DE2330912A1

DE2330912A1 - Neue bromergolinverbindungen und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2330912A1
Application number: DE2330912A
Authority: DE
Inventors: Giuliana Dr Arcari; Luigi Bernardi; Alfredo Dr Med Glaesser; Bianca Patelli
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1972-06-22
Filing date: 1973-06-18
Publication date: 1974-01-17
Also published as: FR2189046B1; US3904634A; JPS4966699A; DE2330912C3; CH583233A5; DE2330912B2; HU165918B; GB1413068A; FR2189046A1

Description

PATENTANWÄLTE "

WpL-Ing. P- WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK
DipL-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

281134 6 FRANKFURT AM MAIN

TELEFON C0611)

287014 Ga ESCHENHEIMER STHASSE 39

Fall "G 307"
Wa/Sch

SOCIETA PARMACEUTICI ITALIA Largo Guido Donegani, 1-2 Mailand
Italien

und Verfahren

zu deren Herstellung.

309883/1417

2330

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse von Bromergolinderivaten zur therapeutischen Verwendung und auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere neue Verbindungen der folgenden Strukturformel:

R--

M-CSi.

worin R₁ Wasserstoff oder Methoxyl; Rg die Gruppe ₂, in welcher X eine Aminogruppe oder entweder freies oder mit substituierten oder nicht substituierten aromatischen oder heterocyclischen Säuren verestertes Hydroxyl ist, oder die Gruppe COOH, die frei oder in Form eines niederen Alkylesters oder als Amid von dieser vorhanden sein kann; und R_ Wasserstoff oder Methyl bedeuten,

und daa Verfahren zu deren Herstellung.

Der Rest X bedeutet vorzugsweise einen Pyrrolcarbonsäure- oder Nikotinsäurerest, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatom(e), insbesondere Brom, substituiert ist. Die niederen Alkylgruppen in dem Alkyleeterrest sind vorzugsweise solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine interessante und stark adrenolytische Wirksamkeit und werden nach dem folgenden Schema hergestellt:

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-at

Brom

(Bromwasserstoff säure )

Reduktion NaBH,

N-CH.

(D

worin R₁, R« und R, dieselbe Bedeutung wie in Formel I

haben. ^

Die Derivate der Pormel II werden - entweder in An- oder in Abwesenheit von Bromwasserstoffsäure - bromiert, um 2,13-Dibromderivate der Formel III zu ergeben. Wenn Natriumborhydrid in Anwesenheit von Kobaltsalzen, wie z.B. dem Chlorid, bei einer Temperatur zwischen etwa - 30° und + 30°C umgesetzt wird, so wird aus diesen Derivaten selektiv das Halogenatom aus der 2-Stellung entfernt, und es werden die entsprechenden ^-Bromdeiivate erhalten.

Die Selektivität und Geradlinigkeit der Reaktion sind ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung.

Die Ergolinderivate, die in 13-Stellung durch ein Bromatom substituiert sind , besitzen eine wesentlich höhere adrenolytische Wirksamkeit und viel geringere Toxizität als die nicht-substituierten Verbindungen; dagegen erhält man durch eine Substitution in 2-Stellung oder eine Disubstitution in 2-und 13-Stellung eine Verringerung der adrenolytischen und Antienteramin-Wirksamkeit.

Die adrenolytische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in vitro und in vivo untersucht und mit der Wirksamkeit der entsprechenden nicht bromierten Derivate

09883/141?

verglichen. Insbesondere wurde die Wirksamkeit von 1,6-Dimethyl-8ß> -(5^t-t»romnikotinoyloxymethyl)-13-t>rom-10 ο -methoxyergolin (A) mit der des nicht bromierten Derivats (B),dessen Wirksamkeit mit 100 festgesetzt wurde,sowie mit der des 2-Bromderivats (C) und des 2,13-Dibromderivats (D) verglichen.

Die in der Tabelle aufgeführten Ergebnisse zeigen die starke Steigerung der adrenolytischen Wirksamkeit der Verbindung, die in Position 13 monosubstituiert worden ist.

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Tabelle

ο co co

Verbindung	Probe	Schmelzpunkt	Adrenolytische Wirk samkeit "in vitro" (Samenblase des Heer- schweinchens)	Adrenolytisohe Wirk samkeit "in vivo" (Bewahrung vor dem Tod durch Adrenalin)
1,6-Dimethyl-8/i - (5' - bromnikotinoyloxy- methyl)-10» -methoxy- ergolin	B	1 138 - 139°C	100	100
1,6-Dimethyl-2-brom-» 8 fo-(5'-bromnikotinoyl- oxymethyl)-10«- methoxyergolin	σ	143 - H5°C		35.
1,6-Dimethyl-2,13-di-. brom-8 β -(5 *-brom- nikotinoyloxymethyl- 10 cc -methoxyergolin	D	188 - 190⁰C	VJl	70
1,6-Dimethyl-8/5-(5'- bromnikotinoyloxy- methyl)-13-brotn-10 cc- methoxyergolin	A	178 - 180⁰C	120	200 K)

-S-

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher. Beispiel 1

Zu 3 g Methyl-1O<x-methoxydihydrolysergat*(II; R^ = CH,O; R₂ = COOCH₅J R, = H), die in 60 ml Essigsäure aufgelöst worden sind,wird unter Schütteln 1 Mol Brom gegeben. Bach 10 Minuten wird 1 ml Pyridin zugegeben und das Ganze unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird alkalisch gemacht und rait Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wird abgedampft und zuerst aus Benzol und dann aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 2,9 g Methyl-2-brom-10 ar-methoxydihydrolysergat (Schmelzpunkt: 210 - 212⁰C), die in 50 ml Essigsäure aufgelöst werden und zu denen 1 Mol Brom gegeben wird. Nach 10 Minuten wird 1 ml Pyridin zugegeben und das Ganze unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3,13 g Methyl-2,13-dibrom-1Ot*-methoxydihydroly sergat (Schmelzpunkt: 230 - 232⁰C).

1,5 g dieser Verbindung werden in 90 ml Methanol aufgelöst, und es werden 3,7 g Kobaltchlorid und anschließend 3 g Natriumborhydrid bei einer !Temperatur von - 20⁰C zugegeben. Nachdem man das Produkt 30 Minuten lang auf - 20⁰C gehalten hat, wird es mit Wasser verdünnt und mit A'thylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Azeton umkristallisiert. Man erhält Methyl-13-brom-10 oc-methoxydihydrolysergat, Schmelzpunkt: 163 - 165⁰C, Ausbeute = 75 %.

Beispiel 2

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man aus 1-Methyl-1OcA-methoxy-dihydrolysergol (II; R₁ = CH₅O; R₂ = CH₂OH; R, = CH₅) die Verbindung 1-Methyl-2,13-dibrom-10 <*■-methoxydihydrolysergol, Schmelzpunkt: 203 - 2O5°C,Ausbeute = 70 %.

* = lOoi-Methoxydihydrolysergsäuremethylester ■ - 7 -

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1 g i-Methyl-IOot-methoxy^j^-dibromdihydrolysergol wird in 60 ml Methanol aufgelöst, dann werden "bei einer Temperatur von - 2O°C 2,5 g Kobaltchiorid und danach 2 g Natriumborhydrid zugegeben. Nachdem die Mischung 30 Minuten lang auf - 20⁰C gehalten worden ist, wird sie mit Wasser verdünnt und mit Äthylaeetat extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 0,6 g 1-Methyl-10 oc-methoxy-13-bromdihydrolysergol, Schmelzpunkt: 196 - 198°C.

Beispiel 3

Wenn man wie in Beispiel 1 vorgeht, jedoch als -^usgangsverbindung Dihydrolysergol (II; R₁ = H; R₂ = CH₂OH; R- = H) verwendet, erhält man 13-Bromdihydrolysergol, Schmelzpunkt: 248 - 25O°C, Ausbeute = 80 %.

Beispiel 4

Wenn man wie in Beispiel 1 vorgeht, erhält man aus 1-Methyldihydrolysergol (II; R₁ = H; R₂ a CH₂OH; R₅ = CH₅) als Ausgangsmaterial i-Methyl-13-bromdihydrolysergol, Schmelzpunkt: 203 - 2O5°C.

Beispiel 5 .

Wenn man wie in Beispiel 1 vorgeht, jedoch DihydroIysergamid (II; R₁ = H; R₂ = CONH₂; R, = H) als Ausgangsmaterial verwendet, erhält man 13-BromdihydroIysergamid, Schmelzpunkt: 208 - 210⁰C _f Ausbeute = 70 %.

Beispiel 6

Gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 1, jedoch mit 1-Methyldihydrolysergamin (II; R₁ = H; R₂ = CHgNH₂; R₅ = CH₅) als Ausgangsmaterial, erhält man 1-Methyl-i3-bromdihydrolyeergamin Schmelzpunkt 78 - 8O⁰C , Ausbeute = 60 %.

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Beispiel 7

Wenn man wie in Beispiel 1 vorgeht, jedoch Methyl-dihydrolysergat(II; R₁ = H; Rp= COOCH,; R, = H) als Ausgangsverbindung verwendet, erhält man Methyl-2,13-dibromdihydrolysergat, Schmelzpunkt: 259 - 260°G,Ausbeute=72^i. Zu 1,5 g dieser Verbindung, die in 30 ml Methanol und 10 ml Dioxan aufgelöst worden sind, werden bei einer !Temperatur von O⁰C 3,6 g KobaltChlorid und danach 3 g Natriumborhydrid gegeben.

Nachdem man die Mischung 30 Minuten lang auf 0 C gehalten hat, wird sie mit Wasser verdünnt und dann mit Äthyl ac et at aufgenommen. Der mit Wasser gewaschene Äthylacetatextrakt wird unter Yakuum abgedampft. Der Rückstand wird aus Aceton/ Petroläther umkristallisiert, und man erhält 0,95 g Methyl-13-bromdihydrolysergat, Schmelzpunkt: 190 - 192°C.

Beispiel 8

Wenn man wie in Beispiel 1 vorgeht, jedoch von Dihydrolysergsäure (II; R₁ = H; R₂ = COOH; R- = H) ausgeht, erhält man 2,13-Dibromdihydrolysergsäure , Schmelzpunkt: etwa 300⁰C (Zers.), 'Ausbeute = 7ö %. Durch Umsetzung dieser Verbindung mit Hatriumborhydrid und Kobaltchlorid erhält man 13-Bromdiliydrolysergsäure.

Beispiel 9

0,5 g 1-Methyl-10 <x-methoxy-13-bromdihydrolysergol (I; R₁ = CH₅O; R₂ = CH₂OH; R₅ = CH,) werden in 6 ml Pyridin aufgelöst, dann werden 0,5 g Pyrrol-2-carbonsäurechlorid zugegeben. Nachdem man die Verbindung über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen hat, wird sie unter Vakuum abgedampft, mit Ammoniak aufgenommen und mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 0,4 g 1-Methyl-IOcx -methoxy-13-bromdihydrolysergol-2-pyrrolcarboxylat, Schmelzpunkt: 233 235⁰C

" ⁹ " 3 0 9 8 8 3/141?

Beispiel 10

Wenn man wie in Beispiel 9 vorgeht und 5-Bromnikotinoylchlorid verwendet, erhält man 1-Methyl-IO Oej-methoxy-13-bromdihyärolys3rgol-5-brom-nikotinat (1,6-Dimethyl-8 ^-(5'-bromnikotinoyloxymethyl)-13-brora-IOoi-methoxyergolin), Schmelzpunkt: 178 - 180⁰G, Ausbeute = 30 %.

Beispiel 11

Wenn man wie in Beispiel 10 vorgeht, jedoch von 1-Methyl-13-bromdihydrolysergol (I; R₁ = H; R₂ = CH₂OH; R, = CH₅) ausgeht, erhält man i-Methyl-^-bromdihydrolysergol-S-bromnikotinat, Schmelzpunkt: 175 - 177°C Ausbeute = 86^%.

Beispiel 12

Zu 0,6 g i-Methyl-13-bromdihydrolysergamin (I; R₁ = H; R₂ = CH₂NH₂; R, = CH₅), die in 5 ml Pyridin aufgelöst worden sind, werden 0,4 g Benzoyloxycarbonyichlorid bei einer Temperatur von 0°C gegeben. Nachdem die Mischung eine Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen worden ist, wird sie unter Takuum abgedampft, mit Waseer aufgenommen, mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert.

Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand auf Kieselgel chromatographlerti Man erhält 0,4 g 1-Methyl-13-bromcarbobenzoxydihydrolysergamin (amorph) in Form eines kristallinen Säuremaleats, Schmelzpunkt: 98 - 100⁰C.

309 8 8-3/14 1 7

Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von neuen Bromergolinverbindungen der folgenden Strukturformel:

worin R₁ Wasserstoff oder Methoxyl; R2 die Gruppe ₂, in welcher X eine Atninogruppe oder entweder freies oder mit substituierten oder nicht substituierten aromatischen' oder heterocyclischen Säuren verestertes Hydroxyl ist, oder die Gruppe COOH, die frei oder in Form eines niederen Alkylesters oder als Amid von dieser vorhanden sein kann; und R- Wasserstoff oder Methyl bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:

worin R^, R„ und R, dieselbe Bedeutung wie oben haben,

- iO -

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gegebenenfalls in Anwesenheit von Bromwasserstoffsäure bromiert wird, um eine Verbindung der Formel:

herzustellen, aus welcher durch Umsetzen mit Natriumborhydrid in Anwesenheit von Zobaltsalzen bei einer Temperatur von etwa - 30 bis + 30 C ein Bromatom selektiv aus der 2-Stellung entfernt wird .
2. Methyl-^-bromdihydrolysergat.
3. i-Methyl-IOfX-methoxy-13-brom-dihydrolysergol.
4. 13-Broniciihydrolysergamid.
5. 13-BromcLihydrolysergol.
6. 1 -Methyl-13-broTS-dihy dro Iy sergol.
7. Methyl-13-broπϊ-10Of--methoxy-dihydrolysergat.
8. 1-Methyl-13-brom-dih5^rdrolysergamin.
9. 13-Brom-dihydrolysergsäure.
10. 1-Methyl-IG of-methoxy-^-brom-dihydrolysergol^-pyrrolcarbonsäureester.

- 11 -

3 C 9 8 9 3 / U 1 7

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11. 1,6-Dimethyl-8 /3 -(5'-bromnikotinoyloxymethyl)-13-brom-10 tt-methoxy-ergolin.
12. 1-Methyl-i3-brom-dihydrolysergol-5-broinnilcotinat.
13. 1-Methyl-13-brom-carbobenzoxydihydrolysergamin.

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