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DE2450048A1 - 4-oxo-1-pyridinyl-penicillin- und -cephalosporin-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

4-oxo-1-pyridinyl-penicillin- und -cephalosporin-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
DE2450048A1
DE2450048A1 DE19742450048 DE2450048A DE2450048A1 DE 2450048 A1 DE2450048 A1 DE 2450048A1 DE 19742450048 DE19742450048 DE 19742450048 DE 2450048 A DE2450048 A DE 2450048A DE 2450048 A1 DE2450048 A1 DE 2450048A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyridinyl
acid
oxo
group
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19742450048
Other languages
English (en)
Inventor
Ronald Edward Bambury
Michael Louis Edwards
Laird Foulis Miller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Richardson Vicks Inc
Original Assignee
Richardson Merrell Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richardson Merrell Inc filed Critical Richardson Merrell Inc
Publication of DE2450048A1 publication Critical patent/DE2450048A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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  • Organic Chemistry (AREA)
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Description

f oi?iW. WAUER nisfo 21. OHI. 1974
Wfo κ·?1 ■■'-!■;·:?« ? Λ ζ η Ω Λ
DS. JUk. i..l· 1. ·.·!' -.'A Ii-J. WOSiv Z H 0 U ϋ·4 Ο
OR. JIi*:. ii.-..ij «:»:■·· t'-'li· F R A N K F Li:: ϊ Λ /Λ MtM H - HOCffrti
Unsere Mr. 19 521
Richarcteon-Florrell Inc. Mw York, M.Y. V.St.A.
i-Oxo-l-pyridlxnj-l-Fonicillin- und -cophalosporin-Derivate sowie Verfahren r.u ihrer Herntellunß
do Erfindung betrifft neue Derivate von substitnierfcea (4-03co-l-pyridin3'l)-acetylamino-penicillineft Hind -cephalosporinen sowio Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindwnssGCTTtißen Terbindwnc^n öer -Penicillin- und Cephalosporin-Klrscon oind brawehbar» als antibrlcterielle Wirkstoffe. Diese Verbindungen boritson einen hohen Grad an. Wirksamkeit gesonübor einer großen Anzahl von Mikroorganismen. Die Cephalooporin-Derivato gemäß der Erfindung sind insbesondere brauchbar Gegenüber Penicillineseproduzierenden nikroorganismsn. Die erfindungsgomäßen Verbindungen sind antibakteriell·? nittel bei der Behaiidluns von Infektionskrankheiten, die durch grampositive und ßraraiaesafeiYQ Bakfcox'ion bei GeflÜG^l und Tieren, einschließlich Henschen, verursacht werden. Darüber hinaus sind die erfindungaGercSßon Verbindungen als Zusatz su Tierfutter unä nlr, Wirkotoff in r;?rnibiden Zubereitungen,
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welche als Oberflächendesinfelctionsmittel verwendet werden, brauchbar.
Die Spaltung von Penicillinen zu 6-Aminopnicillansäure im Jahre 1959 und die chemische Spaltung von Cephalosporin zur entsprechenden 7-Aminocephalosporansäure machte die Synthese von nouen synthetischen Penicillinen und Cephalosporinen möglich, welche zuvor durch Gärverfahren nicht zugänglich waren. Die Acylierung der Aminogruppe führte zu Derivaten, welche in der in 6-Stellung befindlichen Seitenkette einen heterocyclischen Ring enthielten, wie im Falle der Penicillinreihe, oder, \*ie es bei der Cephalosporinreihe der Fall ist, in der entsprechenden in 7-Stellung befindlichen Seitenkette. Unter derartige Heterocyclen fallen der ThiophenrinG» vgl. beispielsweise US-PSn 3 218 318; 3 M9 338 und 3 '498 979 (Cephaloridin und Cephalothin); den Picolin- (US-PS 3 553 203), sowie Hydantoinring (US-PS 3 227 712) sowie verschiedene andere, Stickstoff enthaltende Heterocyclen, einschließlich Pyrolidin und Nikotinsäure (US-PS 3 308 120).
In allen Fällen ist der heterocyclische Rest über eines der Ringkohlenstoffatome an eine Seitenkette, in der Regel diejenige eines Acetylrestes, gebunden. Die erfindungsgemäßen l4--Ojto-l-pyridinyl-Derivate sind durch das Heteroatom direkt mit dem Acetylrest verbunden. Eine 'derartige Verknüpfungaweise ist an sich bekannt, und in dieser Hinsicht ist die US-PS 3 516 997, welche Beispiele für einen Tetraaolring gibt (Ce.f azolin) sowie die US-PS 3 652 5^7, Vielehe bestimmte Chinazolinylderivate der Penieillansäure offenbart, relevantester Stand der Technik.
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-Ii
Gsgonnt&nd dor Erfindung sind substituierte (iJ-Oxol-pyridinyD-accfcylamino-penicillin- und -cephalosporin-
deri^ate der allsomoinon Poraol I
! [I Jl
R5 0 ^MR
(ι)
worin
Rj, Rp, R, und RJ} Waacerstoff- oder Halogenatoms,
Hydroxyl-, niedere Alkyl-, Trifluormsthyl-, Nitro-, Amino-, Cyan-, Carbojty-, Carbomothoity- oder Carbäthoxygruppsn daroteilen odor R^ und R2 zuaamnsn einen der beiden cyclinchen Rocto -CH^CHgCHpCHp- oder -CH=CH-CH=CH-
darstellen;
R5 ein Waoseratoffatom, eine Hethy!-,Carboxy-, Carboraethoxy-
oder Carbäthoxygruppe; Rg einen der Reste
CH3 oder ι
TH X-CH2X
COOR7 —γ
COOR7
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X ©in WncmeratoffrAora, olno Il^äroisy-, Acetoxy-, H-
, S-n.ofciij'l-19 3,f5~thiaöias;ol-2-ylthio- oder oth3rl-1 s2 ρ 3 s 's-fcotrnrsol-S-^lthio-gruppe;
oin UnonorntoiTrAc^B olno Alkanoyloityraothyl-, Alkanoyloj^'c^.r^on^l^^inoraotJUyloöer eins psjrli5rwppoI, in eier ßie Allconoyl- odor 1 bis 5 Koblon^toffatomG umfaßt, und
ein Waooojrofcoffatom odor oino Methoiqrgruppe darstellen; dio pharasisGUtir.ch vorträglichen Salae derselben.
Die erfindungaßein-üßen Vor'oindwnsen können durch Kondensation oinor G-Aninoponicillansäure cdor einer T-Aroi.nocGphaloaporanny.tAre raifc einer substituierten *5-Oxo-l-pyridinyleoaissäure nach dem folgenden Reaktionisscheina hergestellt werden:
H2O
CH-C-OH
(IO
H2N
Jl
N-R6
(Ml)
□TJL*
(D
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,if Γ> -
Alle erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten eine ΐΙ-Οχό-1-pyridinyl-gruppe odor einen iJ-Pyridonrest in Endstellung der Aeefcjflsirdno-Seitenkette, wie aus der allgemeinen Formel I hervorgeht. Im Falle der Penicillinreihe wird die Acetylamino-Seitenkette als in 6-Stellung befindlich bezeichnet,, nährend bei Verbindungen dor Cephalonporinreiho die Stellung mit 7 besiffert ist. Das Beaifrerungijsjrstem für öicae beiden Reiher, von Verbindwn^en wird anhand c!or Zwischenprodukte 6-Aminopenicillannäurs (IV) und 7""te?-nocophalosporansSuro (V) nachfolgend verdeutlicht:
CH3
0 COOH
(IV) ' (V)
Der Ί-Pypidonrestj, der an die Acetylamino-Seitenkette gebunden iot, kann aubotitwiert oder unsubötituiert sein. Dies© SubDtituonton liosen entweder in der 2-, 3-, 5- oder 6-Stellung den Pyriäinkorno vor und umfassen folgende Reste: Halogen, Hydroxyl, niederes Alkyl, Trifluoraethyl, Nitro, Amino, Cyan, Carboxyl und die Methyl- und Xthylester des Carboxylrestes. Der Begriff Halogen umfaßt das Fluor-, Chlor-, Brora- und Jodatom* Unter dem Begriff "niedere Alkylgruppen" sind gorad- und verz'eigtkettige aliphatische Kohlenwasoerstoffreste mit 1 b s.l» Kohlen-
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stoffatomen zu verstehen, wie z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und die tert.-Butylgruppe.
Zusätzlich zu den verschiedenen zuvor beschriebenen Substituenten kann der 4-Pyridonreat als mit einem b.enachbarten, gesättigten oder ungesättigten 6-gliedrigen Ring substituiert angesehen werden. So kann der Substituent R1 zusammen mit dem benachbarten Substituenten Rp so angesehen werden, daß er ein 6-clicärice3 alicyclisches oder aromatisches Derivat, welchen an die 2,3-Stellung des Pyridinrings gebunden ist, bildet. Diese Derivate sind zweckmäßiger als 2-Csubstitut. (*!-0xo-l-tetrahydro-chinolinyl)3 acetylamino- und 2-Csubstitut.(^-Οκο-1-chinolinyl)] -acetylaminoderivate von Penicillinen und Cephaloaporinen bezeichnet. Infolge der Symmetrie des Pyridinmoleküla braucht lediglich ein Paar der benachbarten Substituenten so definiert zu werden. Die tricyclischen, heterocyclischen Dibenzopyridin- oder Acridinrincsysteine sollen nicht in vorliegende Erfindung einbe^ogen werden.
Zusätzlich zur obligatorischen Substitution der 2-Methylgruppe des Acetylamino- oder Acetamidoteils des Moleküls mit der ty-Oxo-l-pyridinylgruppe, kann die 2-Methylgruppe darüber hinaus durch einen Methylre3t oder einen Carboxylrest substituiert sein, wie durch den Substituenten R5 dargestellt vfird. VJenn R,- eine Methylgruppe ist, werden die Verbindungen zweckmäßiger als Propionylderivate der 6-Aminopenicillansäure oder 7-Aminocephalosporansäure bezeichnet. Jedoch werden sie im vorliegenden aus Gründen
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einer einheitlichen Nomenklatur als 2-(substitut.)Acetylaminoderivate bezeichnet. So wird beispielsweise im Falle eines Derivates der Cephalosporansäure, bei d">m R- eine Methy!gruppe, und der *!-Pyridonrest unsubstituiert ist, die Verbindung als Z-Cz-C^-Oxo-l-pyridyl^-methylacetylam cephaloaporansäure bezeichnet. Zusätzlich zu der Carboxylgruppe bei R5 werden auch die Methyl- und Äthylester oder die Carbo.nethoxy- und Carbäthoxygruppen in vorliegende Er-Jt einbesogen.
Die Erfindung befaßt sich vorwiegend mit der Herstellung und Beschreibung von 2-(4-Oxo-l-pyridinyl)~acetylaroinoj Seitenkettenderivaten der ß-Lactamantibiotika. Diese
; Derivate werden durch Kondonsation mit der leicht zugäng-
j liehen 6-Aminopenicillansäure oder einer der zugänglichen
j 7-Aminocephalosporin-Zwischenprodukte hergestellt. Demgemäß
j handelt es sich, wenn Rg den Rest
/CH3
CH
00R7
darstellt, um die Penicillinreihe , während es sich, wenn Rg den Rest
CH2
C-CH2X
— U
COOR7
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urn dlo CophnJLoaporinrcihe handelt.
Dar ß-XrriPftrr^cra knsm Wnaubatituiorfc odor RiIt dinar Kothoxy .gruppo OüA σ tit id ort oein, wie durch den Subßtituenton R. aiMPßcaftolli; wirfl. Eino äorortigo Substitution vorlüuft an dor 6-3i:o3LlW7iG dor Vorüinöwncon eier Poniciliinroiho bzw. ©si dos· 7~SfeollwnG dar Yori>lnclunQon dor Cephalooporlnroihe.
öle 3-Stollunc dor Yorb:lnöunGcn der Pcnicilllnreiho ©Ic. nisisli, Clio S-fifcoüLlunc; dor Yorüindwngon der Copiinlonporinreihe ir.t durch eine Carbon^Huro oder einen Carbonsäureester substituiert, wie durch die Toi!struktur- COOR7 dargestellt R- ein W ao aero to ff atom ist, werden dl® ent-FcnicillancLluron o-clor Cephalosporannöuron er-
halton. ϊίοτ Subotituont E^, Izann fernor foljpndo Reste befleistons Air.tanoyloxjrottiyl-, Alkanoylaminomothyl-, Alkoxy-
Dies© Eoftor trorleihcn Cora r:olol-ttl horvorrasenös Aboorptionseigensctaaftcn und oio csind cloichaeitig phj^siolosisch labil.
werden diooo Entor vom ßastro-intootinalen 'leicht ßbsorbiort und r,w den entsprechenden Ponicillan- oder CephaloDpornnsüu.Fen/hj'arois.siert, wodurch eino hervorragende orale Wirksamkeit bedingt wird.
o booondero Abucichuncon innerhalb der Ccphcilosporinreihe Kordon durch den Subotituonten X angeseilt. So handelt, es oich bei den Verbindungen, wo X ein Waooeretoffatc^ ist, um Dcoacotoj^-cöphalosporansüuren^und wo der Siibotit«ent 3t eino Hydro:^rlGruppo bedeutet, um Desacetyl-cscpEialojspornnoßuron. T-Ienn der Substituont X einen Ac©t©J5S7root daratollt, ißt der ß-Lactatnkern dorjonig® der Cephalocporanoüure. Weitere Subntituenten in 3-Stellung der
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nncSlwrOj, ro 1 ehe ebenfalls unter die vor-
Erfimilv.rr; fn.JLlcn wnd öurch d ι Substituenten X
worden, cdnü die p-Pyridii.ium-, 5-Methyll»V»-fchio£!lr.!3ol-2-ylthio und 1-PTsthy 1-1,2,3»4-tetrazol-
Di © pfarjrraascv.ticeh brr.uchbarnn Salze der Verbindungen der Ponsol I umfassen die nicht-toxischen Carbonsäurenalze, die rait oinop bolicfeipcn. c;ooi£-noten anorganischen oder i Bo.cc RcMlöofe t.-crden. Beispiele für derartige
Alfeiin?(ctnllnalr,es wie z.B. Natrium» und ίπο; Salso \-on Ercialfcaliir^tallen, wie z.B. tmü Πηβη^αΐΜη, von Leichtmetallen der Gruppe IHa oeicJitfion Ssrmftcra, t;io s.B. Aluminium; und Salze toor primJ'.ror, cokuinciSror oder tertiärer Amine, tdto S.B. Trlnlkyiamlne, wio Triäthjrlamin, Procain, Dibenzyl-RPiiii lKthoncimin8 N,ri»-Dibcnayläthylendiainln, Dihydro-
orain, W-D-ioörlc-Alk-lpiporldin sowie weitere Amine, wr BildwnG von nicht-toxischen Salzen mit Benzylpenicillin benutzt ruröen. Diese Salze können nach herfcOrasalichen Verfahren horcpstollt werden, beispielsweise dwrch InberahruncbrinGcn und Neutralisation einer Lösung der Carbonsaure in polaren LöcwncomitteIn mit einer stöchiometrischGn Mcneo einer Base. '
Unter dio pharmazeutioch brauchbaren Säi reanlagerungssalze fallen auch die nicht-toxiachen, organischen oder anorganischen SäureenlftseninsBoalBo dor baoiochen Verbindungen der Formel I. Beispiele für wiorSanioch© Säuren, welche geeignete Salze bilden, sind SalBoSwro, Bromwasserstoff-, Schwefel- und PhODphoroaure sowie die sauren Metallsalze wie z.B. Hatriummonohydrosonorthophoophat und Kaliumhydrog&nsulfat.
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- 10 -·
Beispiele für organische Säuren9 Vielehe geeignete S al se bilden, ednrä Ποηο-, Di- und Triearbonaäuren, wie Eanig-'säure, Glycolsäure s Milchsäure," T raub ens ä ure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Malonsäure*, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure» HydrojtjnBaleinnäure9 Benzoesäure, p-HyaroxybenscooSuro,
ZiratsSuro, Salicylsäure, SS-
] säure sonics Sulfonsäuren wie s.B. MothansulfonoSure und
e. Dcrartigo Salae können entweder in einer tsydrntiaierten oder einor pralttisch tir,soerfrcien Form vorlioQ;on.
Zusätzlich au don nicbt-tordschcn Carbonsäurenalsen und nicht-toxicchcn Säureanlageruncsnalsen dor basischen Verbindunßen umfaßt der Begriff "pharmazeutisch brauchbare Salsse" auch innere Salze von Zwitterionen derjenigen Verbindungen der Formel I, welche amphoter sind. So können Verbindungen wie 7C2-(i{-03to-l-pyridinium)-acetylamino-cephalosporanat, 7-t2-(4-Ojio-l-pyridinium)-acetylamino] -3-L(5-m®thyl-l,3»1*- thiadiazol-2-ylthio)methy]3-decephalosporanat oder 7-t2-(U-Oxo-l-pyridinyl)-acetylamino]-|)yridiniummethyl)-decephalosporanat als dipolareo Ion, insbesondere wenn sie in Lösung sind, vorliegen.
Beispiele für spezielle basische Verbindungen, welche unter die Formel I fallen, sind:
o-CS-iM-Oxo-l-pyridinyD-acetylaminol-penicillanaäure, 6-L2-(2-Hydroxy~H-oxo-l-pyridin.y l)-acetylamino3-penicillansilure,
6-C2-(3-Trifluormethyl-14-oxo-l-pyridinyl)-2-methylacetylnminoj-penieillansäure,
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2Α50048
6rC2-(?!p3p5-Tr3.ch3.or-?J-ono-l-pyriäinyl)-acotylßnliio3!-
penlcdMraniUnrctj, .
6-£2-(3"β^~'!~®κβ~^"ΡΓ^·*·^:ϊ·^Γ^ 6-t2-C2-2lfchrl-5-r-^
6-r.2-C3
I der (n~?lt;hOTTcarTjonyl"n--r.'3tI'?;"l)-Er!iinoir'2thyloofeoiP üov
; 7£2i
o 1·™ copiin.looporo.no riwr^; 7-t2-(2-Chlor-3-h3rdro:qr-i!~ acetylamin©3"Cephalo!3pornnoäure;
arainoS-cephalooporcinsäuro;
7-C2-(2,5-Dicarbäthoity-f!-oso-l-pyridinyl)-2-carbäthoxy-
acetylamino3-cophalosporanoäure;
der Pivaloyloxymethyleator dar 7-t2-(U-Oxo-l-pyridinyl)-
acetylamino3-cephalonporanaüure;
derip-Aestyloxybenzylooter öer 7C2-(3»5~Dicyan-il-oxo-'l-
pyridinyl)-acetylamin©3-ccphalosporansäure;
der (N-Propionyl-N-mathyD-aminomethylester der 7-C2~(3-Amino-'»-oxo-l-pyridinyl)-2-carbäthoxyacetylamino3-cephalosporansäure;
7-t2-(3»f;-Dimc3thyl-'l-üXo-pyridinyl)-2-methylacetylamino3 desacetoxycephalosporunsäure;
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" 12 K WW
2A50048
(2 s 6"-P:*^^flrQ-r™" ^-o--
der p-Propionsrloxybonßi/'Ji.octoE» ßor 7-£2-(3>5-Dichlop-?}-ojso
7-t2-( Js-Qjto- 1-totrohydro chiriollnyl)-acety lamino 3"
decephalooporannt; 7-C2-(2-Hydroxy-3,5 3~(pyridiniM!CTcthyl)-docopiinlo!3poronat;
Sl (pyridiniuinmethyD-decephnlooporanat;
7-£2-(2-Carbomethoitjf-<i-o^o-l-pyridinyl)-2-carbäthoxyj
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3-E (3-rot^r 3.-1 „ 3* f3-tbi r.di iir,Q^-2~3*lthio ) -no thy 1 3-Ot
aporanonw.ro; 7~£2"(i5-Oj:o-'i
thieictiasol-2-ylthio)-i!iothsrl3-clecephalosporansäure-pivaloyloxy"
msthjleoter;
dsr 7-t2-
3-t(5-irr'3i;hyl-l,3,1i-thiaäia!sol-2-ylthio)-methyX3-deeephalo-
der (H-Aeefcyl~M-H3thyl)-aniinomothy!ester der 7-t2-(3-Cyan—*»- oxo-l-pyriclirijfl)-nc©tylr,raino3-3-L(5-niethyl-l,3,l*-thiadiazol-
tetrasol-5-ylthio)-mothyl3~decophalosporansäure; ί 7-C2-(5-rfethyl-2-"propy It 1J-OKO-l-pyridinyl)-2-methylacetyl-
j I arain©3-3-C(l-m3thyl-l,2,3,|i-tetrazol-5-ylthio)-m®thyl3-
I decephalooporannäure;
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T. 7-
ί
\ ■ 		t(
ί sp
I 7-
Ά 153
'i C5&
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7-
3 tc
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3
s:
\ 7
i L
I S
I 7
i S
7
i IT
ε
7-L2-(3-Trifl worinathyl-M-OJtO-I~p3"ridinyl)-ace ty larain©3-3-C (!-methyl-1,2,3,M-I
säure;
7C2-(2-Chlor-5j6-äifluor-i|-oxo-l-pyriclinyl)-acetylamino3~3 t(l-methly-l,2,3,I»-tetrazol-5-ylthio)-methyl3-decephalosporansäure;
tetrazol-5-ylthio)-msthyl3-decephalosporansäure-acetoKymethylesterj
der (N-Methoxycarbonyl-N-methyD-aminomethylester der 7-C2 (2»6-Dihydro«y-M-oxo-l-pyridinyl)-2-carbä.thoxyacetylamino3 3-[(l-raethy1-1,2,3,^-tetrasol-5-ylthio)-methyl3-decephalosproanaäure;
7-C2-(5-rTE»ifluorrasthyl-U-oxo-l-chinolinyl)-acetylsmin©3-3-[(l-methyl-l,2,3»1t-tetrazol-5-ylthio)-methyl3-decephalo- sporansäure-p-pivaloyloxybenzylester; 7-IJethoxy-7-[2-(ll-oxo-l-pyrid5:nyl)-acetylaraino3"Cephalosporansäure;
7-Methoxy-7-C2-(M-OXO-1-pyridinyl)*· acetylaminQ J-3-1( δ-methyl-1,3,M-thiadiazol-2-ylthio)-methyl3-decephalosporansäure;
6-Methoxy-6-C2-(M-oxo-l-pyridinyl)-acetylarainQ3~penicillansäure;
7-Methoxy-7-C2-(M-oxo-l-pyridinyl5-acetylamin<O~decephalosporansäure;
6-Methoxy-6-£2-(3,5-dicyan-M-oxo-l-pyridinyl)-acetylamino3-peni ei 11 ansäure;
6-Methoxy-6-C2-(5-nit ro-»»-oxo-1-chinolinyl)-2-carbäthoxyacetylamin©3~penicillansäurG»
509820/1167
\V. "■
6-Metho3jy-6-£2-( ^s-ORO-l-
yD-ocetylaioino 3-penicilian-
sporansSure-acefcoisj'rrs thy lector;
raethylester;
cephalosporansSwro;
7THethoxy-7-£2~(5-trifluorn:suhyl-')'-oxo-l-ehinolinyl)-2-äthylacety larain© 3-öesacoto:!:;rcophalo3por£n3i!.ur0Tp-acetoxybenzylester;
ps7y33(5
methyl-l9394-thiadiasol-2-ylthio)->inothyl3->deeephalooporansäure-aeefcojtyroethy lector;
der (N-Xthonyeartjonyl-n-p.othyD-c.niinoiizathylestor der 7-Mth£C l»2,3»1l7tetrasol-5-ylfciiio)-ri!othyl3-öGcephalosporansSure; und 7-Methoxy-7-£2-(4-oxo-l -pyridinyl)-acetylamino3-3-£(l-
- t>4·yμ,«
Die erfindungagemSßen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine ß-lactamioche 6-Aminopenicillansäure oder 7-Aminocephalosporansäure oder ein Derivat derselben der allgemeinen Formel
HsN
J:0
LJ ΐ
/-N-R0
(III)
mit e Forme
in d« zuvo:
Die Verb
kann Hydr herg
Die Bi Id Bd.
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'2450043
©!nor ft-Oxo-l-pyridinylsoDigsaure der allgemoinen
R:
in <Sbr
Swtootituenton
CM-C-OH
! 0 Rs 0
(M)
R^. R.
3, R11, r Rß und
gonnmito Bodout«nc bcoitcon. umsetzt.
die
Plo ß-LnctGra-Auoeancovorbinäuncen (III) sind bekannt. Die fs ö-Andnopcnicillanoßure der Forrasl
LI
CH3
^CH3 COOH
unter Anwendung biolog-tseher Verfahren oder durch Hydrolyse τοη verochiedenen Penicillinen (vgl. US-PS 3 ^99 909)
,hergestellt norden.
Di® Hyärolyoo des Antibiotikwma Cephalosporin C führt zur Bildrae der T-Aminocophaloopopansäure (vgl. Biochem. J. BdL 79» S. iK>8 - *Ι1β (1961)), reiche die Formel
509820/1167
2A500A8
aufweist. _ (V) ■ I
Die Verbindung T-AoinodoDacoto^-ccphalosporanoäur© der ; f,
allgeimincn Formel , ίι
■' b
COOH (Vl)
wird durch katalyticeho Reduction von Cephalosporin C und nachfolgende hjdroljticcho Entfernung der 5-Aminoadipoyl-Seitenlxette (ν^Ι. US-PS 3 129 22') hergeotellt.
Solch© Yovfoinaxtngen des ß-Lnctarr-Auagangsmatorials (III), bei (honen dor Substituent R« eins Hethoxygruppe bedeutet, " wurden in der US-PS 3 778 '532 beschrieben.
Die BehandlMos von Cephalosporin C mit einer Acatylesterase, welche auis Orangenschalen erhalten wird (Biochem. J.^Bd. 81, S. 591 (1961)), führt zur Bildung der 3-HydroxynK3thyl~7-aminodecephalosporanoäure oder 7-Aminoaesacetyl-cephalosporansäur® der Formel
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1 ι
J— N
I COOH
(VM)
! Die Behandlung von Cephalosporin C mit Pyridin und nachfolgende saure Hydrolyse führt zur Verbindung 7-Amino-3-(pyriäiniwiP^othyl)-öocGphn3i.onporanaaure der nachstehenden FormsI. Die Herstellung dieser* Verbindung ist bekannt und beispielsweise in der US-PS 3 ?17 126 sowie den GB-PSn 932 6Hk9 957 570, oowie 959 051» beschrieben.
H5N
(VIIJ)
Die in 3-Stellung mit einer Thiolgruppe substituierten 7-AminocephalosporansäurGn können durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure mit dem entsprechenden Thiol erhalten werden (vgl. US-PS 3 516 997). So wird, trenn man 5-Methyl-l,3,1»-thiadiazol-2-thiol verwendet, 7-Amino-3-L(5-methyl-l,3,l»-thiadiazol-2-ylthio)-methyl3-decephalosporansSure der nachstehrnden Formel erhalten:
H2N-
I J ... . W W
-CH,
COOH
(IX) 509820/1167
N JL,
■ i ■ I
■ I i
■Ml
! i; I
: ij!
!ill;
ί ■ ;
!I j: j
i ί ι ■ I
.1 ■ j
! I
Wird dacescn die Verbindung i-Hethy 1-1,2,5,4-fcotrasol- jj 5-thiol verwendet, no vlru die
C(l-Rr5fchyl-l,2,3i |»-t;ct;raiiol-5-
ranaöure der nachofcefoanöon Formal erhalten:
Die ^
f"on C^r Γθγγ^Ι II nn t;clcho entweder 1- oöor 2«
durch Kondensation einen Alisalinotalloalses oinoa jrxy I
pyridino (H) nit Ktiir^ronnicc^at oder einora s^ofcifcwierten |
(KII) horc^ntollt werden können. In der ί;
Regel wird dna Kaliwr^nlr, olon Kjrdronypyridino swp Kondensation 1
bevorsugt, und dor erhaltene Ester wird zur gctiinschten %
4-0xo-l-pyridinsr 1-(aubotitut. )~osoiso8ure öor Poreal II |
mit einer wäoorisen Βίίσο hjfdrolisiert, wie in doia folgenden S
Reaktionsachema orlüutort wird: i;Ü
509820/116 7
ηι
(κι)
(KIi)
Il
CM-COQH
(II)
Cs
α,
O (XIM)
Die Esolf\onwrcn
starken trüoorio durch
Γογγ-ϊΙ II können eibor nwf?En <?,wr©ii5 Um-CkilQrcjooiganwro οίο ρ ©in® p ÄT- (KI¥) in GeconnnFi; ©israr Βααο cSiroIit Ι?,ογ^οοtollt woröon9 nio
wird:
(Kl)
HCI
ClCH-COOH
R5
(KIV)
IJL
CH-COOH <-Rs
(M)
OH
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Ein bcTiD-rnw^feoo ©inc·?? ©r^raiDoEi
(II) 0*;?;3Γΐ?ρ r^i in ci
Ffniiron τ·~>λγ\Ο£ dia vorherige Siiylierung
a) f5~r.-7c"r-x-."-p;"rldino 'XI) lsi Gecpnuart
Γ~πο., rl ο n.B. Tri&th rIt1FInx, r&fc ©ims?»
in ΰ.οητη Π.Γ nin !•!
nwCtrolsoci
Di© (r^nfclfcr''. ^"^»ür^^i.^prrLV^lnjrlcinnlRrinw.rcp. «5.cx° Γθπγ.^Ι II,
.ογ,τ.^οαΓρ.^οπ t»cöcvi1iot8 isDninicsi auch horge- ^rv^j, iof;1'-!! π".γϊ Γ"γοτϊι ofer ein ni^otiifewiorfcGs Pyron sdfe. Oly^iui Io C^r-n~-:ojrt; ei.nor Brno bohanfelt, EoI dieser nyfcleepiuilcä noai^iors rrärcl ύον Pyronring Gpöfftiofe9 V?goo©p ©3J.rlctIοrfe ρ viü öor Hins uioöor mit dom An&nosfcieltstoff-ROoeblosnoD.» rolchon sich nunmehr ira- Psrridinfing be- filob,] Ttlorc tr~r.otr,waG? cUn In öor Rogel bei ©r^Obton EpoJTD.twrcin τ--Γ,ϊ?,γ.~εοΙ clnor Xänc^^sn Seit ©tun go führt uird, kann wie folct crüilwtcrt; worion, wobsi 2,6-Dintothyl-i|- parron (3tV) πίλΐ? Korr.teilung ^"©n 2,6-Dimethyl-ii-pyriäon-lesaißs&ure (XVI) vort?onöet; t7lrä:
H2^H2COOH
Base
H2O
XX
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CH2COOH
'■"Vft
I c i a ■ a ζ T
N h F i
(XVI)
In der Regel können die ö-Arranopenicillan- oder 7-Aminocephalosporansäurederivate gemäß der Erfindung durch Kondensation einer 1J-OxO- 1-pyridinylessigsäure (II) mit einem Amino-ß-lactam (III), wie zuvor beschrieben, hergestellt werden. Diese Umsetzung wird gewöhnlich in Lösung in Gegenwart eines geeigneten Löounsomittels durchgeführt. Beispiele für geeigente Lösungsmittel sind Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Äthylcnchlorid, Tetrahydrofuran oder andere inerte und leicht zugängliche Lösungsmittel. Die Umsetzung wird ferner in öor Rogel in der Gegenwart einer Base durchgeführt, z.B. von cinsra Alkalicotallcarbonat oder einem sauren Alkalitnotallcarbonat, von Trialkylamin, worin die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, oder von Pyridin. Die Rgaktionstemperatur kann zwischen -20° bis 10O0C schwanken, wobei die bevorzugte Temperatur die Raumtemperatur iot oder eine Temperatur, die leicht unterhalb derselben liegt. Die Reaktionszeit kann zwischen 15 Minuten bis 36 Stunden betragen, in Abhängigkeit von der Temperatur des Reaktionsgemisches und der Reaktionsfähigkeit der speziellen verwendeten Reaktions-
; teilnehmer. Vorzugsweise wird eine Zeit von 1 bis 8 Stunden angewandt. Nach der Kondensation werden die Reaktionsprodukte isoliert und unter Anwendung herkömmlicher
\ Extraktions- und KristalIiοationsverfahren gewonnen.
f Um die Kondensation zu begünotigen, wird ein diese förderndes
Mittel verwendet. Eine. Art eines die Kondensation fördernden
?: Mittels wirltbim wesentlichen als ein Dehydratisierungsmittel,
;■; welches die Acylierung begünstigt und dae während der Um-
l;j Setzung gebildete Wasser entfernt. Solche Entwässerungs-
jj| mittel sind z.B. Dicyclohexyl-carbodiimid, N-Cyclohexyl-
N-morpholinomethyl-carbodiimid, Pentamethylketon-N-cyclohexylimin, N-Äthyl-5-phenyliisonazolium-3-sulfonat sowie Phoaphortrichlorid. Die Verbindung Dicyclohexyl-carbodiiraid ist ein bevorzugtes Entwäaserungsmittel, insbesondere bei
!:| der Heirate llung der Verbindungen der Cephalosporinreihe.
I 5 0 9 8 2 0/1167
Eino swoito Klcoijo ron öle Kondensation forderao.cn
nitteln reagiert; offenbar ruft 'Jon verschiedenen verwendeten j
4-Oxo-l-pyriöinrlenciGi3Surcn öornrt, äaß öor Carboxylrest j
des Eooisoawrotoilo'dco Holofiüla aktiviert wird, uctooi j
©in rofflrtionafßhicciCJ JfrrixcIionprodMltt. ßobilöot nl'rä. Dieses !
E3r»itionofcr.!hiEo ^--j.nc'sc-prc:"^^ ncyliort nolnorr.oito öao j
Amino-ß-lacfer.n. ImifolG^^^"^^^ nind! folgcoö.a YcJr^iraöwrsGQn { geeignoto rcrMtiono£"h±G^ ilqwivalcnte,, wolcho oit Erfolg v©rt7ondot norden fiöoncn: ijn.Mrohalogonide, SSyron^iöo,
gemischtfe Silwrono^^driclo mit Mlttflphoaphorottuvcin odor Alkyl- j
kohleno&uren8 SSwrnnnicO rat Iraidnsol oder cinon 'J-oubotit. !'
er und SSurs-p-nifcFopheny!ester. i
Die Herstellung einec; rorittionofähigen Zwiochonproduktes stellt eine bovorsiigto AMPffitirungsform deo Verfahrens zur Herstellung der erfindungogomäßen Verbindungen äart
: insbesondere bei der Herstellung der zuvor beschriebenen
: Cephalosporinderivatc. Geoicnete die KondcnDation fördernde
Mittel sind s.B. Carbonyldiiraidazol, Alkylchlorformiat, '■ ' wobei die Allty !gruppen 1 bir. 5 Kohlenot off at orao umfassen.
Thionyl Chlorids Chlorcicotonitril und BiG-p-nitrophenylcarbonat. Das bo'vOrisuGtooto Mittel ist Carbonyldiiiuidazöl, welches in der Hegel zu einer Lösung der 4-OJto-l-pyridinyleseigoäure bei einer unter der Raumtemperatur liegenden
j " Temperatur zugegeben wird. Han läßt das Re air ti ons gemisch
; ' auf Raumtemperatur eich en-rärraon, wonach eo einem ver-
j minderten Druck unterworfen t7ird, um das wührond der
ι Bildung des Imidasolida gebildete CO- zu entfernen. Die
das reaktionsfähige Imidasolid-Zwischenprodultt enthaltende
j f Lösung wird abermals abgekühlt und nun mit dem ent-
II sprechenden ß-Lactam kondonoiert. Die Kondensation wird
in der Regel bei einer Temperatur von 0° bis 150°C während
Sj 1 bio 12 Stunden ausgofillirt, wonach das gewünschte Produkt
durch Isolierung in bekannter Weise gewonnen wird.
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2Α500Λ8
■ teile einer direkten Kondensation der Amino-ß-lactam- T^ die ontDp^chonöo S-Aminopenicillansäure oder
^«lonpornnnauro nia noutrale» Sal, odor in For, nfcoro konAonoiert rorden. Geeiste Salse sind «.D. l^oniw^^o, boi denen die AUtyXOWPe 1 bis mtoffreiten uraf^t. Boicpiclo für dorartißD Salze ορίΓΡΏ, üio ^* Trit^fchyleinin odor Trläthylomin Son! Eoto. C-,. .ο, Fo™ol XIl .iod diejenigen, -B OiQ rroic Ca^o-lGrvppe des ΑιΛηο-β-lactaine in ir^ov roloo rcrootor* rurOe. In Jo.on Failca ro die ^ifr»«»PO nnöhftlGona ontrora. t,ird5 «a flio froie Säare
AP-lton. -erden vorr.Wroioo jene Eotor verendet, TOn Eotorswpiopuns leicht entfernt «orden- kann.
«tor „ΛΛΙΪηΧαηϋΜΒ «llto, DEflinG«nEon r;r„;n Klnnon. fallen die SiIy 1- und Stannylostor. So ««en bolopl.l~.i~ CIo Boter a=r Hy.rolyoe. 8ol~l,.. V^ einen „«fcloophllon Λ«,^».* uvt^orfen «x*m. ohne : ^l bliebe Teil acc. ttol.Mil» verändert viM. Ge-
nind ,.B. «ldlrttoi» und Ho
„oiopl.!»"»!«» ein -(trl-n-butrl-c
«ie
-»»!», ein Tri-niodrig-alkyl-.inn
Tri-niodrIr
durcn Behandl«n8 It ein=, neutralen Mittel als Wa3,er-^ rt.mm.r r0Generiert «orden. Als Wasserstoff U·^^ ntt.1 «ird vorzussweioo Vta.ner oder ein niederes Alkanol,
S09820/1167
2450043
Ui ■
νίο π.B. Äfchnnol,
verwendet.
Ein AltornafcÄv-Vorfp.hrcn r,ixr Horatellung der erfindunga- gcmmon Verbindungen umfaßt» wie in nachfolgendem RooiEfcioacr.cIiert?. oplßvitort wirdj die Bohardluns eines G^nrxloKon&cebrriioO-pcnicillin- oder 7-*Halogsnacetamido« cophalosporinöoriiraftc? mifc einem silylierten ^-Hydroxypyrldln: OSI(Re)s 0
worin
(KVII)
R5 O
ο1
(D
Rg,
Y-CH-C-NH- ■ , Rs y—N~R6
(XVII I)
ι i
und Rg di.e zuvor genannten
g 3 ^ 5 g g Bedeutungen besitzen; FL eine niedere Alk;;1gruppe mit 1 bis 5 Kohlenotoffatcmen, und Y ein Brom- oder Chloratom darstellen.
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Die a-HalOGonc.cotajiiiäo-ß-lnctam-Ausgsins3verbin«!limc-n sind bekannt (vßl. J. Kod. -Chens. Bö. i6s Seite 1413 (1973),
1 'BE-PS 750 5S7 sonio US-PSn 2 9*11 995 und 3 516 997). DIo
I Herstellung (Her silylierten ^-Kyöroitypyridine erfolcfc
f mit einen cocicnoten SilyliorunG^mifctGl, wie suvor to©-
1 schrieben. Beispiele für gooiG^ka Silylierungonittol nlnd:
I Di-niedrig-Glkyl-chloroilr.n, Tr
1 Di-niearis-alltsfl-broisgilan, υηά
I in welchen die niedere Alkylocuppo 1 bis 5 Kohlonntoffatome
I umfaßt j, ferner TotramathyMiniIr^nn» HeKsmethyldisilrvsan
ί sowie Bis-triia^thyloilylacetaraiö.
I Die Kondensation wird in der Rog~1 in einera inorten Löowngs mittel, trie s.B. Chloroform Aceton, Hothylenchloridj, Dimethylformsmidj Dioitan oder Acetonitril durchgeführt. Die ReaktionstOEperatur kann sxjischen ~20°C bis 1000C schwanken
1 wobei ,jedoch eine Temperatur von 20°C bevorsugt wird. Qe-
! wohnlich findet die Reaktion in einer inerten Atmosphäre,
I wie z.B. einer Stickstoff-, Arson- oder Helium&troosphäre,
I statt. Die Umsetzung wird in dor Regel während eines Zoit-
I raums von 15 Minuten bis 36 Stunden durchgeführt, in Ab-
i hängigkeit von der Art der Reaktionsteilnehiiiisr und der
1 Reaktionstemperatur. Die Umsetzung ist in der Regel inner-
I halb von 1 bis 2M Stunden vollständig, wenn man im bevor-
I zugten Temperaturbereich arbeitet.
I Im allgemeinen setzt man ein Äquivalent des silylierten
X U-Hydroxypyridinderivates mit einem Äquivalent des ft-
(; Haiogenacetamido-ft-lactam-derivates um. Das ß-Lactamderivat
J kann auch in Form eines Salzes, wie z.B. des Natrium-,
jf} Triäthylamin-, Ν,Ν-Diäthylanilin-cder Diisopropyl-äthyl-
«5 aminsalzes, angewandt werden. Das a-Lactam kann aber auch
in Form eines Esters vorliegen. Die Ester umfassen solche,
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welch© nur RoGeimcricrwnG der freien Söuro unter lüildon Bedingungen leicht regeneriert werden können urad «Si© den Rost dos Moleküls nicht verändern. Xnisfooaowdtero v^faoson derartige Erster folgende: tort.-!3iÄ&$X-e TotalityI-cils;3L-Mnö Tr3.nlft;/lrst.K^IoOtOr8 bei tftonon öio 1 bin 5 Koto lonn to ff at era cwiVjoiDtp ßouio BcEi
öl ο toovornwGton Entor vora TriGl!iylsils?lfc3fp sind.
Eotor lEÖiTiTücn loicht su der freien SfiiMra Is^öro- j?
tJGrö^n,, in^on nnn sie mit eincra nowtpaXarajWasserstoff I lieforns'.on nitbclj, n:la n.D. oinora AlkoSiol8 b
Eoi allen den swror ^^^^ntcn Kondeno at ionon wordon alle
ßorf, Yer^indunson, welcho roalttlomofnEiiso Gruppen awffTcioon, die <3io Konöornoßfeicn otören !sonnen» rnitcr Vcn-Tondwnc G^öisnster Schiats^rüppon gesjcWttnt. So !tonnen Car'ao~2?!Gruppen, welche im iä-P^ridonteil dOD Elolel'-ülD ©öer in Ecoigsnuröteil des HololtOls liefen, nit antflorcn labilen Eotcrn, wie suvor boGciirietoen, silyliert
j odor voräthejpt werden. In ähnlicher t-Jeino !tonnen im *l~
Pyridonteil tioa Holofiüla liegende Amino- unu Hydroxylgruppen ST-Jecltnaßioort-Toiso alo labile Dsrivate werden. Beispiolo für derartige Derivate sind (Sis Si3LyI-äther, Bonsyinthor und Cr.rbonatester für Hydro3:y!gruppen, sct-jio für Arüdnosruppen Carbobenzyloxy-, Carbo-tert.-butyloxy- und Triphonylraothyldorivate.
Ein anderer Weg sur Korotellung der Cephalooporindörivate der Formel I, böi denen der Substituent X ein© 5-ftothyl-li 3,^-thiadiasol-2-ylthio- oder l-Methyl-l.S^.li-tetrGZol-S-ylthiogruppe bedeutet, besteht in der Entfernung und dem |·| ι Ersatz der Acetoxyßruppo von der Methylgruppe in 3-Stellung
I der substituierten O-Oxo-l-pyridinylacetyD-aminocephalo-
H \ sporansäuren (XIX), Diea wird durch die folgenden beiden
; Peaktionsschemata verdeutlicht:
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2A50CK8
11
/φ
rstoff
iert I
(KSK)
N"
(XX!)
COOH
(XIX)
c H8-S
COOH
N M
CH3
CH3
55K
I I
509820/1
ι j : ί I
; worden.
worin die Subotituonten R^9 Rp „ R,, Rj., R1- und Rg die Sf
zmror ßonr.nntcn Eo&nMfcuingon bsnitzen. " '
: «at ε
Die Cephalosporine^, wren dor Pormol (XIX) werden susaraien ' niit; clca 2-f!arcrpto-5"ns£fo:'l-lÄ3i,'l-thia<HGsol (X]I) odor eieom Hot olio rlr, Coor-olbon in oinora inerten LOsiinonmittel go loot;. YovzvrpvolzQ trlrd ein Alkaliniotallsals aar Cephalo- ©pOFcnaiUtro (ΧΪΧ) verwendet. Diene Sals© können boispielsweise ö.wrch Bohanöluns c?.^r Cophalosporan^äurs mit einem Al^n-lirotalllaic^räon^ft horgoatollt worösn. Die üraaotasung wird in Vinsaer oder einem rännrigen orcsjiischen Löaungsmittel9 wie &.B. wäosricom Acoton, wäasrigem Tetrahydrofuran odor t'Sßorigera Dirothylformr-mici, durchgeführt. Gegebenenfalls ßor pH-Wert des Ro olz t ion ο Gemische α durch Zugabe eines
Puffers geateuort t-iorden. VIenn die freien
Cephalooporanoiiuren ala Auocangsatoffe benutat werden, kann sta
die Umaetsuns in Gegenwart einer Base, wie z.B. natriumj TFÄr.tla:flr,rf.n oC-τ
Die UrasGtsMnr, Izenn inncrlip.lb eines Ton?.p©raturb©roiches von
25 bis 110°β ror^w^nt-oino 50 bis 1000C, durchßoführt worden. Cel
OowOnschfccnfnllo kann öio Unaetsung in Gegenwart eine3 : eil
inertes Gaoco» ni© Stickstoff oder Argon vorgenommen Pb'
troröon. Die noairfcionosoifc kann zwischen 15 Minuten und " 2^ Stunden ociinnnlron, wobei jedoch eine solche von 15
Minuten bin β Stunden vorzugsweise angewandt wird. we
In MGnchen Füllen bewirkt dio Verdrängung des Acetoxyrestes En
von der HothylGruppe in 3-Stcllung die Wanderung der Doppel- ma bindung zur 2-Stellung de3 ß~Lactamkerns. In derartigen
Fällen kann die Lage der Doppelbindung -wiederhergestellt Di
werden, indem man das Ringoclwefelatom aum Sulfoxid mit Fl*'
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solchen Oxidationsmitteln wie z.B. Wasserstoffperoxid, Natriuiranet^aperiodat oder einer organischen Peroäure oxidiert. Durch nachfolgende Reduktion des Sulfoxido mittels katalytischer Hydrierung odor Natriutndithionit wird das gewünschte Cephalosporinderivat, welches in 3-Stellung dea ß-Lactamringes ungesättigt int, erhalten.
Die neuen erfindungsgeroäßon Verbindungen sind biologisch aktiv und zeigen, wie gefunden wurde, eine gute antibakteriell Wirksamkeit. Infolgedessen oind oie als antimikrobiell© Mittel, Vielehe ein breiten, Spectrum dor antiiniltrobielle.i Wirksamkeit in vitro gegenüber Str.ndardlaboratoriumsmikroorganismen aufweisen, die bei Aussonderungsversuchen zur Bestimmung der Viirksamkcit Gegenüber pathogenoa Bakterien benutzt werden,'" Dao" antibakterielle Spektrum von typischen erfindungsgeraäßen Vorbindungen wird nach einem I
Standardvorfahren, nämlich dor Aßar-Verdünnunss-StreiehplattenimthodG (agar-dilution otrcakplate tochniquo) ermittelt, welche gewöhnlich r,wm Testen neuer Antibiotika angewandt wird."
Die Anwesenheit des T-Methojxyaubafcitucnten hat bei dor Cephalosporinreihe eine vorteilhafte VJirkung, indem dieser eine Erhöhung des antimikrobiellen WirkungsSpektrums gegenüber bestimmten gramnegativen Mikroorganismen bewirkt. Insbesondere sind Verbindungen mit dora 7-MethoxysiubstitUQnten wirksam gegenüber bestimmten grarcnogativen Mikroorganisiitsn, welche gegenüber solchen Verbindungen, die den 7-Wethoxysubstituenten nicht enthalten, resistent sind, wie z.B. Enterobacter aerogenes, Enterobnctor cloacae, Serratia marcescens und die indolpositive Species von Proteus.
Die hohe antibakterielle Wirksamkeit in vitro der erfindungsgemäßen Verbindungen macht sie nicht nur brauchbar als Pharmakologieehe Mittel per se,sondern auch als Additive für
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Tierfutter, .ort. Additive für Stoffe, »eiche einem BÜtrobioUen Verderben unterworfen sind, wie *·Β· Schneid unä KmftntoffOlo. IM ^*"*""»^ auch «,rauchbar aufsrunfl ihrer «,tttokfrieU«. Hirt««
in Seifen, Schampuns und in twopiscnen *«» zur Behandlung von Wunden und Verbrennungen.
Nachfolgende Beispiele orlüuftem die Erfindung näher.
Beispiel 1
Eine Suspension von 19,0 a (0,2 Hol) ft-22,2 ε (Offi22 Mol) Triathja^nxn und 300 ml Toluol trarde auf ihra RückflußtemperatHP or:-:ärot, wonach 23 S (0,2 Mol) Chlort rlraothjrlsi lan tropiOn'-oiPO zusoßoben tturfcB. Das Gemisch trarde nnter ROhron bei seiner Rückflußteraperafcur 18 Stunden erwärmt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft; wnd dei· Rückstενηά wurde unfccr vermindertem Druck destilliert, wobei 1O9'! g nilylicrteo ^- anfielen; Kp. = 102 bin 10'J0C/15
9 g (0,05^ Mol) des 'oilyliortsn ^-Hydroxypyridins t-jurden mit 25 iral Äthylbromacetat irornu.3elit, und das Geraisch wurde gerührt bis die exotherme Reaktion nachließ. Das verfestigte Gemisch wurde mit Äther verrieben und filtriert, Der Peststoff wurde aua Ioopropylalkohol urakristallisiert, wobei 8 g ^-Pyridon-l-oooiGoäureothyleoter als Hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 195°C anfielen.
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/7.450043
111
Das Hydrobromid des Estern (8 G9 0,03 Hol) wurde su einer 1 n--Natriunftiydro3ddl03uns (SO öl) socoben^nd dna Geraisch
wurde 5 Stunden gerührt, cncenSuort vnü auf 20 ml eingeengt. Die Lösung wurde ebcoltunlt «nd filtriert, wobei 3,7 g H-Pyridon-l-eaoicciauro nlt einen Scheolspi^t von 265 - 266°C anfielen.
Nachdem in weoonfeliohen Gleichen Vorfriiron, wcboi jedoch
anstelle ra U-Hrdro3TPrr3Löin 3-ncfthyl-ft-pyridinol, 2,5" »i«9tliyl-ii-pypiäinol bffl. 3^Tii;rc-^prridinol verwendet
»i«9tliylipypiäinol 3
wurden, wwrdon j-t^thyl-O-pyriCijn-a-cnoiGßaure; 2s5~Dx-
me'thyl-U- nidl
essigaäuro
Beispiel n2
20 g (0,2 Mol) «j-Hydro3t3TCliinolinH^iVx?c»'Jnaln 50 J?ißor wässriger KaliuE!5»ydPOitidlöouns Gelöot, und 20 β (0,2 Hol) ChloresoiGsävKO trurdo in Anteilen hinautseceben. Die erhaltene Looms t?«Pöo auf itiro RüclsflußteKporatur lO Stunden lang ertf&rmt, nbSokffihlt, onßooauort und filtriert, wobei 7 g H-Chlnolon-l-enoAeanure oit einem Schiwlepunlst von 278 - 279°C erhalten wurden.
Nach dem im wesentlichen gleichen Verfahren, wokei jedoch das H-HydroxychinolintPihydrat durch 3-Cyan-2,6-di0ethyl-H-pyridinol; 5-Chlor-2-atho«y-il-P7ridinol bw. 3-Trifluor-■ethyl-^-pyridinol eroetst wurde, wurden 3-Cyan-2,6-dimethyl-
Midlsxg
UpyridonlG;
eäure bnr. 3-Trlfluoniathyl-n-pyridon-!-essigsäure erhalten.
ίίψ
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2Α500Α8
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l7l^rzr?,On-%-rrrt.cr.Cvxo mit e*nem punf: rou 2^J. orSalSon rrrCnn.
„..,.. ri<-?r'7-~n Tc r fahren, rob ei jedoch
Mach Cnn in troacnfcHchon G-1^-1-^ ■*■"■»
1-H-pypon «vrcii 3-r:^thoxy-2-ra9
^n b— a.G-töcnrbäthosy-ft-pyron ersetzt
(Mat r 3,0β
(0e02 Hol) ft-Pyriöca-l-corlgoaure wurden in^SO ml ECiraJld ©i?.öot,tsnö-dio Waunß wurde auf 0 C abge-
kOhlt. 3S2 C (0#02 Hol) Car^onrl^iinidasol -rurden zugegeben, und das Gemisfeh rwrtf.cf wnter SfeAc'Mtoff beJ O0C während 30 FÄnufcen goröitet und oodann a«f Raumtemperatur erwärmt. Der RsaktionoHolben nwrde 3JO ninwfccn evakuiert, um das Kohlendioxid su entfernen, und sodann auf -200C abgekühlt. In einem getrennten Kolben trwrclo 7-Awiinoeephalo3poransäure durch EnfSrmsn einer Suspension \ron 5,^S dieser Säure (0,02* Mol) und von 8 ml Hcxarcotli^läicilasan in 50 ml Chloroform
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unter Rückfluß 30 Minuten cilylicrt. DicoG Lo
rnirde sur Entfernung &aü, f-oiconokstcn Anmoni Trockno elriGsdcicpft. Eine Lögwp.g ö.oo Rüclfcstandon in 50 ral 'Chloroform rjsrt^ auf -SO0C rt,^'"«"^^·^ wn^ swn Iprlflnr,©!!^ asußsßcbon.· Ι?λγ» 'Ror^ftionnG^R?-"^ wwrör» oino Sfcwnflo bei O C gerührt« auf Rcunrtoisporntur orrriTrnt und übor Uacht co
Die Löcswns n^röo rat 2 ml ΓΤο^^γώοΙ behandelt j, imü 0io gmss®- fällte T-AEdraoccphnloßporruT.nnwrQ wuröo ©tofiltriert. En wurde eine LOciras von Nntrium-S-öfthrl^^Jt^noat in n-Bufccmol (10 ml ciKsr 2n--KiO3Wi?.G) s»ro[-^cnc und c1d,d GsnlneSi rrisrdo mit ÄtfeGS^ nw.r ein Υσϊ,ΐΏ^η τΓ^η rrrr.?r,I?.crod oiworn Llfeer rordünnts win dno Produkt nur>r,urailon. nach Aunfüllung aus Methanol mit Kfehor wurCon 292 κ l-lZ-V^Oxo-l-pwriulnyl)" acety3.nmin<ti3-cephalooporanr7fluro nln tjoißsr Feststoff rait einem SchnlnpunUt von ICO0C (JSoro.) ertalterj. Aufcrand einer Jodtitration war ör.D ProdvTct su 72,7 S rein.
Nach deni ira woaentlichon Gleichen Vorfcihron,· trcfeoi jcöoch die 7~Aminoccphaloopor£nsriurc dwrch e-
7-Andno-3-f(l-methyl-l,2,3,'J decephalooporanoaure bat?. 7-Anino-7-E»thojiycophalO3poranaäure ersotst tfurdo, wurde das Nntrium^als der 6-Cs-(1J-OKo-I-pyridinyl)-ßCGtylamin©3-pcnicillnnoaurG; 7-C2-(1-Oxo-lpyrldinyl)-acetylciminp3-don3acet?l-cophalosporanoauro; 7-[2-(il-Oxo-l-pyridinyl)-ncotylamine3-3-C(5-methyl-li3»1»- thiadia2ol-2-ylthio)-mGthyl3-decophalosporanaöur©; 7-C2~(l|- Oxo-l-py'^<iAnyl)-acetylainin«>3-3-C(l-methylAlt2f3t|l-tetrazol-5-ylthio)-methyl3-decephaloBporanBaure bzw. 7-Mothojcy-7-f2-(ii-Oxo-l-pyridinyl)-acetylaniine3-cephaloaporaneaure erhalten.
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Im
Beisgfosl
6~ül2- (^UTp-t-chJM.olxmriy-D.
Eine wntsr cinor Stieftntoffc^r^rphore gehaltcraa von fl,i c (Q „02 Pol) ^"Cixln^.c^l-oafsiGanuro lsi 50 «t!hjl formel, d t7wri-5 ü.n£ IQ0C r,^Gc!tühlt wrad rrsit 3»2
(0,02 Clol) Garüon;-lö?.iriönn5>l nv.f einmal veroofcsfc. nach
Er«rSrr.iiag öos G^rolcchon π^,Γ Kolben 15 ninwfcon Ir.rg; crr^ilort, urn öno bei
lidc. cntwicfiolfco Kolioliiliojdd su enfcfcnaoEB. Dio s tn,?.röG γλίΓ iO°C r">G-'".ß^l^ wnd mit cinos» LOnw^s ^ ^»'S G (0,02 i:ol) ö-Anincponißillr.noauro wnö 5 β (SO ft überocfewpv) TriStfeylr-In Ιγλ 50 rl Chloroform vorr.otr,*;. RealsfcieoRQ^mioe'Ti wwf^.o o:Iro "t^n^ bei 100C ßorilnJFiä 9 nwf Raumtcrpcrafcwx· er:tSrrnt9 ν.ηύ. cl^.a Röhren t?«rde ufitarc;^ weiterer drei StwnO.ors fo
Es wurden 10 ml ein«r 2n LöouriG von H&tr£uiR->2-IlthylhQX&noat in Butanol zugegeben, wnd ώασ Produttt t-iuröo dureSn ZuQQbe von 700 Eil Äther ausgefüllt. Die 6-C2>(4-Oxo-l-etiinolinyl)aacetylaminoj-ponicillaidoüuro v!wrclo abfiltriert, aborracils aus K^hanol rait Kthor auspofüllt und unter Vaitwun cotrockne wobei «5,0 s oinea treißon PGOtntoffee vom Sehr^lspunttt 20M°C (Zera.) erhalten wurden. Eine Jodtitration zeigte, daß der Reinheitsgrad 86,M % war.
Bei Wiederholung des im wesentlichen gleichen Verfahrens, wobei jedoch ti-Chinolon-l-caaicsigure durch 2,5-Dimsthyl-1·- pyridon-l-eanigsäure; 3-Mtro-i5-pyridon-l-essiEsaure; 3-Hydroxy-i»-pyridon-l-essiEoaurG bzw. 3,5-Dijod-li-pyridon-lessigsäure ersetzt wurde, wurden das Natriumeala der
6-C2-(2 5*
ponicAlJ.awJrt in c*ton TorfaSirone&Useftnt
7^^
3 6 β (O 02 MoX) 2,6-Dii™*hy*-1-pyrfdon-l-oeeißeaure wurden An ^O Bl'DiBathylfonarxdd ßolOot^und die Lösuos wurde auf 5c Ärekflhlt. nun t7«röon 3,2 6 (0,02 Hol) Carbonyldiimidazol zugegeben, und das Gemioch tfunte unter Stickstoff bei 0 C 50 Minuten Berührt und sodann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen Dor Reaktionekolben vmrde 30 Minuten sur Enfc-
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; 7-t2-(5>6,7,C-Totrriiydro-iJ-ono-l-
; 7-t2-(5-
sporanoQnre; 7-K.2-C 3-Triflworrothyl-»5-oxo-l-pyridinyl)-
bnvr. 7-t2-(3-Hydroity-1»-
erhalten·
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Wenn man Trim3thylsilyl-6-amino-6-m3thoxy-penicillansäure anstelle von Trimethylsilyl^-amino-cephalosporansäure verwendet, werden nach dem zuvor genannten Verfahren die
Natriumsalze von
6-C2-(2,6~Diemthyl-4-oxo-l-pyridinyl)-acetylamino3-6-insthoxy-
penieiHarnsäure;
6-C2-(3-Methyl-i|-oxo-l-pyridinyl)-acetylaniinö3-6-methoxy-
peni ei Hans äure;
6-Γ2-(5,6,7,8-Tetrahydro-U-oxo-1-chinolinyl)-acetylamino}-
6-methoxy-penicillaneäure;
6-C2-(5-Chlor-2-äthoxy-i»-oxo-l-pyridinyl)-acetylamine3-6-
methoxy-penicillansäure;
6-C2-(3-Trif luoxTnethy 1-2-oxo-1-pyridinyl )-acetylamino 3-6-
methoxy-penicillansäure; bzw.
6-C2-(3-H.ydroxy-i4-oxo-l-pyridinyl)-acetylamino3-6-n»ethoxy-
penicillansäure erhalten.
Beispiel 7
7-t2-(i»-Oxo-l-pyridinyl)-acetylamino-3-(pyridiniummethyl)-decephalosporansäure
Das Natriumsalz der 7-£2-(U-Oxo-l-pyridnVl)-acetylamin©3-cephalosporansäure vxird in VJasser gelöst und mit Pyridin in Gegenwart von Kaliumthiocyanat bei 6O0C 6 Stunden umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgt gemäß J. Org. Chem. Bd. 32, Seite 500 (1967) und führt zur Herstellung der 7-t2-(1-Oxoi-pyridinyl)-acetylamine3-3-(pyridiniuinmethyl)-decephalo8poran-
säure als Zwitt.erion.
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Beispiel 8
7-Γ2-( iS-Oro-l-pyridinyl J-acetylandnoa-desacetyl-cephalo-
sporansäure .
Zur Herstelluns dca Hatriwraalsee dieser Verbindung wird 7-C2-C*-Oico-l-pyridinyl)-öcetylaralneJ-cephalosporaneaure als Natriunoals mit einer aus OrcE3S®nschalen gem§& Biochen;. J. Bd. 8I9 Scito 591 (3L96l)icolierten. Acetylesteraae behandelt.
Beispiel 9
*l -TrI nsefc hy Is i Iy 1 ο xy py ri di η
500 g rohes 4-Hydroj:ypyridin wurde mit 5f5 1 Toluol versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren erwärmt, und etwa 700 ml Toluol wurde^destilliert, um etwa vorhandenes Wasser zu entfernen. Das RoaittionsEondsch wurde .bei Deiner Rttckflußteiaperatur aufrechterhalten, und 5*»3 S Trinrathylsilylchlorid wurden langoan swgoG^011· ^aa neaktionsgemisch wurde etwa 3 Stunden unter Rückfluß erwflnnt, abgekühlt und filtriert. Das Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft,, um das Toluol su entfernen, und d©r Rückstand destillierte bei 18 bis 20 raiHg. Es wurden 620 g 4-Trimethylsilyloxypyridin mit einem Siedepunkt von 95 bis 960C erhalten.
Beispiel 10
7-£2-(i}-Oj:o-l-pyridinyl)-acetylamino3-cephal03poransäure (Natriunisalz)
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- 'JO-
"50048
ί ■ . ■■ . ■ ■ ■ .
f M^f- θ Λ ml
20,0 s 7~(2-Bromacetamido)-cephalosporanaäur&, herge- .·■■;' ■ stellt nach üer US-PS ,3 6h7 7 89j wurden mit 135 al Chloroform und 20 Hl ■■M,O-Bis-(triE'sthsTlail^l)-acetsiaiid
Dieses Gemisch wurde ©ine Stunde v»ntor @in©r -'.) Stickst off ateospfoiE·® gerlJhrt B!?'^Bä das erhalten® Oeiaiecta ;;'j%rurd© ©tea 15 -Stunden bei
'.D-iis/Realttionsgemisch wiarde wntop Rühren mif 80 ml Mot !sy 1-alkohol· Tersetst, bis üov ©oaaraiaö.anfänglich ©sbilöet©''· . !liederschlag awf©3löst wap. D?.o Gemisch w^rä© .winter in etwa 1 1" ^asserf r©iön Hthor '(xoc;o53scni das ,.disrch: Delsisintierung entferntj, und dor klebrige Niederschlag» welcher.surttckbliebsuurd® in/weiteren MOO ral fethjlalkohol , g©19st. Sna ÜQF den colöstcn üioö^roehlag enthaltendeira LOswng wurden 65 al.einer Lösmbe von 2n'Hntriura-2-äthylh©sanoat / : in n-Butanol ©2geb©n9 wiü clao erhaltene Gemisch'-aura® nit /■■... b©te,radelt nnü dwrch ein Bett aus DiQtonieonord© :: .'.'Das''Piltrat'tJiÄFde langsara mit 900 ral Isopropjl- / ^alkohol T©rs©tst. Dax» gobildefco niederschlag wurde ab- .
.filtriertj, radt Äther gewaochen und unter Vakuum getrocknet, wobei 17„2 g des -Neitriumsalses der 7-[2-('4-0^o-l-pyridinyl)-' äcetyiamin®3-'cephalbsporansäure anfielen.
, Beim Ersats der 7~(2-ßi?oiiaac'etamido)-cephalosporQiisSttrQ ' durch' .7-t2-Chloröc©tamiäo3-7-iii3tho«y-c©phalo3poran0Svir©'5 ' :f-C2-Chlor-2'-iB©thyläcetamiä©3-desacetyl-cephalo3por.ansSurei;
säure; ;6-C2-Chlor-2-msthylacetas!dd©3-penicillansäure; δ-
bzw. 6-C2-wurden nach
dem zuvor beschriebenen Verfahren folgende Säurenj erhalten?
SQ9820/1ΊΒ7
2450IK3
l-Ö«o-i-pyridinyl)-2-iratliylaeetylainino3-deeacetyl--
Sä«F©5
β obigen Verfohron 2,6-DiMthyl-^trf.iethyleilylpxy-
LiH bsw. ^6»Bis-Ccnrbotri^thylsilyloxy)-^-fcrimsthyl-
^ sracm die entsprechenden
:-.:^r-/:.2-<2>6-Diot©t^l-^-oso-l-pyridinyl);2-(2,6-DicaPb6^^^
,!.■ί;:·:/-'.' ";:i-pyr£dinyl); brau 2-(3~Chlor-^-oxo-: _.
Cephaloeporan- und
Beiopigl__il: .. '■ ■ ■ ■ . ; . ■·' ■ ■'
C 7-Aaidno-3-C'(5-nE3thy 1-1,3»*l-thiadiaEo3.-2-ylthio)-
dseop!h©losp©ranDäwFC9 no lohe nach dem in d©r US-PS 3 :51β 997' b©schri©b&n©n Verfstorsn hergestellt worden war und die in ©iiaora gerührten ßoraisch von 25 nil Wasser und 25 ml Acet-bn enthai'beK uar8 HMrclcabit 3 g Matriunibiearbonat versetsfc. Das Gemisch'wurd©-auf -iO°C abgekühlt, wid 2,2 β Brom-';acetyibrp!aid in einem Ml Aceton wurden langsam während 10 Minuten su dem gerührten Gemisch zugegeben. Daa Qeraisch wurde
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:'2A 5.0.04
eine weitere Stunde bei -10°C gerührt'und sodann auf '■. Raumtemperatur '.enffSirEEOn gelassen. Dao Roaktionageraioch wurde mit itihylscetat ejctr^iortj, vsma öle ©rgmnise!a©
:, Phase 'wurde".. y^irti or fen. Die wässrige Phase wur«l©.rait 100 lsi
:'Kt hy Iac© tat besehi©hfcets ■ «ind di@ ■ HSosri.se Phas© wwrd einer HO $1 g©n PhosphoFsäiai5© ataf ©iBoira pHrHert ■ von: 2 :SteXlt. .Die organiBche Fh)Mi© Tfwrflo .ei^/rptrennt, . sulfat:getroetoefc wra«ä mit HolsnKolalG entfärbt.
rwur>de ■ filtriert 9 einiseöas^ft^unö ßep Rückstand itrurdle rait Äther verrietoen.·' ilaeli TroclfenQh ■ öso liÄo^otanöQs im ¥®!si5wa
wurden O9T S 7m(^"BFOHacetyla!!drao>--3"-C(5-iisthyl-i.1)^s!J··:
i)33 erhalten.
Nach dem im wesentlichen gleichen Vorfahren wurden bei
Ersatz der 7*i-Aniino-3-t(5-in3thyl-"iJ>3si|-thiadiasol-2-ylthio)-. methyli-decephalosporansäure durch T-
oporansäur©; ■ 7-
TOthylJ-decephalosporcmsäure bsw. ■ 7~Amino-7-icetho3qf"3-L( i-msthyl-l^
eporietns&urs"'"folgende Säuren* erhalten:
7- ( a-Broiraace ty lamino) -T^methosy- 3-1 (5-nrathy 1-1,3, ^-
7-(ft*-Bromacetylaraino)-3-C(l-niethyl-i,2t'3^1-tetrazol-5-ylthio) iisethyl3-d©cephaloaporans£lure -"bsw.. . ■ ·
7- (a-Bromacety lamino )-:7-Ei3tho?qr- 3-C (1-methyl-l, 2,3» Ί-tetrazol-5-ylthio)-methy^3-decephalospora?i3äure.
Beispiel 12 ·:. -. ·; ^' . . ' / ' :' ■
7-C2-(i|-Oxo-l-pyridinyl)-acetylamino3-3-n(5-niethyl-l,3»1*- thiadiazöl-2-ylthio)-methyl3-decophalosporansäure
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- "3 "Ζ
■ \
1,65 ■■g"t-(
, erhalten na«5Si
Beispiel Ilj, -Wiarflenl^O ml'Chloroform und 5 'ml K,0-1 ■(irirafch'y lolly t)-Q©Gfcariid TOracfcsfc, Das Qi .unter SfcictafcoffafcnosphCiFG jpjräihrfc, bis ©ine klaff®
tmvC^g \mü' no,QlY JSincabe -von 1,6 g ^-Ti wShroßa 13 S^ünsiiösn unter ! , Sodarie tfOTöle es. mit 5 rai nsfcla^lciltiöhol vers©tst8 vmü ü®r feste "NieaerseSilaOj, -ύον r?dcis üiMote. Λ?νιτύ® Der Niederschlag'wurd© ie ÄOO ral Methylalkohol mit 5 ml einer'2n RI':atriv1ra-'2-Et;hylheKanoafelBswng in P-I ■ uiiä' ©bdasBia sit 200 öl Hther-voroetst. Per schlag'Wisrde. ab filtriert und'unter· Vakuum getrocknet, ■.das'l^fitrlMraals der'7-t2-(?l-0:io-l-pyriöin 3-t(5~fetil5yl-l831,|J-thiaöiasol-2-srlthio)-msthyl3™fe©ephalo- : ■ :':p. sporansüiÄr® ■ erhalten wuräe. . ■■;. ■.·..·■ y-'^
'■NacWäem ira wesentlichen',gleichen Vorfahren, tjobei jedoch ;, die 7-(©-Broraaco-tylamino')-3~C(5-IR3chy 1-■!
durch 7-(a-l L-l^^-thiai ßüsthy iS'äecephalosporanoäure ;■ 7- (|a-MBroinacetylaraino)-3-
sporansilure bzw. 7-<®-Bs?omacetylamino)-7-mstho^-3"C(l- " .' methyl-1,2,3, i}-tetrasol-5-y Ithio )-möthyl3-decephalosporansäure ersetzt wurde, wurden die Natriumsalee nachfolgender Säuren erhalten:
7-Methosy-7-C2-(1»-OKO-l-pjrritiinyl)-acetylamin©3-3-C(5-*methyl·" l>3,i»-thiadiazol-2-ylthio)-mothyl3~decephalosporan3äure; 7-L2-(|i-Oxo-l-pyridinyl)-acetylainino3-3-C(l-methyl-l,2,3»11" tetrasol-2-ylthio)-i!iethy3L3"^(2cephalo3poran3äur©j bsw.
7
li2,3,|i-tetrazol-2-ylthio)-iti3thyl3-decephalo3poransäure.
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(10
7-Cs*°n5FC!!?a(5oi!;s7l©raisÄo)-»3«-£(5-ßist»h^l
Da^ia wrte ®o mit
:von 'Ssi ■■Hai&rivira"B'2-.Q'fei2ylt3G^nsi»oafc Ίη Bwfcönol wwälö SMgos .Nach-..^fSCiteo cinoo Elols^ciii Tolwr^ns iltlioi!> wmfös fep gs Mieders Alas ab fill; fies8«; imü wiber 'Valtuttia ©sfereekmot, wobei
Watriuras.als erhalten
Beispiel
methyl-1,2,3,|5-t@trasol-5-jflthio)-methyl3->decephalo3poransäure' ,(Natriumsalss') : : ' : .'■.... V ''.■ '
Unter einer Sticks to ffatniosphäre wurde ein Gemisch des Natriumsalsea der 7-M©thoxy-7-C-2-(i|-oxo-l~chinolinyl>-'-' acetylamir>©3-cephalooporansäure (3,5 s3,2,5 g Natriumbicarbonat, 2,6 g l-Methsrl-S-mercapto-l^^^-tetrassol und
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- «ir· -
60 ral Mr-ΏΏΟΕ5 wülirooa ft ^ργ,^ώ^ aiaf ©fc*?& 7Q°C erwfirafc. '■'■'. · ί
?M f£ltrl©pte mit · S©©ipr®p-^aJfiÄol τογγ-ο^π^ 0' t?©S?si ©icli
:·4οή; te
1-eophalosp©rs»[3&wyö ■ ' i^tibj'l-'i-OÄO-A-pyridisiyD-acötyl-
■^'· ■ ■- ■'- ■■■■■ ■- · - - -: - - -■ -7.ζ2- ■
nQfeltn^lj-^oecipiinXosporansaMre test?. 7-
Q ©rimlfcene
ί·..'ί ι'"1. :: ■■] : '..'■"■
-3-t(5-methy 1-1,3,*-
'Eine ι Lös'wras ^o?i 5 S d©o H^fepiumsalaee' ö©r 7-C2-(4-Oxo-lpyridinyl)-:©e©tylaraino3™c©ptialo3poreinaaure in 500 ml Was'ser"würde mit O995 S Natriuiäbioarbönat und 2,96 g 2-Mer c©pfcp-5-^®thyl-l,3»|i-thindlias;ol voraetst. Das Gemisch wurde
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245/
ify Vf** ο
unter Stickotoffatmosphäre während 3 Stunden bei 7O0C erwärmt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Methanol Gelöst und mit ein©Ki über-r achuß an Acetonitril behandelt. Der gebildete weiß© Niederschlag wurd© abfiltriert„ mit Acetonitril gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 1,3 g 7-L2-(M-Öxo- 1-pyridinyÄ-acetylamin©3-3-t(5-methyl-i,39 1i-thiadiazol-2-ylthio)-m®thyl3-decephalosporansäure als Natriumoalz erhalten vfurden.
Nach dem im wesentlichne gleichen Verfahren, tsoboi jedoch die Natriumssalze der t-Methoxy-T-t2-(1-exo-l-chinolins7l)-acetylamin©3-cephalo3poransäure; 7-Methoxy-7-Γ2-(Μ-οπο-Ι-pyridinyl)-acetylamino3-cephalosporansäure bzw. 7-£2-M©thyl-2-(2,6-dimethyl-ii-oxo-l-pyridinyl)-acetylamin©3-cephalosporansäure eingesetzt vjurde^,vjurden folgende Säuren als
ihre Natriumsalze erhalten:
7-wIetho3^-7-i2-(t|-oxo~l-chinolinyl)-acetylainin©3-3-C(5-
methyl-l,3,1»-thiadiazol-2-ylthio)-inethyl3-decephalooporan-
säure; ■'_."■ '■:■ ·. '■ ν ·,-■' ■'"■■■./. ■ '. :" ' ; . ; .'..-'■ ■· . ■
7-Methojcy-7-C2-(iJ-OKo-i-pyridinyl)-acetylamin<?3-3-C(5-
methyl-l,3,1»-thiadiazol-2-ylthio)-methyl3-decephalosporan-
8äure; batr. :. ./ '. .-.■■-■ / '. " ■ ■..''■■, ·'
7-t2-Methyl-2-(2,6-dimsthyl-M-oxo-l-pyridinyl)-acetylamin<i3-
3-C(5-ni®thyl-l,3,M-thiadiasol-2-ylthio)-methyl3-decephalo-^
' sporansäure.
Beispiel 16
Pivaloylcxymethylester der 7-C2-(1-Oxo-l-pyridinyl)-acetylaminQ3~cePhalosporansäure
Eine
o von Ί,5β
-acetylaminej-cephalosporanaäure in b0 ml welche auf O0C gekühlt war, wurde mit 2,6 g
5 0 9 8 2 0/1167
«*«tt*ljodid vroet. t. «nd die Lösung
etwa 25 Minuten eorOhrt. Da, GoBi.eh wurde
Xtbjlaootat verdünnt, gut «** ^sor und aodonn mt einer
verdannten Katrlwobicartonafelöoune ßwaachan. Dio org^iixschs
Phase wurde über uaooorfroiom MatrHimoulfat gofcroclmet,
filtriert und 8Ur Trockne oinsoda^ft, ^obei der gotfOnaehte Pivaloyloxyraothyleoter erhalten wurde.
Nach dem im wesentlichen gleichen Verfahren, wobei .jedoch da3 zuvor benutsto PHralorlo^KsthylJodid durch Aeetosqnwthyljodid, M-Chlornathyl-H-iwthylwethan bsw. p-Acetoi^benzylbromid ersetst wurde, wurden folgende Ester erhalten: T-CP-CÜ-ORo-l-pyridinyD-acotylaminei-cephalosporansäure-
acetoKyy;
7-t2-(H-Oxo-J-pyridinyD-acetylai^ne 3-eophaloeporaneäure-
N-äthojtycarbonyl-N-iBsthylaminoi^^a.eater; bew. 7-[2-(1-Oxo-l-pyridinyl)-Qcotylamin©3-cephaloeporan3aure-
p-acetylojtybenzylester.
Wenn iüan die Natriumsalse der 7-Mefchosy-7-£2-(|J-oxo-l-
ylthio)-raethyl3-d©cepnalosporansäure; 6-MetliO3ty-6-[2-(3-cyan-iJ-oKO-l-pyFidinyD-acetylaminoS-penicillansäure bzw. 6-t2-(ii-O2io-l-chinolinyl)-2-isethylacetylarain03-P©nicillan-: säure einsetzt, werden folgende Ester erhalten: 7-M®thoxy-7-C2-(i}-oxo-l-pyridinyl)-acetylamin(!»3-3-C(liRethyl-l,2,3,il-tetrazol-5-ylthio)-inethyl3-decephalosporan- eäure-pivaloyloxymethyleater;
6-MethO3ty-6-£ 2-(3-cyan-1I-OXO-l-pyridinyl)-acetylandnö3~ penicillansäure-pivaloyloxymethylester; bzw. 6-[2-(i»-Oxo-l-chinolinyl)-2-methyl-acetylamin©3~penicillan-
t säure-pivaloyloxymethylester.
§0982-0/1167
■24^48
Beispiel 17
N-Äthoxycarbonyl-N-methylamino-7-C2-(*-oxo-l-pyridinyl)-
•."•Eine bei einer Temperatur von 0 bio 5°C gehaltene Auf- '■<}■ schlämmung des Natriumsalzes der 7-L2-(4-Oxo-l~pyridinyl)- ';/"■'' ί acetsrlamin©3-3-L(5~m3thyl-ls3,1?-thiadiazol-2-ylthio)-methyl3- ·,·.''";'· decephalocporancäure (O9Ol Mol) in 20 ml Dimethylformamid '■■■■/ wurde ndfc einer Lösung von O9Ol Mol N-Chlormsthyl-N-msthyl- :-:--.''".'.'■·, wrethan in 5 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch .■'■ ■ .'■ wurde etwa 1 Stunde gerührt und sodann in Wasser gegossen. :■"'■'·/'Dar gebildete Miederschlag wurde in Rthylacetat aufgelöst, ■■··,;! i mit Wasser und danach einer verdünnten Lösung von Natrium- ;! . -j '''bicarSsonat gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. ···'·'■'1 Die LQsvins wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei
! das geifünsehte N-Xthoxycarbonyl-N-methylaitunc?r-L2-(1*- J oxo-l-ps?ridinyl)-acetylandn©3-3~C(5-methyl-l,3,1»-thiadiazol-,/ 2-ylthio)-raothyl3-öecephalo3poranat erhalten wurde.
Il |ΐ Spesielle, mit Agar-Agar als Nährmedium beschichtete Platten '/■[
I;]J; wurden vollständig mit den verschiedenen Testorganismen ;
Ij. inokuliert. Auf die Oberfläche des Agars wurden Pi1teraj Iipapierscheiben gelegt und mit 0,1 ml einer Lösung, welche ||I; 10, 100 und 1.000 Mikrograiran der zu testenden Verbindung ft enthielt, befeuchtet. Die antibalttorielle Wirksamkeit der P): ti zu testenden Verbindungen gegenüber den verschiedenen be-
!; al? nutzten Testorganismen wurde anhand der Hemmungszonen des \
fili'fikroben-Wachstums ermittelt. Die folgende Tabelle enthält j
ΐΐ ■■'■·:-die Ergebnisse bezüglich der in vitro-Wirksamkeit ^n
50 9820/1 167
14 b U U '♦ 8
säure als Watriwmsals (3); T-t^Ca.e-Din.ethyl-Vo.o-a
oephalosporansäurs als Hatriumsalz (1);
Natriumsalz (5)i sowie 6-C2-(1-0Xo-a-chinolinyl)-a=etyiamino>peni=allansäure als
Natriumaalz (6).
5 0 9820/1167 1
Minimals Hemmungskonzentration (mcg/ml)
cn Verbindung Staphylococcus
ο (D aureus^
(O (2) 10
00
K) 		(5) I0OOO
*>»
ι % 		10
CO (6) 10
( *t) 10
/I.COO
SaJ^onsJla
100
>13OOO
100
100
100
Streptococcus pyoqenes
1,000
1,000
>l„000
100
1,000
> sf. ΰο o
(Penicillinase S&oreproduzierender). Resistenz L" SfäphyTöcbccus ^- aureus 1.000 >le000 >le000 I-OOO 1.000
//, coo
ja Ja ja ja ja

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. ll-Oxo-l-pyridinyl-penicillin- und -cephalosporinderivate der allgemeinen Formel
    worin
    R-» Rp» R3 und R11 Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxyl-, niedere Alkyl-, Tri fluorine thy I-, Nitro-, Amino-, Cyan-, Carboxy-, Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen bedeuten, oder R1 und R- zusammen eines der beiden cyclischen Reste -CHgCHgCHgCHg- oder -CH=CH-CHsCH-darsteilen;
    R- ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Carboxy-, Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppe; Rg eine der Gruppen
    oder
    -CH
    COORy
    CH2
    C-CH8X
    COOR7
    509820/1167
    χ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Acetoxy-, N-pyridinium-, S-Methyl-l^^-thiadiazol-a-ylthio- oder l-Methyl-l,2,3,I»-tetrazol-5-ylthiogruppe; R7 ein Wasserstoffatom, eine Alkanoyloxymethyl-, Alkanoylaminomethyl-, Alkoxycarbonylaminomethyl- oder p-(Alkanoyl· ■■i/oxy'')-benzy!gruppe, in der die Alkanoyl- oder Alkoxygruppe
    äilP "-■ 1' bis· 5 Kohlenstoff atome' umfaßt; und ;
    WW1M Rq ein VJasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeuten,
    Ι#^·ν..■· ■ und . .·. ,-, ■ . ■ - ■ . : ,■ ■·■.:■..
    ^ΐ|#:1ν .die pharmazeutisch verträglichen Salze derselben.
    · C*-Oxo-l-pyridinyl)-acetylamin0l·" penicillinderivate gemäß Anspruch 1, bei denen Rg die Gruppe
    ^mm^: i:-·· ■■■■■■■■ ■ ■ ■ - I
    iiiife..^ ■.■/. . ■■ ■ ■ ■■■■
    Si|I\.. und Rn ein Wasserstoff atom bedeuten. . .■
    ^8|fr:3. 6-Lsubstitut. (Ii-0xo-l-pyridinyl)-acetylamino3-
    oeriicillinderivate gemäß Anspruch 1, bei denen Rg der
    -Rest . .■· . ' . v ■ : : ■■ ' ■
    IXCH3
    Ψ& und Ro eine Methoxagruppe bedeuten.
    iJfvifc:'.--: :. ■,.· ■ ■:■ 509820 / 1
    """ "'" 2450043
    . 7-Csubstitut. (4-Oxo-l-pyridinyl)-acetylaminc»3-cephalosporinderivate gemäß Anspruch 1, bei denen
    !
    ' R/. der Rest
    CH2 /C-CH2X
    COOH
    und Rg ein Wasserstoffatom bedeuten.
    5. 7-Esubstitut. (J|-0xo-l-pyridinyl)-aeetylamin<O-cephalosporinderivate gemäß Anspruch 1, bei denen Rg den Rest
    CH2
    X-CH.X
    COOH
    und Rg eine Methoxygruppe bedeuten.
    6. Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Acetoxygruppe ist.
    7. Verbindungen gemäß Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß R5 ein Wasserstoffatom ist.
    8. 7-L2-(1I-OxO- 1-pyridinyl)-acetylaminoB-cephalospcransäure, eine Verbindung gemäß Anspruch 1,und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
    509820/1167
    Mpii^Mi^^M^M'tr^^" ■■'■]■■ " ■, ; lir^"*-— ■ "-■ — ■
    Ι'ν:'Λ-:-':·:; ■ ·' ■ ■■ ' ■ ■ ■ ■ ■ '■ ■# "■■'■
    ■■■■■- '**■' 1 24500A8
    eine Verbindung gemäß Anspruch 1, und verträgliche Salze.
    Verbinduns gemäß Anspruch !,und deren ph trägliehe Salse.
    ;ί■■■■·■■■ ^^ ■ ■«.τ'-»_ηι-ΠτΓθ-1-ΌΥΓΐαΑ"ί->-' ' ^"
    _J-de< 1- < ο χ ii-fcetrazoi-5-yJ·^""' "—-" . Pharmazeutisch
    verträgliche Salze
    der allgemeinen Formel
    säure
    und ein Amino-ß-la=tam ,er allgemeinen Formel
    NH2-
    o'
    509820/1 167
    in einem inerten Lösungsmittel löst; '
    (b) bei einer Temperatur von -2O0C bis 100°C während 15 Minuten bis 36 Stunden die Pyridinylessigsäure und das ß-Lactam in Gegenwart von Dicyclohexyl- . λ, ./^f | carbodiimid, M-Cyclohexyl-N'-morpholinoii^thylcarbodiimid, Pentamethylketon-N-cyclohexyiimin, N- ; Ifchyl-S-phenylisoxazolium^-sulfonat oder Phosphortrichlorid unter Wasserentzug kondensiert; und
    (c) das gewünschte Produkt aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
    13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung ausgeht, bei der R* den Rest
    ·.■■■■■■■. ■ ■'■·■.'■■ 1^ ο ■ ■
    CH2
    I COOR7
    11». Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, " daß man als Kondensationsmittel Dicyclohexylcarbodiimid verwendet.
    15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung ge;*äß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    509820/ 1 167
    öaoJäSiä
    /U
    ,bV
    i! L
    s».
    Rr>
    *r
    tionoffihlo»«« U-
    · ChTceto'
    f ·
    Toraoratur toi. -20°C bio 100°C
    aas
    Be«anOchto Product icoliert.
    Orwpp©
    CH2
    509820/11S7
    17. Verfahren goi??3ß Anspruch 168 dadurch gplser ^zeichnet, dlaß ratal bot Bildung eines iHOxo-l-pyridir^ Lacetylindäsisolid-Zwiachonprodwictes die ίΐ-Οπο-1-pyridinylmifc Carbon^lcUimidazol umsetzt.
    18. Vsrfohrsn sus* Her^tellMnj; einer Vorbindimg gemäß Anspruch 1, dadurch G^^e^nscichniot;« daß man
    (©) ein ii-Hi"ilro3^rpypidin der allgemeinen Formal
    OM
    s«r Bildung eines ^-Hydroxypyridinsilyläthera mit Di-niedrig-alkylchlorsilan, Tri-niedrig-alkylchlorsilan, Di-nisdrig-alkylbrorasilim, Tri-niedrigalkyl-bromoilan, bei denen die niedere Alkylgruppe 1-5 Kohlenstoff at onis enthält, Tetramothyl-
    dioilasan, Hsxannttayldisilazan oder Bis-trimethylsilyl-acetaraid uraootafc;
    (b) den Silyläfcher mit einem ci-Halogenacetamido-ßlactatn der allgerossinon Formel
    509 820/1167
    2A50ÖA8
    worin Y ein Chlor-, Brom- oder JodatomA bei einer Temperatur von -20° bis 1000C während 15 Minuten bis 36 Stunden in Lösung kondensiert, und (c) das gewünschte Produkt isoliert.
    19. Verfahren gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, bei der Rg die Gruppe
    X-CH2X C
    COOR7
    bedeutet.
    20.Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, bei-der Y ein Bromatom ist, und als Steuerungsmittel Trimethylchlorsxlan
    benutzt.
    21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, bei Rg die Gruppe
    X-CH2X
    COOH
    und X die s-Methyl-l.S.t-thiadiasol-a-ylthiogruppe dadurch gekennzeichnet, daß man
    I 509820/1167
    24500A8
    (a) ein H-Oxo-1-pyridinyl-ß-lactam der allgemeinen Formel
    CH-C-NH
    I !! Rs 0
    CH2-O-C-CH3
    COOH
    und 2-Mercapto-5-ni3thyl-l,3,|i-thiadiazol in Wasser oder einer wässrigen Lösung von Aceton, Tetrahydro furan oder Dimethylformamid löst;
    (b) die Lösung bei einer Temperatur von 25 bis 1500C während 15 Minuten bio 2Ί Stunden umeetst, und
    (c) das gewünschte Produkt isoliert.
    22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der Rg die Gruppe
    COOH
    und X die l-Methyl-l^^^-tetrazol-S-ylthiogruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man
    509820/1167
    (a) ein iJ-Oxo-l-pyridinyl-ß-lactam der allgemeinen
    und' 5-Mercapto-l-iEsthy1-1,2,3,«J-tetrasol in Wasser
    oder einer wässrigen Lösung von Aceton, Tetrahydrofuran oder Dircrathylforraairaid als wässriges Lösungs-.■-: 'mittel löst; ■ ■ . . '.'.-■ . ■;
    (b) die Lösung bei einer Temperatur von 25 - 150 C : während 15 Minuten bis 2Ü Stunden uiosetzt; und
    (c) das sewünschte Proflulct isoliert.
    Für: Richardson-fferell Inc. New York, N.Y., V.St.A.
    (Dr. H.J. Wolff) Rechtsanwalt
    509820/1167
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