DE2331969B2 - Beta-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propionitril und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents
Beta-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propionitril und verfahren zu seiner herstellungInfo
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Description
-CH,—CM,—CN (I)
Die Verbindung (!) besitzt selbst antimikrobische Aktivität und kann außerdem als Zwischenprodukt
/ur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3'.4'.5'-tritnethoxybenzylj-pyrimidin
verwendet werden, dessen außerordentlich starke antibaktericlle Aktivität bekannt
ist (US-PS 26 58 897, 29 09 522. 30 49 544 und GB-PS 7-34 801. 8 75 562. 9 20 412 und 9 57 797). Die Verbinduni:
I]) kann also direkt als Medikament oder in an sich bekannter Weise diazotiert wird und das
erhaltene Diazomumsal? des 3,4.5-Trimethoxyben/ols
in Gegenwart von Kupfer(I)-halogcnid oder Kupfer^ 1 !-halogenid mit Acrylnitril zu einem
<<-Halo}_'eniJ-(3.4,5-trimethoxyphenyl)-propionitri!
der allgemeinen Formel
11,CO
H3CO —-
H3CO
-CH, ~CH — CN (HI)
umgesetzt wird, in der X für das aus dem Kupfersal/
stammende Halogen sieht, wobei dieses Kuril der
Formel (111) anschließend vor oder nach der Isolierung
aus dem Reakiionsgemiseh in an sich bekannter Weise reduktiv dehalogeniert wird.
Bei der Diazotierungdcs l-Amino-3.4.5-trimethoxyben/ols
im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung wird das Diazoniumsalz des 3.4.5-Trimethoxybenzols
der allgemeinen Formel
H3CO
V-N=N-X
H,CO
gebildet, in dem X den Saureres! der bei der Diazotierung
verwendeten Mineralsäure bedeutet. Die Umsetzung des Diazoniumsalz.es mit dem Acrylnitril
ist eine Meerwcin-Kondcnsalion. in der die ursprünglich im Ausgangsmaterial, dem l-Amino-3.4.5-tnmethox\
benzol, vorhandene 1-Aminogruppe schließlich durch eine 2-Halogcn-2-cyanoäthylgruppe ausgetauscht
werden kann. Bislang galt die Meinung, daß der Wirkungsgrad der Meerwein-Kondensation mit
Benzolderivaten, die eine Methoxygruppe am Kein
tragen, niedriger sei als für Bepzolderivale. die eine
elekironenabsaugende Gruppe, beispielsweise eine
Nilrogruppe oder Chlor, enthalten (B runner und P e r g c r, »Monatsh.« 79, S. 187. 1948). Γ nispiethcnd
dieser Lehrmeinung ist die Herstellung u>n ,.-i'hen>ipropionitrildcrivaten
mit 3 Methcxygruppen am Benzolring unter Verwendung der Meerwein-Kondensation
weder versucht noch durchgeführt worden. Angesichts dieser Sachlage ist es um so überraschender,
daß wider Erwarten die Umsetzung des Diazoniumsalzes des 3,4,5-Trimethoxybenzols mit Acrylnitril
nach dem Meerwein-Verfahren trotz der Gegenwart der drei Methoxygruppen am Btnzolring des 3,4.5-Trimethoxybenzols
mit hoher Ausbeute glatt verläuft, so daß auch das <t-Ha!ogen-iM3.4,5-trimethoxyphenyI)-propionitril
mit hoher Ausbeute und damit auch das Endprodukt der Formel (1) mit außerordentlich hoher
Gesamtausbeute des Verfahrens erhalten werden kann. Das Verfahren wird in zwei Stufen durchgeführt,
nämlich in der ersten Stufe der Meerwein-Kondensation und der darauf folgenden Stufe der reduktiven
Dehalogenierung. Für die Meerwein-Kondensation wird das l-Amino-3,4,5-trimethoxybenzol in einer
Mineralsäure, beispielsweise in Salzsäure, oder in einem Gemisch von Minnralsäuren und organischen
Säuren, beispielsweise in einem Gemisch von Salzsäure und Essigsäure, gelöst. In die so erhaltene
Lösung wird ein niederes Stickstoffsalz, beispielsweise Natriumnitril. bei 5"C oder tieferer Temperatur
dazugegeben, wobei die Diazolierung des 1-Amino-3.4,5-trimeihoxybenzols
glatt vonstatlen gehi. Das Reaktionsgemisch der Diazotierung wird dann mit
einer Acrylnitrillösung und einem Kuplcrsalz in Aceton bei tiefer Temperatur, vorzugsweise bei einer
Temperatur unterhalb von OT und vorzugsweise
in einer Inertgasatmosphärc, beispielsweise in Stickttoffaunosphäre,
versetzt. Das Molverhäluiis des Ai-rvlniirils zum 1 -Amino^AS-trimclhoxvbenzol
kann vorzugsweise 4:1 bis 5:1 betragen. Als Mineralsaure
können neben Salzsäuie auch Brom wasserstoffsäure und andere verwendet werden. Als Kupfersalz
kommen Kupfer(I)-chlorid, Kupferilll-chlorid.
Kupfer(l)-bromid, Kupfer(ll)-bromid und andeie in
Frage. Die Diazotierung wird vorzugsweise in Gegenwart einer geringen Menge Alkalimetallchlorid.
beispielsweise in Gegenwart einer geringen Menge von Lithiumchlorid, durchgeführt.
ίο Die Meerwein-Kondensation liefert ein «-Halogen-/f-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propionitril
der allgemeinen Formel (III), das der reduktiven Dehalogenierung zum Nitril der Formel (I) unterworfen wird. Die
reduktive Halogenierung kann beispielsweise in der Weise durchgeführt werden, daß man Zinkpulver
oder Zinkgranulal direkt in das aus der Meerwein-Kondensation erhaltene Reaktionsgemisch gibt und
das Gemisch anschließend bei Zimmertemperatur rührt. Dadurch wird im Reaktionsgemisch Wasserstoff
freigesetzt, der die a-Halogenverbindung (IH)
reduktiv dehalogeniert. Alternativ kann das u-Halogen-/i-{3,4,5-trimethoxyphenyl)-propionitril
zunächst aus dem aus der Meerwein-Kondensation erhaltenen Reaktionsgemisch beispielsweise durcii Extraktion
mit Benzol und Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck isoliert werden. Das so isolierte
Nitril kann dann in Essigsäure gelöst und diese Lösung mit dem metallischen Zink in Pulver- oder
Granulatforni versetzt werden. Auch hierbei wird der Wasserstoff entwickelt, der das Nitril reduktiv
dehalogeniert.
Das als Ausgangsprodukt benutzte 1 -Amino-3,4,5-trimethoxybenzol
kann leicht und in einfacher Weise dadurch erhalten werden, daß man Trimethyl-
3S gallamid der Hoffmann-Reaktion unterwirft (C. Graebe und Moritzsute r, »Ann. Chem.«
340, S. 222 [1905]). Auch kann die Ausgangsverbindung direkt durch Umsetzen von Nitromethan
oder Natriumazid mit Trimethylgallussäure in polyphosphorsaurer Lösung erhalten werden.
Das als Endprodukt dieses Verfahrens erhaltene /i-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-propionitril weist, wie bereits
eingangs erwähnt, antibakterielle bzw. antimikrobielle Aktivität auf. In der nachstehenden Tabelle
sind die Mindestmengen der Verbindung (I) angegeben, die das Wachstum verschiedener Bakterien
und Pilze unterbinden.
Antimikrobiell Aktivität
von fi-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-propionilril
| Getestete Mikroorganismen | S.S | Minimale |
| Wirkkonzen | ||
| iration | ||
| oo Bacteria | (mcg ml) | |
| Shigella sonnei | ||
| Shigella fkxneri | 320 | |
| Salmonella typhi | 320 | |
| us Staphylococcus aureus | i60 | |
| Fungi | 320 | |
| Trichophyton mentagrophytes | ||
| 80 |
Die hohe Überlegenheit der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung ergibt sich aus folgendem
Vergleichsversuch:
Getestete Mikrooreanismen
| Minimale Wirkkonzen | 2.4-Diamino- |
| tration Ug/ml) | 5-(3'.4'.5'-tri- |
| Verbinoung | methoxy- |
| gemäß | benzyl)- |
| Anspruch 1 | pyrimidin |
| (Vergleich I | |
| 500 | |
| 800 | |
| 160 | |
| 80 |
Salmonella typhi
Trichophylon
mentagrophytes
mentagrophytes
Die Erfindung ist nachstehend anhand von Ausrührungsbeispielen
näher beschrieben.
B e i s ρ i e 1 1
1. 7.4 g l-Amino-3.4.5-trimethoxybenzol wurden in einem Gemisch von 8,6 ml 35%iger Salzsäure.
15.6 ml Essigsäure und 42 ml Wasser gelöst. Die
Lösung wurde anschließend bei 0-5 C in kleinen ;<;
Portionen mit 2.8 Natriumnitrit zur Diazotierung versetzt. Die so erhaltene Diazoniumsalzlösung wurde
dann in Stickstoffatmosphäre bei - 10'C tropfenweise zu einer Lösung von 0.5 g Kupfer(l)-chlorid. 0.3 g
Lithiumchlorid und 20 g Acrylnitril in 230 ml Aceton ^o
gegeben. Nach der Zugabe der Diazoniumsalzlösung wurde das Gemisch 5 h lang bei 0-- 5°C gerührt
Nach Stehenlassen des Reaktionsgemisches über Nacht wurde mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt
wurde mehrmals mit Wasser gewaschen und an- _is schließend mit 2-n wäßriger Natronlauge und schließlich
noch einmal mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung geschüttelt. Der Benzolextrakt
wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Es wurden 8.6 g a-Chlor-ß-(3,4.5-Trimethoxyphenyl)-propionitril
als hellgelbes öl erhalten. Die Ausbeute betrug 83,5%. Nach Zugabe von η-Hexan konnte
das öl vollständig kristallisiert werden. Die Kristalle hatten ein,>n Schmelzpunkt von 88—89rC. Nach
Umkristallisieren aus einem 1 : 1-Gemisch von Isopropyialkohol
und Hexan wurde ein kristallines Produkt mit dem Schmelzpunkt von 89"C erhalten.
Das Produkt hatte folgende Elementaranalyse:
C12H14ClNO3: V
Gefunden . .
berechnet . .
berechnet . .
C 56,51. H 5,52. N 5,50%;
C 56.48. H 5.53. N 5,48%.
C 56.48. H 5.53. N 5,48%.
Das NMR-Spektrum in CDCl3 als Lösungsmittel
zeigte die folgenden Maxima:
-CH, —. <) = 3.23 ppm (Dublett).
-CHCl —. Λ = 4.56 ppm (Triplett).
-CHCl —. Λ = 4.56 ppm (Triplett).
2. 6 g r(-Chlor-/i-(3.4.5-trimcthoxyphcnyl)-profnonitril
wurden in 60 ml Essigsäure gelöst und mit <,o 12 g metallischem Zinkpulver versetzt. Das Gemisch
imrde bei Zimmertemperatur 3 h lang gerührt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde vom restlichen
Zink abfiltriert und das Filtrat mit Benzol and Wasser versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde
iierührt und in eine benzolische und eine wäßrige
Phase getrennt. Die benzolische Phase wurde zweimal mit 10%iger Salzsäure, anschließend zweimal mit
10%iger wäßriger Natronlauge und schließlich mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung
gewaschen. Anschließend wurde die so erhaltene benzolische Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt. Dabei wurden 4.5 g
rf-(3.4.5-Trimethox\phenyl)-propionitril als farbloses
öl in einer Ausbeute von 86.6% erhalten. Beim Stehenlassen wurde das so erhaltene öl allmählich fest. Das
Endprodukt zeigte die folgende Elementaranahse:
Q2H15NO3:
Gefunden ... C 65. (-4. Ü6.S7. N 6.32%:
berechnet ... C 65.20. H 6.84. N d.33%.
berechnet ... C 65.20. H 6.84. N d.33%.
Das im Beispiel 1 unter (11 beschriebene Verfahren wurde mit der Abänderung wiederholt, daß stau
0.5 g Kupfer(l)-chlorid 0.9 g~Kupfer(II)-chlorid-dih\-
drat verwendet wurden. Dabei wurden 8.4 g u-Chloi-.•M3.4.5-trimethoxyphenyl)-propionitril
entsprechend einer Ausbeute von Sl.6% in kristalliner Form erhalten.
Das so erhaltene Zwischenprodukt wurde in der
gleichen Weise, wie im Beispiel 1 unter (2) beschrieben,
zu dem gewünschten Endprodukt der Formel (Ii weiterverarbeitet.
7.4 g 1-Amino-3.4.5-trimethox) benzol wurden in
der gleichen Weise, wie im Beispiel I unter (1) beschrieben,
diazotiert. Die Lösung des so erhaltenen Dia7oniumsalzes wurde tropfenweise zu einer Lösung
von 0.5 g Kupfer(I)-chlorid. 0.3 g Lithiumchlorid und 20 g Acrylnitril in 230 ml Aceton im Stickstoffstrom
und unter Kühlung des Gemisches auf —10 C gegeben. Nach der Zugabe wurde das hergestellte Gemisch
noch 5 h lang bei 0—5 C gerührt. Das Reaktionsgemisch, das auf diese Weise erhaltene «-Chlor-/i-(3.4,5-trimethoxyphenyl)-propionitril
enthielt, wurde über Nacht stehengelassen und dann mit 16 g Zinkpulver versetzt. Das Gemisch wurde 2 h lang bei
Zimmertemperatur gerührt, wobei das «-Chlor-/i-(3A5-trimethoxypheny])-propionitril
reduktiv dehalogeniert wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Benzol extrahiert. Der als benzolische Lösung erhaltene
Extrakt wurde mehrmals mit Wasser, dann mit 2-n wäßriger Natronlauge und schließlich mit Wasser
und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die so gewaschene benzolische Lösung
wurde über wasserfreiem Natriummagnesium getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck
eingeengt. Dabei wurden 7,2 g /i-(3.4.5-Trimetho\\-
phcnyll propionitril in einer Ausbeute von 80.7%.
bezogen auf dareingesetzte l-Amino-3.4.5-trimetho\ybenzol.
als öl erhalten.
Claims (2)
1. /i-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-propionitril.
2. Verfahren zur Herstellung von />'-(3.4.5-TrimethoxyphenyU-propionitril
der Formel
H3CO
H3CO
CH1-CH1-CN
H3CO
dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Amino-3.4.5-trimethoxvbenzol
der Formel
H3CO
H3CO -<
H3CO
H3CO -<
H3CO
NH,
(II)
in an sich bekannter Weise diazotieri und das
erhaltene Diazoniumsalz des 3,4,5-Trimethoxybenzols anschließend in Gegenwart eines Kupfer(I)-halogenids
oder eines Kupfer(II)-halogenids mit Acrylnitril zu einem «-Halogen-,;-(3,4.5-trimethoxyphcnyO-propionitril
der allgemeinen Formel
H1CO
H3CO -<( ■;;
CH, ■- CH — CN
H3CO
in der X das aus dem Kupfcrsalz stammende Halogen bedeutet, umsetzt und daß man die so
erhaltene Verbindung der Formel (III) anschließend vor oder nach dem Abtrennen aus dem
Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise reduktiv dehaloszeniert.
0 2
/. als Medikamentenzwischenprodukt angesehen wer-
^ den.
Zur Herstellung von /V-Aryl-propionitrilen. die eine
oder mehrere Methoxygruppen oder Hydroxylgruppen am aromatischen Kern tragen, ist beispielsweise
ein Verfahren bekannt, bei dem das entsprechend substituierte Methoxybenzol oder das entsprechend
substituierte Hydroxybenzol mit Acrylnitril umgesetzt werden, wodurch die direkte Cyanoäthylierung des
Ausgangsbenzolderivats erreicht wird (A. Chatte rjee und B.G. Hazra: »Tetrahedron Letters«
73, 1969). Weiterhin hat die Anmelderin ein Verfahren vorgeschlagen, nach dem 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd
mit Cyanoessigsäure zu rf-(3.4,5-Trimethoxyphenyl)-acrylnitril
umgesetzt wird, das anschließend in Gegenwart eines Palladium-Kohlenstoffkatalysators
hydriert wird (japanische Patentanmeldung 9 783 1972).
Das zuerst genannte Verfahren der direkten Cyanoäthylierung des substituierten Benzols ist für die
Herstellung des ,;-(3.4.5-Trimethoxyphenyl)-propionitrils
nicht geeignet, da bei dieser Reaktion mit großer Wahrscheinlichkeit die Cyanoäthylgruppc bevorzugt
in Ortho- und ParaStellung eingebaut wird, so daß bei der Umsetzung von 1.2.3-Trimethoxybenzol mit
Acrylnitril die Cyanoäthylgruppen in unerwünschten Stellungen im Benzolring des Ausgangsriiaterials eingeführt
werden, so daß, wenn überhaupt, die gewünschte Verbindung der Formel (I) nur in sehr geringen
Ausbeuten erhalten wird.
Das zweite genannte Verfahren ist nicht notwendigerweise auch ein wirtschaftlich vorteilhaft durchführbares
Verfahren, da der als Ausgangsmaterial verwendete 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd schwer hcrstellbar
ist und außerdem eine großtechnisch schwor (HI) regelbare katalytische Hydrierung einschließt.
Zur Umgehung dieser Schwierigkeiten wird ein ebenfalls neues und eigenartiges Verfahren zur Herstellung
des ,•;-(3.4.5-Tnmethoxyphenyl)-propionitnl>
vorgeschlagen, das leicht und im kommerziellen Rahmen mit hohen Ausbeuten an dem gewünschten
Produkt durchgeführt werden kann.
Das erfindungsgemäß vorgeschlagene Verfahren zur Herstellung des Nitrils der Formel (I) besteht
darin, daß l-Amino-3.4.5-trimethoxyben/ol der Formel
H1CO
Die Erfindung betrifft /,'-(3,4.5-Trimcthoxyphenyl)- so
propionitri! und ein Verfahren zu seiner Herstellung. Die neue Verbindung hat die folgende Formel:
H: C O -
NH,
(II)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6182772 | 1972-06-22 | ||
| JP6182772A JPS4920149A (de) | 1972-06-22 | 1972-06-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2331969A1 DE2331969A1 (de) | 1974-01-10 |
| DE2331969B2 true DE2331969B2 (de) | 1976-10-21 |
| DE2331969C3 DE2331969C3 (de) | 1977-06-08 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2331969A1 (de) | 1974-01-10 |
| JPS4920149A (de) | 1974-02-22 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |