DE2328131A1

DE2328131A1 - Neues verfahren zur herstellung von prostaglandin-f tief 2alpha und seinen analogen

Info

Publication number: DE2328131A1
Application number: DE2328131A
Authority: DE
Inventors: Bernd Dr Raduechel; Werner Dr Skuballa; Helmut Dr Vorbrueggen
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1973-05-30
Filing date: 1973-05-30
Publication date: 1975-01-02
Also published as: DE2328131C3; FR2231655B1; SE7407100L; HU173114B; CH599148A5; FR2231655A1; CA1030534A; DK286074A; NL7407271A; JPS5747911B2; DD111895A5; GB1473670A; JPS5019739A; BE815741A; US3970692A; DE2328131B2

Description

SCHERINGAG

O Q O Q 1 O 1 Patentabteilunp

Berlin, den 28. Mai 1973

Heues Verfahren zur Herstellung

von Prostaglandin-Fojx ¹¹¹¹CL seinen Analogen

Die Erfindung "betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin 3?2α ^xal^- ^se^^neii Analogen.

Nach einer "bekannten Synthese (E. J. Corey et al.,,- J.Am.Chem.Soc. Band 93 (1971), Seite 1491) wird das Lacton der Formel

f " OH
Q-CO- ^g^>

in mehreren Stufen in Prostaglandin ί\-><χ umgewandelt.

Die "bekannte Synthese kann durch das folgende Reaktionsschema verdeutlicht werden:

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SCHERING AG

Patentabteilung

ΌΗ

II

OiEHP

OiEBP

ΟΊΉΡ ΌΤΗΡ

TSf

III

. e

ΌΟΗ

"OSHP OTHP

ίΕΗΡ =

409881/1052 COOH

" SCHERINGAG

_—. -ζ _ Patentabteilung

Nach. Verseifung (a) des Lactons der Formel I wird mit' · Dihydropyran in Gegenwart von p-Toluolsulf onsäure (b) der Bis-Tetrahydropyranyläther (III) hergestellt. Die Reduktion des Lactone (III) mit Diisobutylaluminiumhydrid (c) ergibt das Lactol der Formel IV- Mt dem Wittig-Reagens aus 4-Carboxybutyltripnenylphosphoniumbromid und Methansulfinylmethylnatrium (d) wird das Zwischenprodukt der Formel V erhalten, aus dem durch Hydrolyse (e) der Tetrahydropyranylgruppen WFg, (^¹) entsteht.

Die vorstehend beschriebene Synthese umfaßt 5 Stufen, wobei Zwischenprodukte durchlaufen werden, die säureempfindlich und daher schwierig zu handhaben sind.

Es ist die Aufgabe der Erfindung, ein vereinfachtes Verfahren zur Herstellung des physiologisch, wertvollen Prostaglandins Fo und seiner Analogen bereitzustellen. Bei der Bearbeitung der Synthese wurde nun gefunden, daß es möglich ist, drei Stufen der 5-stufigen bekannten Synthese einzusparen. Das neue Verfahren ist für die Herstellung von Prostaglandin und seiner Analogen geeignet.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Lacton der allgemeinen Formel A mit überschüssigem Diisobutylaluminiumhydrid oder lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen -100°C und O⁰C, vorzugsweise bei -80⁰C bis -40⁰C, in "

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_₄_ SCHERINGAG

Patentabteilung

einem aprotischen Lösungsmittel, wie Toluol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Glyme, behandelt. Bei dieser Behandlung wird nicht nur die Lactongruppe reduziert, sondern es wird auch die Estergruppe quantitativ gespalten unter Ausbildung eines Triols der allgemeinen Formel B.

Das Triol kann in üblicher Weise mit einem Wittig-Eeagens in Prostaglandin F_2a oder ein-Analoges des Prostaglandins überführt werden.

Das Wittig-Eeagens kann durch die folgende Formel gekennzeichnet werden:

Ph^P=CH-X-COOH ,

wobei Ph eine Phenylgruppe bedeutet und X für den Rest der oberen Seitenkette im Prostaglandin F_2a oder einem Analogen, des Prostaglandins F_2q, steht.

Typische Eeste X sind zum Beispiel

-(CH₂) - , wobei η eine ganze Zahl von 1-5 bedeutet, -CH₂-O-CH₂-, '

CH,
—CHp-C—CHp- ,

CH₂-C-CH₂- usw.
CH

. _ - 5 409881/1052

SCHERINGAG

: "~ 5 ~" ■ Patentabteilung

Das Wittig-Reagens kann während der Reaktion aus Carboxy-X-triphenylphosphoniumbromid in einem aprotonischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, mit einer wasserfreien Base freigesetzt werden· Als wasserfreie Basen kommen beispielsweise Natriumhydrid, Kalium-tert.-butylat und Butyl-lithium infrage. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 0⁰C bis 100⁰C, vorzugsweise bei 30 C bis 80 C, durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen Umsetzungen seien anhand des folgenden Reaktionsschemas veranschaulicht:

ΌΟΗ

OH

E-,

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~" ."~ Patentabteilung

SCHERING AG

abteilung

In der Formel A bedeutet Ac den Acylrest einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure. Beispiele für Reste aliphatischer Garbonsäuren sind der Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Hexanoyl- und Hep tanoylr e st. Es sind aber auch Acylreste langkettiger, verzweigter und durch Halogen, Amino oder Hydroxy substituierter aliphatischer Carbonsäuren möglich. Als Reste aromatischer Carbonsäuren seien der Benzoyl-, p-Toluyl-, p-Mtrobenzoyl-, p-Phenylbenzoylrest usw. erwähnt.

Die Reste R-^ und ^ sind verschieden und bedeuten ein Wasserstoff atom, eine Methyl- oder eine Hydroxygruppe, wobei einer der Reste R₁ oder R2 eine Hydroxygruppe darstellen muß.

Der Substituent R-, steht für den Rest der unteren Seitenkette des Prostaglandins Pp_a oder eines Analogen des Prostaglandins ^₂ « R^ kann u.a. folgende Bedeutungen einnehmen:

Pentyl-,

1-Methylpentyl-,

1,1-Dimethylpentyl-,

Heptyi-, ·

n-Propoxymethyl-,

n-Pentyloxymethyl-,

Phenoxymethyl- .

-7t

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SCHERINGAG

- Patentabteilung

Pur R^ können auch beliebige andere organische Reste stehen, die gegen das Reduktionsmittel Misobutylaluminiumhydrid öder Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid beständig sind.

Me Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin Έ^_α "und seinen Analogen der allgemeinen Formel C

OH

I-,

COOH

worin R-^ und Έ.^ verschieden sind und ein Wasser stoff atom, eine Methyl- oder eine Hydroxygruppe bedeuten, wobei einer der Reste R₁ oder R2 eine Hydroxygruppe darstellen muß, und R, und X für die Reste der Seitenketten des Prostaglandins Fp_a oder eines Analogen des Prostaglandins I^« stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein lacton der allgemeinen Formel A

T)Ac

^Rl

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SCHERING AG

Patentabteilung

worin Ac einen aliphatischen oder aromatischen Acylrest "bedeutet, und E₁, Ep und E, die in Formel C angegebene Bedeutung haben, mit überschüssigem Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithium-tritert.-butoxy-aluminiumhydrid behandelt und das erhaltene Ketol der allgemeinen Formel B

OH

worin E-p E2 und E, die in Formel C angegebene Bedeutung haben, mit dem wittig-Eeagens der allgemeinen Formel

Ph-JP=CH-X-COOH umsetzt,

wobei Ph eine Phenylgruppe bedeutet und X die in'Formel C angegebene Bedeutung hat.

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SCHERINGAG

~~ J ~~ Patentabteilung

Beispiel

a) Zu einer Lösung von 120 mg 2--/3α-Biphenyl--carbonyloxy-5α-Iiydro3q7--2ß-(3a-nydroxy-"trans-l-octen-l-yl)-eyclopent-la-yl7r essigsäure-γ—lacton in 5 ¹¹¹I trockenem Toluol wurde unter einer Stickstof f atmosphäre bei -60°C 1 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol gegeben. Nach 30.Minuten

• wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 0,5 ml Isopropylalkohol beendet. Nach Zusatz von 5 ml Wasser bei O⁰C wurde die Mischung 15 Minuten gerührt und anschließend 3 x mit je 20 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden ca. 120 mg 2/Boc,5ct-Dihydroxy-2ß-(3a-hydroxy-trans-l-octen-l-yl)~cyclopent-la_Tyi7-

acetaldehyd-y-halbacetal im Gemisch mit p-Phenylbenzylalkohol erhalten. - '

b) Zu einer Losung von 1,04 g 4-Carboxybutyl-triphenylßhosphoniumbromid in 3 ml absolutem Dimethylsulfoxid wurden 4,25 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in Dimethylsulfoxid (aus 106 mg Natriumhydrid und 4,25 ml Dimethylsulfoxid bei 70⁰C) gegeben.

' Zu dieser Lösung wurde langsam eine Lösung von 120 mg 2^3α,^>α-Dihydroxy-2ß-(3a-hydroxy-trans-l-octen-l-yl)-cyclopent-.la-yl/-

acetaldehyd-y-halacetal im Gemisch mit p-Phenylbenzylalkohol in 2 ml Dimethylsulfoxid getropft, und die Mischung wurde 2 Stunden bei 50⁰C gerührt.

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_₁₀. SCHERINGAG

Patentabteilung

Das Beaktionsgemisch wurde auf 10 ml Eiswasser gegossen, 5 χ mit Äther extrahiert und der Extrakt verworfen. Die wäßrige Phase wurde mit einer 10%igen Zitronensäurelösung auf pH 4 angesäuert und 4- χ mit einem Gemisch aus Äther und Hexan (1 : 1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen,· über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Bückst and wurde an 10 g Kieselgel mit Chloroform /Methanol (5 * 1) chromatographiert. Man erhielt 60 mg reines Prostaglandin I¹Oa* Ausbeut: 63 %.

Gemäß obigem Beispiel können zum Beispiel folgende Prostaglandinanaloge hergestellt werden:

16-Methyl-pro s taglandin-I^ .
16,16-Dimethyl-prο st aglandin-F^«.
(15S)-15-Methyl-prostaglandin-F_2a.
(15E)-15-Methyl-prostaglandin-I¹2_a.
20-Äthyl-prostaglandin-i^>2_a ·

17-0xa-prostaglandin-i2_a·
17-0xa-20-äthyl-prostaglandin-F_2a.

16-Phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prostaglandin-]?2_a;.

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Claims

Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin Ε\ρ_α und seinen Analogen der allgemeinen Formel C

COOH

OH E₁

worin E, und B^ verschieden sind und ein Wasser st off atom, eine Methyl- oder eine Hydroxygruppe "bedeuten, wobei einer der Eeste E-, oder E2 eine Hydroxygruppe darstellen muß, und E, und X für die Eeste der Seitenketten des Prostaglandins Fgß oder eines Analogen des Prostaglandins Fp_a stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Lacton der allgemeinen Formel A

OAc

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SCHERING AG

Patentabteilung

worin Ac einen aliphatischen oder aormatischen Acylrest bedeutet, und E₁, Ep ¹^ -^x ^.ie i-ⁿ formel C angegebene Bedeutung haben, mit überschüssigem Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithium-tritert.-butoxy-aluminiumhydrid behandelt und das erhaltene Lactol der allgemeinen Formel B

OH

worin E-, , Eo und E, die in Formel G angegebene Bedeutung haben, mit dem Wittig-Eeagens der allgemeinen Formel

Ph₂P=CH-X-GOOH umsetzt .

wobei Ph eine Phenylgruppe bedeutet und X die in Formel C angegebene Bedeutung hat.

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