[go: up one dir, main page]

DE2444321A1 - 7-(halogenmethylaryl)-acetamidocephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

7-(halogenmethylaryl)-acetamidocephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number
DE2444321A1
DE2444321A1 DE19742444321 DE2444321A DE2444321A1 DE 2444321 A1 DE2444321 A1 DE 2444321A1 DE 19742444321 DE19742444321 DE 19742444321 DE 2444321 A DE2444321 A DE 2444321A DE 2444321 A1 DE2444321 A1 DE 2444321A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
acid
chloromethyl
aryl
atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19742444321
Other languages
English (en)
Inventor
Fortuna Haviv
Abraham Patchornik
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yeda Research and Development Co Ltd
Original Assignee
Yeda Research and Development Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yeda Research and Development Co Ltd filed Critical Yeda Research and Development Co Ltd
Publication of DE2444321A1 publication Critical patent/DE2444321A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/76—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

6tl MANKFURiAM MAIN-HOCHSf AOiUMlSIlMSStW
Unsere Nr. 19 160 F/La
Yeda Research and Development Company, Ltd.
Rehovot / Israel
T-CHalogenmethylaryD-acetamido-cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
Vorliegende Erfindung betrifft neue Cephalosporinderivate mit antibiotischer Wirksamkeit, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel.
Aus der NL-PA 69 16 151 wurden Verbindungen nachfolgender allgemeiner Formel bekannt, wobei die Substituenten
2 3
R und R gewünschtenfalls durch eine Halogenalkyl-
gruppe substituiert sein können:
It R2— Q-alkylene-C-NH
COOR
509813/1100
worin R eine gegebenenfalls substituierte Thienyl-, Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, ThiadiazoIyI-, Thiätriazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Pyridyl-, Diazinyl-, Benzothiazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzooxazolyl- oder Benzotrxazolylgruppe; R eine gegebenenfalls substituierte Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thiätriazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-,
Ii
Triazolopyridyl-, Diazinyl- oder Purinylgruppe; R ein Wasserstoffatom oder den Rest eines Alkohols und Q eine Bindung oder Schwefel bedeuten können.
Alle dieser bekannten Verbindungen sind in der 3-Stellung des Cephalosporinringes mit einer Methylenthiogruppe substituiert. Durch diese Vorveröffentlichung wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen weder vorbeschrieben noch nahegelegt.
Die antibiotisch wirksamen Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen die allgemeine Formel I
COOR
worin Aryl eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe; X ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom; Y ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis Ί Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis k Kohe^lnstoffatomen oder die Gruppe -CH2X, worin X ein Brom-, Chlor- oder Fluoratom darstellt, bedeuten, wobei, wenn Aryl eine 2-Thienylgruppe
509813/1 100
ist, Y ein Wasserstoffatom bedeutet;[ Z eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, wobei, wenn Aryl eine 2-Thienylgruppe ist, Z eine Bindung darstellt; W ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine der Gruppen -NH2, -OH, -COOH oder -SO,H bedeutet, wobei, wenn Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, W keine OH-Gruppe darstellt; R ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch brauchbares, nichttoxisches Kation oder eine Anionenladung; und R ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxygruppe bedeuten.
Von der Erfindung werden auch die nicht-toxischen Anlagerungssalze der Verbindungen umfaßt, in denen W die Gruppe -NHp darstellt, wie z.B. Mineralsäureanlagerungssalze wie die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Sulfamate und Phosphate sowie Säureanlagerungssalze organischer Säuren, wie z.B. die Maleate, Acetate, Ziträte, Oxalate, Succinate, Benzoate, Tatrate, Fumarate, Malate, Mandelate sowie Ascorbate.
In die Erfindung sind ferner die nicht-toxischen, pharmazeutisch brauchbaren Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der W eine Gruppe -COOH oder -SO,H bedeutet, und Verbindungen, bei denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, einbezogen. Beispiele für pharmazeutisch brauchbare Salze dieser Säurederivate sind primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie z.B. Cyclohexyland η, Äthylamin und Pyridin.
509813/1100
Beispiele für pharmazeutisch brauchbare Kationen, welche als Gruppe R in den Verbindungen der allgemeinen Formel I vorliegen können, sind Alkalimetallionen, wie z.B. das Natrium-, Kalium-, Kalzium- sowie Ammoniumion, sowie Kationen organischer Amine, wie z.B. niedere Alkylammoniumgruppen, wie die Triäthylammonium- und N-Äthylpiperidingruppe.
Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppen, welche der Substituent Y der allgemeinen Formel I darstellen kann, sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropy1-, n-Butyl- und tert.-Butylgruppe.
Beispiele für niedere Alkoxygruppen, welche der Substituent Y darstellen kann, sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- sowie Butoxygruppe.
Wenn die Arylgruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I eine Phenylgruppe bedeutet, kann jeder der Substituenten -CH2X und Y für sich mit einer der Stellungen 2 bis 6 am Phenylring verbunden sein. Die bevorzugten Stellungen der Verknüpfung der Gruppe -CH2X sind die ortho- und para-Stellungen an der Phenylgruppe .
Wenn die Arylgruppe bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I eine Thienylgruppe ist, ist sie an den
Rest -CH- in 2-Stellung der Thienylgruppe gebunden. t
Der Substituent -CH3X ist in ή- oder 5-Stellung an die Thienylgruppe gebunden.
509813/1100
β {Γ mm,
244432t
Aus dem zuvor gesagten geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Halogenmethyl-phenylgruppe substituierte Derivate von Cephalosporin der allgemeinen Formel II
Z-CH-C-NH
W
CH2X
-CH2R1
0OR
oder mit einer Halogenmethy1-thieny!gruppe substituierte Derivate von Cephalosporin der allgemeinen Formel III
(Ml)
H2R1
COOR
sind.
In den allgemeinen Formel II und III besitzen die Substituenten Y, CH3X, Z, W, R und R die zuvor für die allgemeine Formel I genannten Bedeutungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure oder deren Derivate der allgemeinen Formel IV
509813/1100
(IV)
CH2R1
COOR:
worin R ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch
ist. ι brauchbares, nicht-toxisches Kation und R die zuvor genannte Bedeutung besitzt"., mit einer Säure der allgemeinen Formel V oder einem funktioneilen Äquivalent derselben
JCH2C-
:— CH-COOH W
worin Aryl, Y, CHpX, Z und W die zuvor genannten Bedeutungen besitzen, erhalten werden.
Wenn der Substituent W in der allgemeinen Formel V eine Äminogruppe darstellt, werden zum Schutz derselben geeignete Schutzgruppen, wie z.B. tert.-Butoxycarbonyl- oder Carbobenzyloxygruppen verwendet. Derartige Schutzgruppen werden nach erfolgter Umsetzung nach an sich bekannten Verfahren, z. B. gemäß der US-PS 3 657 232 entfernt.
Beispiele für funktioneile Äquivalente der Säuren der Formel V sind die Säurehalogenide, wie z.B. die Säurechloride, Säureanhydride, einschließlich der gemischten
509813/1100
244432t
Anhydride, z.B. mit Alkylphosphorsäuren, die niederen aliphatischen Monoester von Carbonsäuren oder die Alkyl- oder Ary!sulfonsäuren. Ferner können die Säureazide oder ein aktiver Ester oder Thioester z.B. mit p-Nitrophenol oder 2,i|-Dinitrophenol sowie Thioessigsäure benutzt werden, oder die freie Säure gemäß de^^Pormel V kann mit dem 7-Aminocephalosporansäurederivat der Formel IV umgesetzt werden, nachdem
ml
man zuerst die Säure mit NjN'-Dimethylchlorformirtimchlorid oder unter Verwendung eines Carbodiimid-Reagens^wie' z.B. Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid, NjN^Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimidJ umgesetzt hat.
Die Umsetzung der 7-Aminocephalosporansäure oder dessen Derivates wird in der Regel in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Xthylacetat, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid. Da hydrophile Lösungsmittel benutzt werden, sind auch Gemische dieser Lösungsmittel mit Wasser für die Umsetzung geeignet. Die Umsetzung wird in der Regel in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkalibicarbonate durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann zwischen -10° bis 100°C, und die Reaktionszeit zwischen etwa einer halben Stunde bis 10 Stunden schwanken. Die Cephalosporinprodukte werden nach herkömmlichen Verfahren isoliert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch hergestellt werden, indem man ein modifiziertes Polystyrol, welches Nitrophenol- oder Hydroxysuccinimid-
5 09813/1100
enthält
gruppen, mit einer Säure der allgemeinen Formel V vereint und die derart gebildete, aktivierte Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV nach dem Verfahren der CA-PS 892 58O vermischt, wobei anstelle der dort umgesetzten Penicillansäurederivate eine Verbindung der allgemeinen Formel IV eingesetzt wird.
Die Salzformen der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein pharmazeutisch brauchbares Kation darstellt, werden in an sich bekannter Weise hergestellt; sie können in situ oder durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit einer Base, wie z.B. Natriumbicarbonat oder Triäthylamin, hergestellt werden.
Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen I, bei denen W eine der Gruppen CH--, -NH2, -OH, -COOH oder -SO,H darstellen, fallen ebenfalls unter die allgemeine Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, d.h. die 7-Aminocephalosporansäure und 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure und deren Salze sind im Handel erhältlich oder können aus Cephalosporin C nach bekannten Methoden hergestellt werden. Die halogenmethylierten aromatischen Säuren der allgemeinen Formel V werden durch direkte Halogenmethylierung der Säure der allgemeinen Formel VI
Y-f-Aryl-f-Z-CH-COOH Vl W
509813/1100
worin Aryl, X, Z und W die zuvor genannten Bedeutungen besitzen, hergestellt. Wenn der Substituent W der Verbindungen der Formel VI eine Arainogruppe darstellt, wird diese vor der Halogenmethylierung mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie z. B. einer Acylgruppe wie eine Acetyl-oder Trifluoracetylgruppe, geschützt. Nach Abschluß der Halogenmethylierung kann die Schutzgruppe durch saure Hydrolyse nach bekannten Verfahren entfernt werden. Die kalogenmethylierten Derivate der Verbindungen VI werden nach verschiedenen Methoden erhalten. Beispielsweise können die Verbindungen der allgemeinen Formel V durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit Paraformaldehyd in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie z.B. von ZnCIp, AlCl,, SnCl1J oder C1SO,H, in einem Lösungsmittel wie Petroläther, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Benzol bei einer Temperatur von -10° bis 1000C hergestellt werden, wobei Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffgas in das Reaktionsgemisch einperlen gelassen wird.
Die Umsetzung einer Säure VI mit 31* bis 38-Jiigem Formalin in konzentrierter Salzsäure bei Temperaturen von -10° bis 1000C, bei der Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffgas durch das Reaktionsgemisch perlen gelassen wird, führt auch zu Verbindungen V.
Die Verbindungen V können auch erhalten werden, indem man eine Säure VI mit Trioxan in Essigsäure oder Phosphorsäure bei Temperaturen von -10° bis 1000C, wobei Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffgas durch das Reaktionsgemisch perlen gelassen wird, umsetzt. Zur Herstellung der Verbindungen V.kann aber auch die Umsetzung einer Säure VI in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie zuvor beschrieben, mit Chlormethyläther bei Temperaturen von
509813/1100
. 24U321
o o es kann eine
-10 bis 100 C durchgeführt werden, oder / ;Umsetzung der Säure in Essigsäure oder konzentrierter Schwefelsäure mit Dichlormethyläther kann in Gegenwart von Zinkchlorid durchgeführt werden.
Die Verbindungen V, worin W die Gruppe -COQH, und Aryl die Phenylgruppe ist, werden vorzugsweise dadurch erhalten, daß man den entsprechenden Diäthylester VI mit 40-Jiigem Formalin in Gegenwart von wasserfreiem Zinkchlorid in Benzol bei etwa 500C behandelt, wobei Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffgas in das Reaktionsgemisch einperlen gelassen wird;und sodann eine saure Hydrolyse durchgeführt wird.
Verbindungen V, bei denen W die Gruppe -SO-H ist, können durch die zuvor beschriebenen Halogenmethylierunger unter Verwendung einer Säure VI, bei der W die Gruppe -SO_H oder deren Methylester ist, erhalten werden, wobei im letzteren Falle die resultierende chlormethylierte Verbindung durch saure ]
Säure übergeführt wird.
Verbindung durch saure Hydrolyse in die freie SO..H-
Bei der Halogenmethylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin W eine Gruppe -OH ist, kann es von Vorteil sein, die OH-Gruppe vor der Halogenmethylierung, wie in Pharmazie Bd. 5, Seite 10 (1950) beschrieben, zu schützen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind leicht zugänglich oder können nach allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden.
509813/1100
24U321
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihrer Wirksamkeit gegenüber grammpositiven und grammnegativen Bakterien in vitro/in vivo und gegenüber Fungi als Antibiotika brauchbar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere deshalb brauchbar, weil sie ein länger anhaltende Wirkungsdauer als viele der wohl bekannten Cephalosporinverbindungen aufweisen. Darüber hinaus weisen, wie allgemein bekannt ist, Cephalosporinverbindungen einen unangenehmen Geschmack auf, während die erfindungsgemäßen Verbindungen einen merklich verbesserten Geschmack besitzen.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in einer Weise verabreicht werden, die der Verabreichungsweise von vielen bekannten Cephalosporinverbindungen, wie z.B. Cephalexin, Cephalothin oder Cephaloglycin gleicht. Sie können allein oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen entweder oral, parenteral oder topisch an Warmblutler, d.h. Vögel und Säugetiere, wie z.B. Katzen, Hunde, Rinder und Pferde sowie Menschen verabreicht werden. Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln oder Pillen sowie in Form von Elixieren oder Suspensionen verwendet werden. Zur parenteralen Verabreichung können sie am besten in Form in einer sterilen wässrigen Lösung verwendet werden, welche andere gelöste Stoffe, wie z.B. Kochsalz oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen, enthalten können. Zur topischen Verabreichung können die Verbindungen in Crenes oder Salben einverleibt werden.
Beispiele von Bakterien, gegenüber denen die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam sind, sind Staphylococcus, aureus, Salmonella schottmuelleri,Klebsieila pneumoniae, Diplococcus pneumonia und Streptococcus pyogenes. 509813/1100
Die von der allgemeinen Formel II umfaßten erfindungsgemäßen Verbindungen sind halogenmethylierte Phenylacetamido-, halogenmethylierte Phenoxyacetamido-
und halogenmethylierte Phenylthioacetamido-cephalosporinderivate, deren Phenylring weiter durch gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor- oder Bromatomen oder durch die
Gruppe-CH2X substituiert sein kann, worin X ein Chlor-,. Brom- oder Pluoratom bedeutet. Wenn Y in den Verbindungen II ein Wasserstoffatom bedeutet, kann der Phenylring auch durch eine Hydroxy- oderfTrifluormethylgruppe
substituiert sein.
Die von der allgemeinen Formel III umfaßten erfindungsger mäßen Verbindungen sind halogenmethylierte 2-Thienylacetamido-cephalosporinderivate. Die Verbindungen III können auch ferner am Thienylring mit den Substituenten substituiert sein, welche durch Y dargestellt werden.
Eine bevorzugte Gruppe erfindungsgemäßer Verbindungen besitzen die allgemeine Formel VII
(VIl)
CH2R1
COOR
worin W ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Amino-
oder Hydroxylgruppe darstellen, und X, Y, Z, R und R die zuvor bei der allgemeinen Formel I genannten Bedeutungen besitzen.
509813/1100
24U321
Eine bevorzugtere Gruppe von Verbindungen gemäß der Erfindung sind diejenigen der allgemeinen Formel VII, in der Y ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis Ί Kohlenstoffatomen, und X, W1, R und R1 die zuvor bei der allgemeinen Formel VII genannten Bedeutungen besitzen.
Eine insbesondere bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen ist diejenige der allgemeinen Formel VII, worin Y ein Wasserstoffatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 1I Kohlenstoffatomen, Z eine Bindung, und X,
1 1
W , R und R die zuvor bei der allgemeinen Formel VII genannten Bedeutungen besitzen.
Eine andere bevorzugte Gruppe erfindunggemäßer Verbindungen besitzt die allgemeine Formel VIII,
XH2C—H— I ΰ c (Viii)
CH2R1 COOR
worin W ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und X, R und R die zuvor bei der allgemeinen Formel I genannten Bedeutungen besitzen.
Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
p-Chlorine thy 1-pheny lace ty Ich lorid
(A) In ein Gemisch von 102 g Phenylessigsäure, 67,5 g 509813/1100
24U321
Paraformaldehyd und 67,5 g Zinkchlorid in 1000 ml Petroläther wurde während einer Stunde bei einer Temperatur von -10° - O0C unter Rühren Chlorwasserst off gas einperlen gelassen. Das Rühren wurde etwa eine Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt, wonach das Gemisch etwa 2 Stunden unter Einperlen_J.assen von
unter Rückfluß
Chlorwasserstoffgas/erwärmt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde jeweils mit 1000 ml Methylenchlorid und Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt,und die wässrige Phase wurde 2mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint und 4mal mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert. Die neutrale organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen, wobei ein neutrales Nebenprodukt erhalten wurde, welches in Beispiel Ί näher identifiziert ist. Die basische wässrige Phase wurde abgetrennt und mit kalter konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 angesäuert und 3mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridfraktion wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das erhaltenen Ölige saure Produkt wurde an Silikagel chromatographiert, wobei Benzol und ein Gemisch von Benzol und Aceton als Elutionsmittel verwendet wurden; es wurde p-Chlormethyl-phenylessigsäure erhalten, welche nach Umkristallisieren aus heißem Chloroform einen Schmelzpunkt von 1*17 bis llJ9°C aufwies.
(B) Ein Gemisch von 1 g p-Chlormethyl-phenylessigsäure und 6 ml Thionylchlorid wurde bei Raumtemperatur 25 Stunden gerührt, wonach überschüssiges Thionylchlorid unter Vakuum abgezogen wurde; hierbei wurde p-Chlormethyl-phenylessigsäurechlorid mit einem Schmelzpunkt von 35 bis 50°C erhalten.
509813/11€0
24U321
Beispiel 2
3f-[(Acetyloxy)-methyl]-7-U2-C1i-(chlormethyl)phenyl3w acetyl]- amino} -e-oxo-S-thia-l-azabicy clot1!, 2 ,0}oct-2-en-2-carbonsäure
Ein Gemisch von 1 g 7-Aminocephalosporansäure und 1 g p-Chlormethyl-phenylacetylchlorid in ^5 ml Xthylacetat würde etwa 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, wonach das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wurde. Es fiel ein gelb-braunes amorphes Produkt an, welches an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Aceton als Elutionsmittel chromatographiert wurde, wobei die gewünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 16Ί bis 165°C (Zers.) erhalten wurde.
Beispiel 3
7-{£-2-[M-(Chlormethyl)phenyl3~acetyl3äminol-3-methy1-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[l|,2,03oct-2-en-2-carbonsäure
Nach dem Verfahren des Beispiels 2, wobei jedoch anstelle von 7-Aminocephalosporansäure 1 g 7-Aminodeacetoxy-cephalosporansäure eingesetzt wurde, wurde die gewünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 1M6°C erhalten.
Beispiel M
o-Hydroxymethyl-phenylessigsäurelacton
Das neutrale Nebenprodukt, welches in Beispiel 1 erhalten wurde, wurde durch Sublimation unter Vakuum (8O°C/O,O5 Torr.) gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 82°C anfiel. 5 0 9 8 13/1100
2U4321
Beispiel 5
o-Brommethyl-phenylacetylchlorid
Eine Lösung von 5 ml Eisessig, welche mit Bromwasserstoffgas gesättigt war, wurde bei O0C mit einer Lösung von 0,55 g o-Hydroxymethyl-phenylessigsäurelacton in 2 ml Eisessig versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und sodann unter Rückfluß während einer Stunde erwärmt, wobei Bromwasserstoffgas in das Gemisch einperlen gelassen wurde. Das überschüssige Lacton und Lösungsmittel wurde unter Hochvakuum bei Raumtemperatur entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand wurde 3mal mit Hexan verrieben, wobei o-Brommethyl-phenylessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 1100C erhalten wurde.
o-Brommethyl-phenylacetylchlorid wurde als öliger Rückstand erhalten, indem eine Lösung von 0,18 g o-Brommethylphenylessigsäure in überschüssigem Thionylchlorid bei Raumtemperatur während 18 Stunden gerührt wurde, wonach das nicht umgesetzte Thionylchlorid unter Hochvakuum abgezogen wurde.
Beispiel 6
7-{t-2-£2-(Brommethyl)phenyl3-acetyl3-amino) -3-methyl-eoxo-5-thia-l-azabicycloCl,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure
Ein Gemisch von 0,175 g o-Brommethyl-phenylacetylchlorid und 0,175 g 7-Aminodesacetoxy-cephalosporansäure in *J0 ml Äthylacetat wurde 50 Minuten unter Rückfluß erwärmt, wonach das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen wurde und ein öliger
509813/1100
Rückstand erhalten wurde, aus dem nach Chromatographieren an Silikagel unter Verwendung von Benzol und einem Gemisch aus Benzol und Aceton als Elutionsmittel die gewünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 1^50C (Zers.) erhalten wurde.
Beispiel 7
3-t (Acetyloxy )methyl3-7-{C2-C2-(brommethyl)phenyl3-acetyl3-amino}-8-oxo-5-thia-azabi cy cloC1,2,0 3oct-2-en-2-carbonsäure
Nach dem Verfahren des Beispiels. 6, wobei jedoch die 7-Aminodesacetoxy-cephalosporansäure durch 0,175 g 7-Aminocephalosporansäure ersetzt wurde, wurde die gewünschte Verbindung erhalten.
Beispiel 8
o-Chlormethyl-p-methoxymandelsäurechlorid
Eine Lösung von 1,1 g^-Chlormethyl-^-methoxymandelsäure, erhalten nach dem Verfahren gemäß Pharmazie Bd. 5, Seite 10 (1950), in 25 ml Thionylchlorid wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt, wonach überschüssiges Thionylchlorid unter Hochvakuum abgezogen wurde. Das o-Chlormethyl-pmethoxymandelsäurechlorid fiel als ein öl an.
Beispiel 9
3-t(Acetyloxy)methy13-7-{[2-t2-(chlormethyl)-i-methoxyphenyl3-2-hydroxyacetyl3^-amino}-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-ί4,2,03oct-2-en-2-carbonsäure
5098 13/1100
Ein Gemisch von 1 g 7-Amino-cephalosporansäure und 1,2 g 2-Chlormethyl-iJ-methoxymandelsäurechlorid in 200 ml Äthylacetat wurde 50 Minuten unter Rückfluß erwärmt, wonach das Lösungsmittel unter Hochvakuum entfernt wurde. Das erhaltene Produkt wurde unter Verwendung von einem Gemisch aus Benzol und Aceton als Elutionsmittel an Silikagel chromatographiert. Die gewünschte Säure wurde durch Verreiben des Produktes mit Äther erhalten; 3ie wies einen Schmelzpunkt von 1*10 bis 1420C (Zers.) auf.
Beispiel 10
7—([2-12-(Chlormethyl )-1l-methoxyphenyl3-2-hydroxy acetyl ]-amino}-3-me.thyl-8-oxo-5-fchia-l-azabicy clo£49 2,0 3oct-2-cn-2-carbonsäure
Diese Verbindung wurde nach Beispiel 9 erhalten, wobei die 7-Amino-cephalosporansäure durch 1 g 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure ersetzt wurde.
Beispiel 11
2,1I-BIs-(chlormethyl)-phenoxyacetylchlorid
(A) Während einer Stunde bei Raumtemperatur und 10 Minuten bei 75°C wurde in ein Gemisch von 18 g Phenoxyessigsäure, 80 ml 36 bis 38-Jigem Formalin und 100 ml konzentrierter Salzsäure Chlorwasserstoffgas einperlen gelassen. Alsdann wurde die Temperatur des Gemisches während 1 1/2 Stunden auf 75°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1000 ml Methylenchlorid und 150 ml Wasser versetzt, und das Gemisch wurde bewegt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über
509813/1100
2U4321.
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 35°C unter Vakuum zu einem öligen Rückstand eingeengt. Der ölige Rückstand wurde an Silikagel unter Verwendung von Benzol und einem Gemisch von Benzol mit Aceton als Elutionsmittel chromatographiert, wobei die 2,M-Bis-(chlormethyl)-phenoxyessigsäure erhalten wurde, welche nach Umkristallisieren aus einem Chloroform-Hexan-Gemisch einen Schmelzpunkt von 110 bis 111°C aufwies.
(B) Eine Lösung von 2 g 2,^-Bis-(chlormethy^-phenoxyessigsäure in 15 ml Thionylchlorid wurde bei Raumtemperatur während etwa 16 Stunden gerührt, wonach überschüssiges Thionylchlorid unter Hochvakuum bei Raumtemperatur entfernt wurde. Das 2,Ί-Bis-(chlormethyl)-phenoxyacetylchlorid fiel als halbfestes Produkt an.
Beispiel 12
3-t (Acetyloxy)methyl3-7-{C2-C2,4-bis (chlormethyl) 3-phenoxy> acetyl]J-amino}'-8-oxo-5--thia-l-azabicy clot 4,2,03oct-2-en-2-carbonsäure
Ein Gemisch von 0,25 g 2,*»-Bis-(chlormethyl)-phenoxyacetylchlorid und 0,25 β 7-Amino-cephalosporansäure in 150 ml Xthylacetat wurde 50 Minuten unter Rückfluß erwärmt, wonach das Lösungsmittel unter Hochvakuum abgezogen wurde, und ein öliges Produkt erhalten wurde, welches mit Äther verriebei wurde. Das erhaltenen Produkt wurde an Silikagel unter Verwendung von Benzol und einem Gemisch von Benzol mit Aceton als Elutionsmittel chromatographiert, wobei die gewünschte Säure mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 138°C erhalten wurde.
509813/1 100
Beispiel 13
5-Chlormethyl-2-thienyl-acetylchlorid
In Gegenwart von 0,9 bis 2,2 Äquivalenten Aluminiumchlorid wurde 2-Thiophencarbonsäure in einer Lösung von Chloroform mit Chlormethyläther behandelt, wobei 5~Chlormethyl-2-thienyl-carbonsäure erhalten wurde. Beim Behandeln der erhaltenen Säure mit einem Überschuß an Thionylchlorid bei Raumtemperatur während 16 Stunden wurde das Säurechlorid erhalten, das mit Diazomethan umgesetzt wurde, um das entsprechende Diazoketon zu erhalten. Eine methanolische Lösung des Diazoketons wurde unter Stickstoff etwa 1 Stunde lang mit einer Quecksilberhochdruckdampflampe unter Verwendung eines Quarzfilters bestrahlt. Nach Aufarbeitung und Säulenchromatographie an Silikagel wurde der 5-Chlormethyl-2-thienyl-essigsäuremethylester erhalten, welcher durch Behandeln mit einem Gemisch von Essigsäure und konzentrierter Salzsäure im Verhältnis von 1:1 bei Raumtemperatur über Nacht hydrolisiert wurde, wobei die 5-Chlormethyl-2-thienylessigsäure erhalten wurde.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 (B), wobei p-Chlormethylphenylessigsäure durch 5-Chlormethyl-2-thienylessigsäure ersetzt wurde, wurde 5-Chlormethyl-2-thienyl-acetylchlorid erhalten.
Beispiel 11*
3-t(Acetyloxy)methyl]-7~{C2-[5-(chlormethyl)-2-thienyl]-acetyl]äminoJ--8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[ 4,2,0 ]-oct-2-en-2 carbonsäure
50981 3/1100
2U4321.
Ein Geraisch von 1,2 Äquivalenten von 5-Chlormethyl-2-thienyl-acetylchlorid und einem Äquivalent von 7-Aminocephalosporansäure wurde in Äthylacetat 50 Minuten unter Rückfluß erwärmt, wonach das Lösungsmittel abgezogen und das zurückbleibende Produkt durch Säulenchromatographie
an Silikagel gereinigt wurde, wobei die gewünschte Säure anfiel.
Beispiel 15
p-Chlormethy1-phenylgly ein
Diese Verbindung wurde erhalten, indem man das Verfahren des Beispiels 1 (A) wiederholte, wobei jedoch anstelle von Phenylessigsäure äcetyliertes Phenylglyein eingesetzt wurde, und ferner zur Entfernung der Schutzgruppe für die Aminogruppe eine saure Hydrolyse durchgeführt wurde.
Beispiel 16
3-£(Acetyloxy)methyl>7-£l2-[lJ-(chlormethyl)phenyl>2-
aminoacetyl3-aminoj-8-oxo-5"-thia-l-azabicyclotil,2,03oct-2-en-2-carbonsäure
In Gegenwart von Triäthylarain wurde p-Chlormethyl-phenylglycin, bei dem die Aminogruppe mit tert.-Butoxycarbonyl geschützt war, mit Isobutyl-chlorformiat behandelt. Das so erhaltene gemischte Anhydrid wurde mit dem Triäthylaminaalz von 7-Amino-cephalosporansäure bei 00C während 4 Stunden umgesetzt. Das erhaltene Produkt wurde isoliert, und die Schutzgruppe für die Aminogruppe wurde durch saure Hydrolyse
509813/1100
entfernt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde. Beispiel 17
Nach dem Verfahren de3 Beispiels 1 (A). wenn äquivalente Mengen der nachfolgenden Säuren anstelle von Phenylessigsäure eingesetzt wurden, wurden die folgenden chlormethylierten Derivate erhalten:
Säure chlormethylierte Derivate
a-Hydroxy-2-thienyl-essigsäure a-Hydroxy-5~chlormethyl-2-
thienyl-essigsäure
o-Chlorpheny!-essigsäure o-Chlor-p-chlormethy!-phenylessigsäure
Beispiel 16
a-Hydroxy-S-chlormethyl^-thienyl-acetjirlchlorid und o-Chlor-p-chlormethyl-phenylacetylchlorid wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1 (B) erhalten, wenn man die p-Chlormethyl-phenylessigsäure durch eine äquivalente Menge von a-Hydroxy-5-chlormethyl-2-thienyl-essigsäure bzw. o-Chlor-p-chlorine thy !-phenylessigsäure ersetzte.
Beispiel 19
Nach dem Verfahren des Beispiels 2, wobei jedoch das p-Chlormethyl-phenylacetylchlorid durch eine entsprechende Menge von a-Hydroxy-5-chlormethyl-2-thienyl-acetylchlorid bzw. o-Chlor-p-chlormethyl-phenylacetylchlorid ersetzt wurde, wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
509813/1100
3-£(Acetyloxy)methyl3-7-{C2-C5-(chlormethyl)2-thienyl3-2-hydroxyacet l3-amino}'-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo£1l,2,03oct-2-en-2-carbonsäure,und
3-f(Acetyloxy)methyl3-7-{ir2-r2-chlor-5-chlormethyl)phenyl3-acety 13-amino}-e-oxo-S-thia-l-azabicyclor1»,2,0 3oct-2-en-2-carbon3äure.
Beispiel 20
Nach dem Verfahren des Beispiels 11 (A), wobei jedoch Phenoxyessigsäure durch eine äquivalente Menge einer der nachfolgenden Säuren ersetzt wurde, wurden folgende chlormethylierte Derivate erhalten:
Säure chlormethylierte Derivate
p-Isopropyl-phenoxyessigsäure o-Chlormethyl-p-isopropyl-
phenoxyessigsäure
o-Methyl-a-methyl-phenoxy- p-Chlormethyl-o-methyl-
essigsäure phenoxyessigsäure
o-Chlorphenyl-thioessigsäure ρ-Chlormethy1-o-chlorphenyl-
thioessigsäure
o-Methylphenyl-thioessigsäure p-Chlormethyl-a-methylphenyl-
thioessigsäure
Beispiels 21
Nach dem Verfahren des Beispiels 11 (B), wobei jedoch die 2,1J-Bis-(chlormethyl)-phenoiEyessigsäure durch o-Chlormethyl-p-isopropyl-phenoxyessigsäure, p-Chlormethyl-omethyl-a-methy!phenoxyessigsäure, p-Chlormethyl-o-chlorthioessigsäure bzw. p-Chlorraethyl-a-methy!phenylessigsäure ersetzt wurde, wurden die entsprechenden Säurechloride erhalten.
509813/1100
- 21 -
24U321
Beispiel 22
Nach dem Verfahren des Beispiels 12, wobei jedoph 2,*t-Bis-(chlormethyl)-phenoxyacetylchlorid durch jeweüs'der in Beispiel 21 erhaltenen Säurechloride ersetzt wurde, wurden folgende Produkte erhalten:
3-£(Acetyloxy)methyI]-7-{C2-£2-chlormethyl-4-isopropy1-phenoxy3acetyl3aminoJ-8-oxo-5-thia-l-azabicyclot 4,2,0 3-oct-2-en-2-carbonsäure;
3-f(Acetyloxy)methyl3-7-{C-2-C4-chlormethyl-2-methylphenoxy3-acetyl^aminoJ-8-oxo-5-thia-l-azabicyclot4,2,0Joct-2-en-2-carbonsäure;
3-f (Acetyloxy)methyl]-7-{f2-f2-chlor-1l-chlormethylphenoxy3-acetyl3-amino^-8-oxo-5-thia-l-azabicyclot 1,2,03oct-2-en-2-carbonsäure;
3-C( Acetyloxy)me thyl 3- 7~Ct2~^li~chlormetliy lphenoxy 3acety 13~ amino^-8-oxo-5-thi a-1-azabi cy clot 11,2,0 3oct-2-en-2-carbonsäure .
Beispiel 23
p-Chlormethyl-phenylmalonsäure-diäthylester und k- sowie S-Chlormethyl-a-carboxy^-thienylessigsäure-diäthylester wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1 (A) erhalten, wobei jedoch Phenylessigsäure durch eine äquivalente Menge von Phenylmalonsäure-diäthylester bzw. a-Carboxy-2-thienylessigsäure-diäthylester ersetzt wurde. Die saure Hydrolyse der Reaktionsprodukte führte zu den entsprechenden Säuren.
Beispiels 24
3-t(Acetyloxy)methyl3-7~{C2-fi|-(chlormethyl)phenylrf2-carboxyacety^aminoJ-e-oxo-S-thia-l-azabicycloti^jO^ oct-2-en-2-carbonsäure
50981 3/1100
1} g Thienylacetyl-nitroDhenolpolymeres, hergestellt nach
der n " n
dem Verfahren/CA;-PS 895 580, wurden mit einem mMol pro g
p-Chlormethyl-phenylmalonsäure wahrende Stunden in 20 ml trockener Methylenchloridlösung suspendiert, welche 1 ml des Triäthylammoniumsalzes von 7-Amino-cephalosporansäure enthielt, welches seinerseits aus 5M mg 7-Amino-cephalosporansäure (1 mMol) und 0,56 ml Triäthylamin (1 mMol) bei Raumtemperatur hergestellt worden war. Nachdem lediglich Spuren von 7-Amino-cephalosporansäure in Lösung blieben, was durch DünnschichtChromatographie an Cellulose in 70 ?igem wässrigen Propanol ermittelt wurde, wurde das Polymere abfiltriert und 3mal mit je 50 ml MethylenChlorid gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden eingeengt, und der Rückstand in 20 ml destilliertem Wasser aufgenommen. Diese Lösung wurde durch Zugabe von 0,2 η Salzsäure auf einen pH von 2 angesäuert und 2mal mit Äthylacetat extrahiert. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und bei Raumtemperatur eingeengt. Der feste Rückstand wurde über Nacht über Phosphorpentoxid unter Vakuum getrocknet, wonach die gewünschte Säure erhalten wurde.
Beispiel 25
3-t(Acetyloxy)methyl3-7-f£2-t5-(chlormethyl)2-thienyl]-2T carboxy acetyl ]-aminoJ-8-oxo-5-thia-l-azabicy clo[U, 2,03" oct-2-en-2.-carbon3äure
Diese'Säure wurde erhalten, indem nach dem Verfahren des Beispiels 2*\ gearbeitet, jedoch anstelle von p-Chlormethylphenylmalonsäure eine äquivalente Menge 5-Chlormethy1-α-carboxy-2-thieny!essigsäure eingesetzt wurde.
509813/1100

Claims (1)

  1. 2β -
    2U4321,
    Patentansprüche;
    1. T-iHalogenraethylarylJ-acetamido-cephalosporinderivate der allgemeinen Formel
    Ysn 0- -
    IS
    COOR
    worin Aryl eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe; X ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom; Y ein Wasserstoff-, Chloroder Bromatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Alky!gruppe mit 1 bis § Kohlenstoffatomen9 Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -CHpX, worin X ein Brom-, Chlor- oder Fluoratora ist„ bedeuten s wobei, wenn Aryl eine 2-Thienylgruppe ist, Y ein Wasserstoffstöm darstellt; Z eine Bindung, ein Sauerstoff» oder Schwefelatom bedeutet, wobei, wenn Aryl eine 2-Thienylgruppe ist, Z eine Bindung darstellt; W ein Wasserstoffatoms eine Methyl-, Hydroxy-, Aminogruppe oder eine der Gruppen -COOH oder -SO-H bedeutet, wobei, wenn Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, W keine Hydroxygruppe ist; R ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch brauchbares, nicht-toxisches Kation oder eine anionische Ladung, und !
    Acetoxygruppe bedeuten.
    anionische Ladung, und R ein Wasserstoffatom oder eine
    2.Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Aryl eine 2-Thienylgruppe ist.
    3. Verbindung'gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß W ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.
    509813/.1100
    en
    l\. Verbindung/gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Bindung ist.
    5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Aryl eine Phenylgruppe ist.
    6. Verbindungen gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,, daß W ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Amino- oder Hydroxygruppe ist.
    7. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Bindung ist.
    8. Verbindungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe ist.
    9. 3-tAcetyloxy)-methyl3-7-{C2-ti»-(chlormethyl)phenyl3-acetyl3-aminol-8-oxo-5-thia-l-azabicycloC1l,2,03oct-2-en-2-carbonsäure, eine Verbindung gemäß Anspruch 8, öder ein pharmazeutisch brauchbares Salz derselben.
    10. 7-{l2-t1i-(Chlormethyi)phenyl3-acetyl3-amino7-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicy CIo[11,2,03oct-2-en-2-carbonsäure, eine Verbindung gemäß Anspruch 8,oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz derselben.
    11. 7-{£2-C2-Brommethyl)phenyl3-acetyl3-aminoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicycloC1»,2,03oct-2-en-2-carbonsäure, eine Verbindung gemäß Anspruch 8,oder ein pharmazeutisch brechbares Salz derselben.
    50981 3/1100
    2U4321.
    12. 3-t(Acetyloxy)-methyl]-7-{£2-L2-chlormethyl)-l|-methoxypheny13-2-hydroxyacetyl^-aminoJ-e-oxo-S-thia-1-azabicyclo- £M,2,Q]oct-2-en-2-carbonsäure, eine Verbindung gemäß Anspruch 8)oder ein pharmazeutisch bruachbares Salz derselben.
    13. 7-{t2-E2-(Chlormethyl)-4-methoxyphenyl3-2-hydroxyacetyl3-amino|-3-niethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclot1l,2,03oct-2-en-2-carbonsäure, eine Verbindung gemäß Anspruch 8jOder ein pharmazeutisch bruachbares Salz derselben.
    lh. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist,
    15. Verbindungen gemäß Anspruch IM, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe ist,
    16. 3-t(Acetyloxy)-methyl3-7-{C2-[2,4-bis(chlormethyl)phenyl3-acetylJ-aminol-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[1l,2,03oct-2-en-2-carbonsäure, eine Verbindung gemäß Anspruch %t oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz derselben.
    17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Aminocephalosporansäure oder oder ein Derivat derselben der allgemeinen Formel
    HpN-
    COOR
    50981 3/1100
    244432t
    worin R ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch brauchbares, nicht-toxisches Kation und R ein Wasserstoffatom oder eine Aeetoxygruppe darstellen, mit einer Säure der allgemeinen Formel
    J^Aryl}—Z-CH-COOH
    XH2C V/
    oder einemfunktionellen Derivat derselben, in der Aryl eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe; X einjChlor-, Brom- oder Pluoratora; Y ein Wasserstoff-, Brom- oder Chloratom, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis M Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -CH-X bedeuten, worin X ein Brom-, Chlor- oder Fluoratom ist, wobei, wenn Aryl eine 2-Thienylgruppe ist, Y ein Wasserstoffatom darstellt; Z eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, wobei, wenn Aryl eine 2-Thienylgrupp^e ist, Z eine Bindung bedeutet; und W ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Hydroxy- oder Aminogruppe oder eine der Gruppen -COOH oder -SO,H bedeutet, wobei, wenn Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, W keine Hydroxygruppe darstellt, in Gegenwart von Äthylacetat, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid als Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalibicarbonats als Base an der Aminogruppe substituiert, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur von -10° bis 1000C während 30 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt wird, und wobei, wenn W eine Aminogruppe ist, diese vor der Umsetzung mit einer tert.-Butoxycarbonyl- oder Carbobenzyloxygruppe geschützt wird.
    Für: Yeda Research and
    Development Company Ltd.
    5098 13/1100 Y)
    (Dr. H^Chr. Beil)
    n-Ui υ.
DE19742444321 1973-09-25 1974-09-17 7-(halogenmethylaryl)-acetamidocephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel Withdrawn DE2444321A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US400560A US3919206A (en) 1973-09-25 1973-09-25 7-(Halomethylaryl)acetamidocephalosporin derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2444321A1 true DE2444321A1 (de) 1975-03-27

Family

ID=23584089

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19742444321 Withdrawn DE2444321A1 (de) 1973-09-25 1974-09-17 7-(halogenmethylaryl)-acetamidocephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Country Status (17)

Country Link
US (1) US3919206A (de)
JP (1) JPS5058090A (de)
BE (1) BE820321A (de)
CA (1) CA1032930A (de)
CH (1) CH609699A5 (de)
DE (1) DE2444321A1 (de)
DK (1) DK502474A (de)
ES (1) ES430106A1 (de)
FR (1) FR2244524B1 (de)
GB (1) GB1432714A (de)
IE (1) IE40169B1 (de)
IL (1) IL45693A (de)
NL (1) NL7411850A (de)
NO (1) NO743427L (de)
PH (1) PH10850A (de)
SE (1) SE7411990L (de)
ZA (1) ZA745496B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997007096A1 (de) * 1995-08-17 1997-02-27 Bayer Aktiengesellschaft Alkoxyacrylsäurethiolester als fungizide

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5129492A (en) * 1974-09-04 1976-03-12 Sankyo Co Sefuarosuhorinjudotai no seiho
US4026887A (en) * 1975-10-24 1977-05-31 Yeda Research & Development Co. Ltd. Cephalosporin antibiotics
US4031083A (en) * 1975-10-24 1977-06-21 Yeda Research And Development Co., Ltd. Cephalosporin antibiotics
US4045438A (en) * 1975-10-24 1977-08-30 Yeda Research And Development Co. Ltd. Cephalosporin antibiotics
EP0000500B1 (de) * 1977-07-18 1982-04-28 Ciba-Geigy Ag Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren pharmazeutische Präparate
US4172942A (en) * 1977-11-21 1979-10-30 Yeda Research And Development Co. Ltd. 7-[(Substituted-thiomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives
US4236002A (en) * 1977-12-23 1980-11-25 Yeda Research & Development Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
AU5550780A (en) 1979-04-26 1980-10-30 Merrell Toraude Et Compagnie Alpha-halomethyl amines
KR100220645B1 (ko) * 1997-07-04 1999-09-15 구광시 벤젠유도체의 제조방법

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3487074A (en) * 1966-01-14 1969-12-30 Bristol Myers Co Derivatives of 6-amino-3-penamylcarboxylic acid and 7-amino-2,2-dimethyl-cephalosporanic acid
US3814754A (en) * 1969-03-10 1974-06-04 Lilly Co Eli Cleavage of 7-acylamino cephalosporins

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997007096A1 (de) * 1995-08-17 1997-02-27 Bayer Aktiengesellschaft Alkoxyacrylsäurethiolester als fungizide
US6054621A (en) * 1995-08-17 2000-04-25 Bayer Aktiengesellschaft Alkoxyacrylic acid thiol esters used as fungicides

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5058090A (de) 1975-05-20
DK502474A (de) 1975-06-02
SE7411990L (de) 1975-03-26
IL45693A (en) 1977-11-30
IE40169L (en) 1975-03-25
AU7310074A (en) 1976-03-11
PH10850A (en) 1977-09-13
NO743427L (de) 1975-04-21
NL7411850A (nl) 1975-03-27
IL45693A0 (en) 1974-11-29
GB1432714A (en) 1976-04-22
ES430106A1 (es) 1977-01-01
US3919206A (en) 1975-11-11
FR2244524B1 (de) 1978-06-30
ZA745496B (en) 1975-08-27
BE820321A (fr) 1975-01-16
CA1032930A (en) 1978-06-13
IE40169B1 (en) 1979-03-28
CH609699A5 (de) 1979-03-15
FR2244524A1 (de) 1975-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3249832C2 (de)
DE3851749T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-hydrocarbyl-3-cephemverbindungen.
DE2837264C2 (de)
DE2455884A1 (de) 7-methoxycephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2824559A1 (de) 7 alpha -methoxy-7 beta-(1,3- dithietan-2-carboxamido)cephalosporansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2647515A1 (de) Neue cephalosporinderivate
DE2922590A1 (de) Cephalosporin-analoge und verfahren zu deren herstellung
CH634330A5 (de) Verfahren zur herstellung von ungesaettigten derivaten der 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure.
DE2444321A1 (de) 7-(halogenmethylaryl)-acetamidocephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3789720T2 (de) Cephalosporinverbindungen.
EP0303172A2 (de) Oxyimino-Cephalosporine
DD282691A5 (de) Verfahren zur herstellung von cephalosporin
CH623331A5 (en) Process for the preparation of 7beta-amino- and 7beta-acylamino-6alphaH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-ca rboxylic acid derivatives
DE2445670A1 (de) 7-(cyanomethylaryl)-acetamidocephalosporin-derivate, deren pharmazeutisch vertraegliche salze und verfahren zu deren herstellung
DE69028285T2 (de) Cephalosporinderivate, ihre Herstellung und Anwendungen
DE2128605A1 (de) Neue Cephalosporansäurederivaten und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2225149A1 (de) Neue Oxofurylesterdenvate von Penicillin und Cephalosporin
DE2647496A1 (de) Neue cephalosporinderivate
EP0379132A2 (de) Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH620444A5 (en) Process for the preparation of bicyclic unsaturated thiaaza compounds
CH666037A5 (de) Verfahren zur herstellung von cephalosporin-syn-isomeren.
DE3231596A1 (de) Penem-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
WO1985004659A1 (fr) Produits intermediaires de cephalosporine, leur procede de preparation et leur utilisation
DE2647571A1 (de) Neue cephalosporinderivate
CH625805A5 (de)

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8130 Withdrawal