DE2331969C3 - beta-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-propionltril und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents
beta-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-propionltril und Verfahren zu seiner HerstellungInfo
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Description
H3CO
H3CO
dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Amino-3,4.5-trimethoxybenzoi
der Formel
Zur Herstellung von /ί-Aryl-propionitnlen, die eine
oder mehrere Methoxygruppen oder Hydroxylgrup-
s nen am aromatischen Kern tragen, ist beispielsweise
Ein Verfahren bekannt, bei dem das entsprechend substituierte Methoxybenzol oder das entsprechend
substituierte Hydroxybenzol mit Acrylnitn umgesetzt werden, wodurch die direkte Cyanoathylierung des
,o Ausgangsbenzolderivats erreicht wird (A. Chatferjee
und B.G. Hazra; «Tetrahedron Letters«
73 1969) Weiterhin hat die Anmcldenn em verfahren vorgeschlagen, nach dem 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd
mit Cyanoessigsäure zu /*-(3 4,5-Tnmethoxyphe-
nvD-acrylnitril umgesetzt wird, das anschließend in
Gegenwart eines Palladium-Kohlenstoffkatalysators
hydriert wird (japanische Patentanmeldung 9 783/
H3CO
H3CO
^-NH,
(11)
H3CO
in an sich bekannter Weise diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz des 3,4,5-Trimethoxybenzols
anschließend in Gegenwart eines Kupfer(I)-halogenids oder eines Kupfer(II)-halogenids mit
Acrylnitril zu einem 'i-Halogen-/i-(3,4.5-trimethoxyphenyl)-piopionitril
der allgemeinen Formel
H3CO
CH2-CH-CN
(UI)
in der X das aus dem Kupfersalz stammende Halogen bedeutet, umsetzt und daß man die so
erhaltene Verbindung der Formel (111) anschließend vor oder nach dem Abtrennen aus dem
Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise reduktiv dehalogeniert.
Uas zuerst genannte Verfahren der direkten Cyanoäthylierune
des substituierten Benzols ist für die
Herstellung des ^(3.4.5-Trimethoxyphenyl)-propionitrils
nicht geeignet, da bei dieser Reaktion mit großer Wahrscheinlichkeit die Cyanoäthylgruppe bevorzugt
in Ortho- und ParaStellung eingebaut wird, so daß ^ bei der Umsetzung von 1.2,3-Trimethoxybenzol mit
"' Acrylnitril die Cyanoäthylgruppen in unerwünschten
Stellungen im Benzolring des Ausgangsmatenals eineeführt
werden, so daß, wenn überhaupt, die gewünschte
Verbindung der Formel (1) nur in sehr geringen ίο Ausbeuten erhalten wird.
Das zweite genannte Verfahren ist nicht notwendiuerweise
auch ein wirtschaftlich vorteilhaft durchführbares Verfahren, da der als Ausgangsmatenal
verwendet- 3,4.5-Trimethoxybenzaldehyd schwer herstellbar
ist und außerdem eine großtechnisch schwer " regelbare katalytische Hydrierung einschließt.
Zur Umgehung dieser Schwierigkeiten wird ein
ebenfalls neues und eigenartiges Verfahren zur Herstellung des ,H3,4.5-Trimethoxyphenyl)-propionitnls
vorgeschlagen, das leicht und im kommerziellen Rahmen mit hohen Ausbeuten an dem gewünschten
Produkt durchgeführt werden kann.
Das erfindungsgemäß vorgeschlagene Vertahrcn zur Herstellung des Nitrils der Formel (I) besteht
darin, daß l-Amino-3.4,5-trime:hoxybenzol der Formel
H,CO
Die Erfindung betrifft /i-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-propionitril
und ein Verfahren zu seiner Herstellung. Die neue Verbindung hat die folgende Formel:
(H)
H3CO
H3CO
H3CO
-CH7-CH2-CN (1)
H3CO
in an sich bekannter Weise diazotiert wird und das erhaltene Diazoniumsalz des 3.4,5-Trimethoxybenzols
in Gegenwart von Kupfer(l)-ralogenid oder Kupfer(ll)-halogenid
mit Acrylnitril zu einem «-HalogenfM3,4,5-trimelhoxyphenyl)-prop:onitril
der allgemeinen Formel
Die Verbindung (I) besitzt selbst antimikrobische Aktivität und kann außerdem als Zwischenprodukt
zur Herstellung von 2.4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
verwendet werden, dessen außerordentlich starke antibakteriell Aktivität bekannt 6s
ist (US-PS 26 58 897, 29 09 522, 30 49 544 und GB-PS 34 801, 8 75 562, 9 20 412 und 9 57 797). Die Verhindune
(I) kann also direkt als Medikament oder H1CO
V-CH1-CH-CN (III)
H3CO
H3CO
umgesetzt wird, in der X für das aus dem Kupfersalz
stammende Halogen steht, wobei dieses Nitril der Formel (IU) anschließend vor oder nach der Isolierunu
aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise reduktiv dehalogeniert wird.
Bei der Diazotierung des 1 -AminoOAS-trimethoxybenzols
im Rahmen des Verfahrens gemäß dei Erfindung wird das Diazoniumsalz des 3,4,5-Trimethoxybenzols
der allgemeinen Formel
HXO
H3CO -(Υ N = N-X (IV)
H3CO
gebildet, in dem X den Säurerest der bei der Diazotierung
verwendeten Mineralsäure bedeutet. Die Umsetzung des Diazoniumsalzes mit dem Acrylnitril
ist eine Meerwein-Kondensation, in der die ursprünglich im Ausgangsmaterial, dem l-Amino-3,4,5-trimeihoxybenzol.
vorhandene 1-Aminogruppe schließlich durch eine 2-Halogen-2-cyanoäthylgruppe ausgetauscht
werden kann. Bislang galt die Meinung, daß der Wirkungsgrad der Meerwein-Kondensation mit
Benzolderivaten, die eine Methoxygruppe am Kern tragen, niedriger sei als Tür Benzolderivate, die eine
elektronenabsaugende Gruppe, beispielsweise eine Nitrogruppe oder Chlor, enthalten (Brunner und
P e r g e r, »Monatsh.« 79, S. 187, 1948). Entsprechend
dieser Lehrmeinung ist die Herstellung von /5-Phenylpropionitrilderivaten
mit 3 Methoxygruppen am Benzolring unter Verwendung der Meerwein-Kondensation weder versucht noch durchgeführt worden.
Angesichts dieser Sachlage ist es um so überraschender, daß wider Erwarten die Umsetzung des Diazoniumsalzes
des 3,4,5-Trimethoxybenzols mit Acrylnitril nach dem Meerwein-Verfahren trotz der Gegenwart
der drei Methoxygruppen am Benzolring des 3,4,5-Trimethoxybenzols mit hoher Ausbeute glatt verläuft,
so daß auch das a-Halogen-/i-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propionitril
mit hoher Ausbeute und damit auch das Endprodukt der Formel (I) mit außerordentlich hoher
Gesamtausbeute des Verfahrens erhalten werden kann. Das Verfahren wird in zwei Stufen durchgeführt,
nämlich in der ersten Stufe der Meerwein-Kondensation und der darauf folgenden Stufe der reduktiven
Dehalogenierung. Für die Meerwein-Kondensation wird das l-Amino-3,4,5-trimethoxybenzol in einer
Mineralsäure, beispielsweise in Salzsäure, oder in einem Gemisch von Mineralsäuren und organischen
Säuren, beispielsweise in einem Gemisch von Salzsäure und Essigsäure, gelöst. In die so erhaltene
Lösung wird ein niederes Stickstoffsalz, beispielsweise Natriumnitrit, bei 5°C oder tieferer Temperatur
dazugegeben, wobei die Diazotierung des 1-Amino-3,4,5-trimethoxybenzols
glatt vonstatten geht. Das Reaktionsgemisch der Diazotierung wird dann mit einer Acrylnitrillösung und einem Kupfersalz in
Aceton bei tiefer Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb von 0°C und vorzugsweise
in einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise in Stickstoffatmosphäre, versetzt. Das Mol verhältnis des
Acrylnitril zum l-Amino-3,4,5-trimethoxybenzol kann vorzugsweise 4:1 bis 5:1 betragen. Als Mineralsäure
können neben Salzsäure auch Bromwasserstoffsäure und andere verwendet werden. Als Kupfersalz
kommen Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(II)-chlorid,
Kupfer(I)-bromid, Kupfer(II)-bromid und andere in Frage. Die Diazotierung wird vorzugsweise in Gegenwart
einer geringen Menge Alkalimetallchlorid, beispielsweise in Gegenwart einer geringen Menge
von Lithiumchlorid, durchgeführt.
Die Meerwein-Kondensation liefert ein a-Halogen-/J-(3,4,5-trimethoxypheny!)-propionitril
der allgemeinen Formel (III), das der reduktiven Dehalogenierung zum Nitril der Formel (I) unterworfen wird. Die
reduktive Halogenierung kann beispielsweise in der Weise durchgeführt werden, daß man Zinkpulver
oder Zinkgranulat direkt in das aus der Meerwein-Kondensation erhaltene Reaktionsgemisch gibt und
das Gemisch anschließend bei Zimmertemperatur rührt. Dadurch wird im Reaktionsgemisch Wasserstoff
freigesetzt, der die a-Halogenverbindung (III) reduktiv dehalogeniert. Alternativ kann das a-Halogen-/J-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propionitril
zunächst aus dem aus der Meerwein-Kondensation erhaltenen Reaktionsgemisch beispielsweise durch Extraktion
mit Benzol und Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck isoliert werden. Das so isolierte
Nitril kann dann in Essigsäure gelöst und diese Lösung mit dem metallischen Zink in Pulver- oder
Granulatform versetzt werden. Auch hierbei wird der Wasserstoff entwickelt, der das Nitril reduktiv
dehalogeniert.
Das als Ausgangsprodukt benutzte 1-Amino-3,4,5-trimethoxybenzol
kann leicht und in einfacher Weise dadurch erhalten werden, daß man Trimethylgallamid
der Hoffmann-Reaktion unterwirft (C. Graebe und Moritzsuter, »Ann. Chem.«
340, S. 222 [1905]). Auch kann die Ausgangsverbindung direkt durch Umsetzen von Nitromethan
oder Natriumazid mit Trimethylgallussäure in polyphosphorsaurer Lösung erhalten werden.
Das als Endprodukt dieses Verfahrens erhaltene /?-(3,4,5-TrimethoxyphenyI)-propionitril weist, wie bereits
eingangs erwähnt, antibakterielle bzw. antimikrobielle Aktivität auf. In der nachstehenden Tabelle
sind die Mindestmengen der Verbindung (I) angegeben, die das Wachstum verschiedener Bakterien
und Pilze unterbinden.
Antimikrobielle Aktivität
von /?-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-propionitril
| Getestete Mikroorganismen | Minimale |
| Wirkkonzen | |
| tration | |
| (mcg/ml) | |
| Bacteria | |
| Shigella sonnei | 320 |
| Shigella flexneri | 320 |
| Salmonella typhi | 160 |
| Staphylococcus aureus | 320 |
| Fungi | |
| Trichophyton mentagrophytes | 80 |
Die hohe Überlegenheit der Wirkung der erfindungsgeraäßer,
Verbindung ergibt ?ich aus folgendem Vergleichsversuch:
| Minimale Wirkkonzen- | ?,«-Diamino- |
| !ration fcg/ml) | 5-(3',4\5'-tri- |
| Verbindimg | methoxy- |
| gemäß | benzyl)- |
| Anspruch 1 | pyrimidin |
| (Vergleich) | |
| 500 | |
| 800 | |
| 160 | |
| 80 |
Salmonella typhi
Trichophyton 80 800
mentagrophytes
Die Erfindung ist nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen näher beschrieben.
1. 7,4 g l-Amino-3,4,5-trimethoxybenzol wurden
in einem Gemisch von 8,6 ml 35%iger Salzsäure. 15,6 ml Essigsäure und 42 ml Wasser gelöst. Die
Lösung wurde anschließend bei 0—5GC in kleinen
Portionen mit 2,8 Natriumnitrit zur Diazotierung versetzt. Die so erhaltene Diazoniumsalzlösung wurde
dann in Stickstoffatmosphäre bei — 1O0C tropfenweise
zu einer Lösung von 0,5 g Kupfer(I)-chlorid, 0,3 g Lithiumchlorid und 20 g Acrylnitril in 230 ml Aceton
gegeben. Nach der Zugabe der Diazoniumsalzlösung wurde das Gemisch 5 h lang bei 0—50C gerührt.
Nach Stehenlassen des Reaktionsgemisches über Nacht wurde mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt
wurde mehrmals mit Wasser gewaschen und anschließend mit 2-n wäßriger Natronlauge und schließlich
noch einmal mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung geschüttelt. Der Benzolextrakt
wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Es wurden 8,6 g a-Chlor-/?-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-propionitril
als hellgelbes öl erhalten. Die Ausbeute betrug 83,5%. Nach Zugabe von η-Hexan konnte
das öl vollständig kristallisiert werden. Die Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 88—890C. Nach
Umkristallisieren aus einem 1 : 1-Gemisch von Isopropylalkohol
und Hexan wurde ein kristallines Produkt mit dem Schmelzpunkt von 89° C erhalten.
Das Produkt hatte folgende Elementaranalyse:
50
| C12H14ClNO3: | . C | 56.51. | H | 5,52. | N | 5,50 |
| Gefunden .. | . C | 56.48. | H | 5,53, | N | 5,48 |
| berechnet .. | ||||||
so erhaltene Reaktionsgemisch wurde vom restlichen Zink abfiltriert und das Hitrat mit Benzol und
Wasser versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde gerührt und in eine benzolische und eine wäßrige
Phase getrennt. Die benzolische Phase wurde zweimal mit 10%iger Salzsäure, anschließend zweimal mit
10%iger wäßriger Natronlauge und schließlich mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung
gewaschen. Anschließend wurde die so erhaltene benzolische Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt. Dabei wurden 4,5 g
/?-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-propionitril als farbloses
öl in einer Ausbeute von 86,6% erhalten. Beim Stehenlassen
wurde das so erhaltene öl allmählich fest. Das Endprodukt zeigte die folgende Elementaranalyse:
C1^H15NO3:
Das NMR-Spektrum in CDCl3 als Lösungsmittel
zeigte die folgenden Maxima:
-CH2-, Λ = 3,23 ppm (Dublett),
— CHCl —, Λ = 4.56 ppm (Triplett).
— CHCl —, Λ = 4.56 ppm (Triplett).
2. 6 g (/-Chlor-//-(3.4,5-trimethoxyphenyl)-propionitril
wurden in 60 ml Essigsäure gelöst und mit f,o
12 g metallischem Zinkpulver versetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 3 h lang gerührt. Das
Gefunden ... C 65,14. H 6,87. N 6,32%;
berechnet ... C 65.20, H 6,84. N 6,33%.
berechnet ... C 65.20, H 6,84. N 6,33%.
Das im Beispiel 1 unter (1) beschriebene Verfahren wurde mit der Abänderung wiederholt, daß statt
0,5 g Kupferchlorid 0,9 g Kupfer(II)-chlorid-dihydrat
verwendet wurden. Dabei wurden 8,4 g a-Chlor-/i-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propionitril
entsprechend einer Ausbeute von 81,6% in kristalliner Form erhalten.
Das so erhaltene Zwischenprodukt wurde in der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 unter (2) beschrieben,
zu dem gewünschten Endprodukt der Formel (I) weiterverarbeitet.
7.4 g l-Amino-3.4,5-trimethoxybenzol wurden in der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 unter (1) beschrieben,
diazotiert. Die Lösung des so erhaltenen Diazoniumsalzes wurde tropfenweise zu einer Lösung
von 0,5 g Kupfer(I)-chlorid, 0,3 g Lithiumchlorid und
20 g Acrylnitril in 230 ml Aceton im Stickstoffstrom und unter Kühlung des Gemisches auf — 10cC gegeben.
Nach der Zugabe wurde das hergestellte Gemisch noch 5 h lang bei 0—5° C gerührt. Das Reaktionsgemisch, das auf diese Weise erhaltene a-Chlor-/?-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propionitril
enthielt, wurde über Nacht stehengelassen und dann mit 16 g Zinkpulver
versetzt. Das Gemisch wurde 2 h lang bei Zimmertemperatur gerührt, wobei das «-Chlor-/M3,4,5-trimethoxyphenyl)-propionitril
reduktiv dehalogeniert wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Benzol extrahiert. Der als benzolische Lösung erhaltene
Extrakt wurde mehrmals mit Wasser, dann mit 2-n wäßriger Natronlauge und schließlich mit Wasser
und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die so gewaschene benzolische Lösung
wurde über wasserfreiem Natriummagnesium getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck
eingeengt. Dabei wurden 7.2 g /i-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-propionitril
in einer Ausbeute von 80.7%. bezogen auf das eingesetzte l-Amino-3,4,5-trimethoxybenzol,
als öl erhalten.
Claims (2)
1. /H3,4,5-TrimethG iyphenyl)-propionitril.
2. Verfahren zur Herstellung von 0-(3,4,5-Tnmethoxyphenyl)-propionitril
der Formel
H3CO
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6182772 | 1972-06-22 | ||
| JP6182772A JPS4920149A (de) | 1972-06-22 | 1972-06-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2331969A1 DE2331969A1 (de) | 1974-01-10 |
| DE2331969B2 DE2331969B2 (de) | 1976-10-21 |
| DE2331969C3 true DE2331969C3 (de) | 1977-06-08 |
Family
ID=
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