komplexer ffydride in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -800C und +1O00C, oder mit primären oder sekundären Alkoholen in Gegenwart von Alkoholaten von Metallen der 1. bis 3. Hauptgruppe des Periodensystems, oder durch die Einwirkung unedler metalle in alkalischem Medium in Gegenwart eines hydroxygruppenhaligen oder wasserhaltigen organischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, oder durch katalytische Hydrierung in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 2500C oder durch die Einwirkung von Thioharnstoff-S,S-dioxid in wässerig-alkoholischer Lösung in Gegenwart von Ätzalkalien bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, reduziert werden, oder d.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I. in der A die Gruppe # #C = 0 bedeutet, Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe darstellt mit Chrom( VI) -Verbindungen bei Temperaturen zwischen Oo und 1000C oder mit tangan(IV)-oxid in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 0° und 100°C oder mit Ketonen in Gegenwart von Alkoholaten vori Metallen der 1. bis 3. llauptgruppe des Periodensystems bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches oder mit wasserfreien Dialkylsulfoxiden oder Alkylensulfoxiden in Gegenwart von Aktivatoren und sauren Agenzien oder mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,1-benzochinon in illerten Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 10°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels oxidiert werden oder e.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe = C = 0 bedeutet, ß-Ketoester der allgemeinen Formel VI.
    in der die Symbole R, R3, R4, Z1 und Z2 die eingangs definierten Bedeutungen besitzen und It5 einen Alkyl-, Cycloalkyl- , Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, verseift und decarboxyliert werden oder f.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom, Z1 und Z2 zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und A die Gruppe #C = O bedeuten, entweder Aldehyde der allgemeinen Formel VII, in der die Reste R3 und R4 die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit Aceton in Gegenwart basischer Katalysatoren bei Temperaturen zwischen -100C und +50 0C oder in Gegenwart von Zinkoxid bei Temperaturen zwischen 150 und 2000C unter Inertgas von 10 bis 300 at Druck oder auch in Gegenwart saurer Agenzien Aldehyde der allgemeinen Formel VII mit Triphenylphosphinacetylmethylen der Formel VIII, bei Temperaturen zwischen 50 und 1200C oder mit dessen Salzen der allgemeinen Formel XXV, in der X ein Halogenatom ist, in benzolisch-wäßrig alkalischem Milieu oder auch mit Pllosphones tern der allgemeinen Formel VIII b, in der R10 die 13edeutung eines Alkylrestes besitzt, in Gegenwart starker Basen und aprotischer, wasserfreier Lösung mittel bei Temperaturen zwischen 0° und 100°C umgesetzt wer den oder g.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z1 und Z2 zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und A die Gruppe # G = 0 bedeuten und die übrigen Reste die eingangs definierten Bedeutungen besitzen, Aldehyde der allgemeinen Formel VII oder Ketone der allgemeinen Formel IX, in der R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, mit Crotonsäureestern der allgemeinen Formel X in der die Reste R 6 und R7, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aryl-oder Aralkylreste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, unter Ausschluß von Wasser in Gegenwart starker Basen und dipolarer aprotischer Lösungsmittel oder in Gegenwart von Alkalimetallamiden kondensiert und die entstehenden Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XI bzw. deren Salze oder cyclischen Tautomeren der allgemeinen Formel XII, in denen die Beste R, R3, R4 und R6 wie oben definiert sind, anschließend varseift und/oder decarboxyliert werden oder h.) ) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z1 und Z2 Wasserstoffatome und A die Gruppe C ~ O 0 bedeuten, Gemische einer Carbonsäure der allgemeinen Formel XIII, in der die Symbole R, R3 und R4 die eingangs angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Essigsäure thermisch decarboxyliert werden und aus den so erhaltenen Reaktionsgemischen die gewünschten Verbindungen durch physikalische Trennverfahren iso liert werden.
    13.) Verfahren gemäß Anspruch 12a, dadurch gekennzeichnet daß zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe C - O darstellt, Verbindungen der allgemeinen Formeln III und V, in den der Rest die Gruppe oder die Cyangruppe bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formeln II bzw. IV umgesetzt werden.
    14.) Verfahren gemäß Anspruch 12a, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in der A die Gruppe darstellt, Verbindungen der allgemeinen Formeln III b. V r in in der der Rest die Gruppe - CH = 0 bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinell Formeln II bzw. IV umgesetzt werden wobei die Metallorganyle im Überschuß oder in mindestens stöchiometris chem Mengenverhältnis eingesetzt werden.
    15.) Verfahren gemäß Anspruch 12a, dadurch gekennzeichnet, daß die den allgemeinen Formeln III und V entsprechenden Aldehyde im ijberschuß eingesetzt werden, wobei nach der Ifydrolyse des Reaktionsgemisches ein Gemisch von Ketonen und Alkoholen der allgemeinen Formel I entsteht.
    16.) Verfahren gemäß Anspruch 12a und 15, dadurch gekennzeichnet, daß das gemäß Anspruch 15 erhaltene Gemisch von Ketonen und Alkoholen der allgemeinen Formel I zu einem einheitlichen Endprodukt der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe ist, reduziert wird.
    17.) Verfahren gemäß Anspruch 12a und 15, dadurch gekennzeichnet, daß das gemäß Anspruch 15 erhaltene Gemisch von Ketonen und Alkoholen der allgemeinen Formel I zu einem einheitlichen Endprodukt der allgenleinen Formel I, in der A die Gruppe #C = O0 ist, oxidiert wird.
    18.) Verfahren gemäß Anspruch 12a, 13, 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Diäthy läther, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, Anisol, Gemische von Äthern mit aromatischen Kohlenwasserstoffen, aliphatische Kohlenwasserstoffe oder Methylenchlorid verwendet werden.
    19.) Verfahren gemäß Anspruch 12 b, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytische Hydrierung in Gegenwart von Raney-Kobalt, Raney-Nickel, Palladium auf Tierkohle, Palladium auf Bariumsulfat, Platin oder Platin(IV)-oxid bis zur Aufnahme von 1 bis 1,2 Mol Wasserstoff in Gegenwart eines niederen aliphatischen Alkohols, eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, Äthers oder Esters einer niederen aliphatischen Carbonsäure oder in Gemischen dieser Stoffe als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 00 und OOC und bei einem Druck von 0 bis 100 at durchgeführt wird.
    20.) Verfahren gemäß Anspruch 12 b und 19, dadurch gekennzeichnet, daß die bei der katalytischen Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z1 und Z2 zusammen eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten und A die Gruppe C = 0 ist, entstehenden Gemische von Carbinolen und Ketonen der allgemeinen Formel I, in der Z1 und Z2 Wasserstoffatome sind, anschließend zu einem einheitlichen Endprodukt der Formel I, in der A dis Gruppe # C = O ist, oxidiert werden.
    21.) Verfahren gemäß Anspruch 12 b und 19, dadurch gekennzeichnet, daß die bei der katalytischen Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z1 und Z2 zusammen eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten und A die Gruppe ~C = 0 ist, entstehenden Gemische von Carbinolen und Ketonen der allgemeinen Formel I, in der Z1 und Z2 Wasserstoffatome sind, anschließend zu einem einheitlichen Endprodukt der Formel I, in der A die Gruppe ist, reduziert werden.
    22.) Verfahren gemäß Anspruch 12 b und 19 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe = = 0 O ist und Z1 und Z2 Wasserstoffatome bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Zl und Z2 zusammen eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bilden und A die Gruppe # C = 0 darstellt, in Gegenwart von kolloidem Nickelborid hydriert.
    ?5.) Verfahren gemäß Anspruch 12 b, dadurch gekennzeichnet, daß die Absättigung der olefinischen Doppelbindung durch nascierenden Wasserstoff mittels Natriumamalgam in saurem Medium, mittels Zinkamalgam in wässrigen Alkohol-Essigsäuregemischen oder mittels Elektrolyse in neutralem oder saurem Medium erfolgt 2Lt.,) Verfahren gemäß Anspruch 12 b, dadurch gekennzeichnet, daß als Titan(III)halogenid Titan(III)chlorid verwendet wird und die Reduktion in einer wässrig-äthanolischen Ammoniaklösung bei Temperaturen bis 100°C durchgeführt wird.
    25.) Verfahren gemäß Anspruch 12 c, dadurch gekennzeichnet, daß, als komplexe Hydride Alkali- oder Erdalkalialuminiumhydride, Alkoxyaluminiumhydride, Alkali- und Erdalkaliborhydride, -cyano- und -alkoxyborhydride, Kombinationen von Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid mit Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid oder Diboran verwendet werden und die Reduktion in einem Äther, aromatischen Kohlenwasserstoff oder in Gemischen dieser Stoffe als Lösungsmittel, Reduktionen mit Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und Natrium-trimethoxyborhydrid auch in Alkoholen als Lösungsmittel durchgeführt werden.
    26.) Verfahren gemäß Anspruch 12c, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Isopropanol in Gegenwart von Aluminiumisopropylat, Magnesiumisopropylat, Natriumäthylat oder Aluminiumdichlorisopropylat in Anwesenheit eines aromatischen Kohlenwasserstoffs als Lösungsmittel bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt wird.
    27.) Verfahren gemäß Anspruch 12 c, dadurch gekennzeichnet, daß für die Reduktion Natrium, tiatr iumamalgam, Calcium, Magnesium, Zink, Zinkamalgam, Aluminium oder Aluminiumamalgam, als Lösungsmittel Alkohole, feuchter Äther, feuchtes Benzol verwendet werden, wobei solche Verbindungen der allgemeinen Formel 1 entstehen, in der Z1 und Z2 die Bedeutung eines Wasser stoffatoms haben.
    28.) Verfahren gemäß Anspruch 12 c und 27, dadurch gekennzeichnet, daß Natrium in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Ammoniumchlorid verwendet wird, wobei solche Verbindungen der allgemeinen Formel 1 entstehen, in der Z1 und Z2 Wasserstoffatome sind.
    29.) Verfahren gemäß Anspruch 12 c, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytische Hydrierung mit Platin, Raney-Nickel, Palladium auf Tierkohle, Kupfer-barium-chromoxid, Ruthenium, Rhodium auf Tierkohle oder Kupferchromit in Alkoholen, Gemischen Keton Wasser und Alkoholen, Äthern, Essigsäureestern oder aliphatischen Carbonsäuren als Lösungsmitteln, bei .nwendung von Metallkatalysatoren bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, bei Anwendung von oxidischen Katalysatoren bei Temperaturen zwischen 100 und 2500C, erfolgt, wobei solche Verbindungen der allgemeinen Formel I entstehen, in der Z1 und Z2 Wasserstoffatome und A die Gruppe bedeuten.
    30.) Verfahren gemäß Anspruch 12 c, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung der Formel I, in der Z1 und Z2 Wasserstoffatome und A die Gruppe C = 0 sind, mit Hiife von Diboran zu einer solchen Verbindung der allgemeinen Formel I reduziert wird, in der A die Gruppe darstellt.
    31.) Verfahren gemäß Anspruch 12 d, dadurch gekennzeichnet, daß als Chrom(Vi) -Verbindungen Natriumdichromat, Kaliumdichromat, Chrom(VT)-oxid oder Di-tert.butyl-chromat in Wasser, Eisessig, Aceton, Petroläther, Benzol, Tetrachlormethan, Pyridin, Dimethylformamid, verdünnter Schwefelsäure oder Gemischen dieser Lösungsmittel zur Anwendung kommen oder die Oxidation illit Chrom(VI)-oxid in Dimethylformamid in Gegenwart von @zentrierter Schwefelsäure durchgeführt wird.
    ) Verfahren gemäß Anspruch 12, d, dadurch gekennzeichnet, daß langan (IV)-oxid in Gegenwart von Petroläther, Aceton, Diäthyiäther, Tetrahydrofuran, Benzol, Chloroform oder Tetrachlormethan verwendet wird.
    33.) Verfahren gemäß Anspruch 12 d, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation mit Ketonen in Gegenwart von Aluminiumalkoholaute durchgeführt wird unter Verwendung von Aceton, Cyclohexanon oder 1,4-Benzochinon und von Benzol oder Toluol als zusätzlichen Lösungsmitteln.
    34.) Verfahren gemäß Anspruch 12 d, dadurch gekennzeichnet, daß als Dialkylsulfoxid oder Alkylensulfoxid Dimethylsulfoxid oder Tetramethylensulfoxid verwendet werden.
    35.) Verfahren gemäß Anspruch 12 d und 33, dadurch gekennzeichnet, daß als Aktivatoren der Dialkyl- oder Alkylensulfoxide N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N,N'-Diäthylcarbodiimid, N,N'-Di-(p-tolyl)-carbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-tR-(3-pyridyl)-1-äthyL7-carbodiimid, N-Äthyl-5-phenyl-isoxazolium-3'-sulfonat, Trichloracetonitril, Äthoxyacetylen oder Diphenylketen-p-tolylimin oder anorganische oder organische Säureanhydride wie Acetanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure oder Pyridinanhydroschwefelsäure verwendet werden.
    36.) Verfahren gemäß Anspruch 12 d, 33 und 34, dadurch gekennzeichnet, daß als saure Agenzien wasserfreie Phosphorsäure 5 phosphorige Säure, Cyanessigsäure, Pyridiniumphosphat, Pyridiniumsulfat, Dichloressigsäure und Pyridiniumtrifluoracetat zur Anwendung kommen.
    37.) Verfahren gemäß Anspruch 12 d, 33, 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von mit Wasser nicht mischbaren Cosolventien wie Benzol oder Äthylacetat durchgeführt wird.
    38.) Verfahren gemäß Anspruch 12 e, dadurch gekennzeichnet, daß die Verseifung in schwach alkalischer oder saurer Lösung durchgeführt und die Decarboxylierung durch Säuren oder Basen katalytisch beschleunigt wird.
    39.) Verfahren gemäß Anspruch 12 e und 37, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in der H5 einen tertiären Alkylrest bedeutet, in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure pyrolysiert werden, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel I entstehen, in der A die Gruppe = C = 0 ist.
    40.) Verfahren gemäß Anspruch 12 e, dadurch gekennzeichnet, daß Ester der allgemeinen Formel VI durch Erhitzen in Gegenwart von feuchtem Dimethylsulfoxid oder anderen dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, gegebenenfalls mit Alkalimetallhalogeniden und -pseudohalogeniden oder Natriumphosphat, auf Temperaturen zwischen 140 und 185°C zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe ~ C = 0 bedeutet, decarbalkoxyliert werden.
    41.) Verfahren gemäß Anspruch 12 f, dadurch gekennzeichnet, daß als basische Katalysatoren alkoholische oder wäßrige Lösungen von Alkali- oder Erdalkalihydroxiden, Aluminiumalkoholate, Piperidinacetat oder basische Ionenaustauscher verwendet werden, das Aceton in einem 3- bis 100-fachen molaren Überschuß angewendet wird und als Lösungsmittel Wasser oder Alkohole eingesetzt werden.
    42.) Verfahren gemäß Anspruch 12 f, dadurch bekennzeichnet, daß als Katalysator Zinkoxid bei Temperaturen zwischen 150 und 200°C verwendet wird.
    43.) Verfahren gemäß Anspruch 12 f, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysatoren Mineralsäuren verwendet werden.
    44.) Verfahren gemäß Anspruch 12 f, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mit einer solchen der allgemeinen Formel VIII in atherischen Löst gsmitt.eln erfolgt.
    45.) Verfahren gemäß Anspruch 12 f, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von tetrasubstituirten Ammoniumsalzen durchgeführt wird.
    46.) Verfahren gemäß Anspruch 12 f und 44, dadurch gekennzeichnet, daß ein Überschuß des Acetonyl-triphenylphosphoniumsalzes der allgemeinen Formel XXV zur Anwendung kommt und äquimolare Mengen eines Alkali- oder Erdalkaiihydroxids oder Alkalicarbonats eingesetzt werden.
    47.) Verfahren gemäß Anspruch 12 f, dadurch gekennzeichnet, daß Alkalimetallalkoholate, Alkalimetallamide oder Alkalimetallhydride als Basen auf die Phosphonester der allgemeinen Formel VIII b einwirken.
    48.) Verfahren geliläß Anspruch 12 g, dadurch gekennzeichnet, daß als Basen Alkalimetallalkoholate in Gegenwart von Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid Verwendung finden.
    49.) Verfahren gemäß Anspruch 12 g, gekennzeihnet durch die Verwendung von Alkalimetallamiden in Gegenwart von flüssigem Ammoniak.
    50.) Verfahren gemäß Anspruch 12 g, 47 und 48, dadurch gekennzeichnet, daß das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XI ohne vorherige Isolierung in Gegenwart konzentrierter Salzsäure bei 80 bis 1000C decarboxyliert wird.
    51.) Verfahren gemäß Anspruch 12 h, dadurch gekennzeichnet, daß die thermische Decarboxylierung durch trockene Destillation eines Gemisches der Calcium- oder Barlumsalze von Säuren der allgemeinen Formel XIII und der Essigsäure erfolgt.
    52.) Verfahren gemäß Anspruch 12 h, dadurch gekennzeichnet, daß die thermische Decarboxylierung eines Gemisches von Säuren der allgemeinen Formel XIII und der Essigsäure bei Temperaturen zwischen 300 und 4800C über Katalysatoren, enthaltend Calcium-, Barium- oder Thoriumoxid oder Mangan(II)-oxid, erfolgt, wobei direkt ein Keton der allgemeinen Formel I erhalten wird, in der Z1 und Z2 Wasserstoffat( .e und A die Gruppe # C = O bedeutet.
    53.) Verfahren gemäß Anspruch 12 h, gekennzeichnet durch die Pyrolyse von Carbonsäuren der allgemeinen Formel XIII n t Alkalisalzen der Essigsäure und Acetanhydrid.
    54,) Verfahren gemäß Anspruch 12 h, 50, 5; und 52, dadurch gekennzeichnet, daß aus den dabei entstehenden Ketongemischen die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe # C = O darstellt und Z1 und Z2 Wasserstoffatorne bedeuten, durch fraktionierte Destillation, fraktionierte Kristallisation oder durch chromatographische Methoden isoliert werden.
    55.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I neben üblichen TrSger- und/oder Hilisstoffen.
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