DE2328053A1 - 1.2-bis(4-phenyl-1-piperazinyl)-aethanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen - Google Patents
1.2-bis(4-phenyl-1-piperazinyl)-aethanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungenInfo
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Description
DR. L5ERG DiPL.-ING. STAPF
PATENTANWÄLTE . 8 MÜNCHEN 86, POSTFACH 860245 2328053
Dr. Berg DipL-Ing. Stapf, 8 München 86, P. O. Box 86 0245
Ihr Zeichen Unser Zeichen 8 MÖNCHEN 80 «s-
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Anwaltsakte 23 969 Be/Sch.
Emile BOUGHARA Paris / Prankreich.
111.2-bis (4-Phenyl-1 -piperazinyl) -äthan-Derivat e
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen11
Die vorliegende Erfindung betrifft 1.2-bis(4-Phenyl-ipiperazinyl)-äthan-Derivate,
Verfahren zu ihrer Herstel-r lung und ihre Verwendung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Derivate
von 1.2-bis(4-Phenyl-1-piperazinyl)-äthan der allgemeinen
-2-30985 1/1171
β (0811)98 8272 Telegramme: BERGSTAPFPATENT München Banken: Bayerische Vereinsbank München 453100
98 70 43 TELEX: 05 24 560 BERG d Hypo-Bank München 389 2623
983310 Postscheck München 653 43
Formel
N—CH2-CH2-N
worin die Heste R1 und Rp unabhängig voneinander ein Halogenatom,
ein Trifluormethyl- oder ein Niedrigalkylrest sind
und ihre Additionssalze mit Säuren. '
Unter Niedrigalkylresten sind Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
mit gerader und verzweigter Kette zu verstehen. Diese ;
Reste haben vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
.. Im übrigen werden als Halogene Chlor und im besonderen Fluor ·
bevorzugt. !
Sie verbindungen . der vorliegenden Erfindung können daclurch
hergestellt werden, daß man am Rückfluß in einem organischen lösungsmittel mit geeignetem Siedepunkt, im besonderen mit
Isopropanol, in Gegenwart eines Säureakzeptors, im besonderen · Kaliumcarbonat, ein Gemisch eines Piperazins der allgemeinen
Formel
N N H (II),
1 -3-
309851 /1171
worin IL dia oben angegebene Bedeutung hat, mit einem JäaLogenderivat
der allgemeinen Formel . .
X -■ CII2 - CH
v/or in- Rp die oben angegebene Bedeutimg Jiat und. X ein Halogen-,
im besonderen ein Chloratom, ist oder im Falle, daß man Verbindungen
herstellt, worin die .Reste R.. und R2 gleich sind, mit
einem Hälogenderivat der allgemeinen- Formel
Xs - CH2 - CH2 - X*
worin X* ein Halogenated, insbesondere Brom ist, erhitzt»
Die Reaktion bewirkt man vorteilhaft erweise unter Verwendung
von stöchiometrisclien Verhältnis π en der Realrtionspartner^
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) kann man aus
den entsprechenden Hydroxylverbxndungen durch Umsetzen mit*
einem Thionylhalo.genid in einem Lösungsmittel, wie Methylen-Giilorid,
herstellen«
Die Verbindungen der 3irfindung haben wichtige pharraakologisc/ie
Eigenschaften* -Sie besitzen im besonderen hypolipäniische,
aber in -gleicher Y/eise anaiget iß ehe und entzündungahemrüenäe
Eigenschaften. Sie sind weiteriiin nur gering toxisch und können
für therapeutische Zwecke verwendet v-'e
30985 1/1171
Die vorliegende Erfindung betrifft demgemäß in weiterer Hin—
sieht eine "therapeutische Zubereitung mit im besonderen hypo
lipämis<eher "Aktivität, die eine Verbindung der Formel (I.) oder eines ihrer Additionssalze mit therapeutisch verträglichen
Säuren und einen verträglichen therapeutischen Träger enthält.
Die Verbindungen können oral, percutan, rektal oder auch
lokal über die Haut oder Schleimhäute verabfolgt werden»
Die Verbindungen können in Form von Lösungen oder Suspensionein., injizierbar konditioniert in Ampullen, in Mehrdosenbe—
hältern oder in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten,
Kapseln, Fruchtsäften,, Suppositorien und Pomaden verabfolgt
Me verwendete Bosologie der Verbindungen der Erfindung
variiert vom 5 mg bis 500 mg pro Tag bei Erwachsenen, je nach
der -gewählten Vsrabfolgungsart und dem gewünschten Zweck·
fflie pharJttakolQgiS'Chen Verwendungsformen, wie injizierbare
I&Ösmngen öder Suspensionen, Tabletten oder umhüllte Tabletten,,
Fruchtsäfte, SuppösitOrien und Pomadem, können nach dien Wo-Velrfahren
hergestellt werden»
iiise ®achf^lgghdeh Beispiele erläutern die Erfindung., ohne
301111 /117 1
1.2-bis (4-m-Trif luormethylphenyl-1-piperazinyl)-äthan
Man erh.itzt am Rückfluß 6 Stunden läng das heterogene Gemisch
von 23 g (0,10 Mol) 1-(m-Trifluormethylphenyl)-piperazin,
9,4 g (0,05 Mol) 1.2-Dibromäthan und .13,8 g (0,1 Mol)
Kaliumcarbonat in 100 ml Isopropanol. Man konzentriert danach zur Trockne, nimmt mit Wasser auf und extrahiert mit
Methylenchlorid. Die zusammengegebenen organischen Extrakte wäscht man mit Wasser zur Neutralität, trocknet über Natriumsulfat
und konzentriert danach zur Trockne. Nach Umkristallisieren in Isopropanol erhält man 13,4 g (55$) weiße Kristalle.
Schmelzpunkt 97 bis 98°C.
Analyse: C24H28F6N4 =486,49
Analyse: C24H28F6N4 =486,49
Errechnet:
Gefunden:
Gefunden:
Man erhitzt in Äthanol eine stöchiometrische Lösung von 1.2-bis(4-m-Trifluormethylphenyl-1-piperazinyl)-äthan
und Maleinsäure, Weiße Kristalle; Schmelzpunkt 228 bis 2300G.
Analyse: C32 H36P6N4°8 =718,64
C fo H # F i° N c/o
Errechnet: 53,48 5,05 15,86 7,80 Gefunden: 53,64 5,13 15,92 8,04
| c io | 5 | H io | 23 | ε io | 1 | N | * | |
| 59 | ,25 | 5 | ,80 | 23 | ,43 | 1 | 1 | ,52 |
| 59 | ,10 | ,84 | ,51 | 1 | ,43 | |||
-6-
3 0 9 8 5 1/117 1
-6 - - 2 3 23 0 5 3
Man erhitzt in Äthanol eine stöchioraetrische Lösung von 1.2-Ms(4-m-Trifluormethylphenyl-1-piperazinyl)~äthan
und Fumarsäure. Weiße Kristalle ; Schmelzpunkt 248 bis 25O0C.
Analyse: C32 H36F6N4°8 = 718,64
Of0 H fo F <fo ψ/ο
Errechnet: 53,48 5,05 15,86 7,80
Gefunden: 53,59 5,11 15,92 7,94
1.2-bis (4-o-rFluorphenyl~1 -piperazinyl) -äthan
Man arbeitet wie im Beispiel 1.
Weiße Kristalle; Schmelzpunkt 1360G (Äthanol).
Analyse: C22H28P2N4 = 3Ö6»47
C "/ο H io N ji F fo
Errechnet: 68,37 7,30 14,50 · 9,83'
Gefunden: " 68,04 7,26 14,44 9,58
1.2-bis(4-m~Fluorphenyl~1~piperazinyl)-äthan
Man arbeitet wie im Beispiel 1.
Weiße Kristalle; Schmelzpunkt 1400G (Äthanol).
Analyse: C22H28F2N4 =386,47
C cf° Hf" W» F #
Errechnet: 68,37 7,30 14,50 9,83 Gefunden: 68,46 7,30 14,52 9,56
30 9851/1171
1.2-bis(4-p-Flüorphenyl-i-piperazinyl)-äthan
Man arbeitet wie im Beispiel Weiße Kristalle:; Schmelzpunkt 1710C (Isöpropanol)
Analyse: C22H28F2N4 = 386,47
C io E fo N i P
Errechnet-: 68,37 7,30 14*50 9,83
Gefunden: 68,09 7,23 14,44 9,50
Seispiel 7 1 j 2-bis (.4-in-Chlorp]aenyl-T-"piperazinyl,) —äthan
Man arbeitet wie im Beis.piel Beige Kristaller Schmelzpunkt 1380C.
| Analyse: C22I | ^8Cl2N4 fe 419,38 | Ά /ο | Gl ^ |
| G $ | 6,73 ' | 1=6,91 | |
| Errechnetϊ | 63 ·, OO | 6,93 | 16,99 |
| Gefunden-: | 62,64 | ||
| Beispiel .8 | Y.xj, -^auiiaii | ||
| 1»2—bis. (4-^ο.~- | (^lyi-ij-pipBrazrin: | ||
| Man arbeitet | wie im Beispiel | 98°e, | |
| Weiße XristSL | LIe,; Schmelzpunkt | ||
| Analys-e': G^J | ^4N4 = 3'78,54 | il /o | 'N 75 |
| ^G fo | 9,Ό5 | ||
| Errechnet 2 | 76, H | 9,06 | 14r&8 |
| Gefunden·: | :?6-,<S | ||
3 Q ^9-8 S 1 /117
1.2-bis(4-m-Tolyl-1-piperazinyl)-äthan
Man arbeitet wie im Beispiel 1.
Weiße Kristalle; Schmelzpunkt 1430C
Analyse: C24H34W4 ='378,54
Man arbeitet wie im Beispiel 1.
Weiße Kristalle; Schmelzpunkt 1430C
Analyse: C24H34W4 ='378,54
C of tu of T\t tff-
yo χι yo Π /ο
Errechnet: 76,14 9,05 14,80 Gefunden: ' 76,28 9*10 14,76
1«2-bis(4-p-J olyl-1-pipe räz inyl)-äthan
Man arbeitet wie im Beispiel 1.
Weiße Kristalle; Schmelzpunkt 2020C.
Analyse: C24H34H4 * 378,54
Man arbeitet wie im Beispiel 1.
Weiße Kristalle; Schmelzpunkt 2020C.
Analyse: C24H34H4 * 378,54
G °/o H io N io
Errechnet: 76,14 9,05 14*80 Gefunden: 76,22 9,10 15,00
1-( 4-o-Fluorphenyl-1-piperazinyl)-1*2,-(4-P-fluorphenyl-1.-piperaz inyl)-ätnan
Man erhitzt am Rückfluß 6 Stunden lang das heterogene Gemisch von 24,3 g (0*1 Mol) 1-(2-Chloräthyl)-4-(o-fluorphenyl)-piperazin,
18 g (0,1 Mol) (1-p-Plourphenyl)-piperazin und 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat in 100 ml Isopropanol. Man
konzentriert danach zur Trockne, nimmt in Wasser auf und
—9—
30 98 5.1/1171
extrahiert mit Methylenchlorid. Die erhaltene organische Phase wäscht man mit Wasser zur Neutralität, trocknet mit
Natriumsulfat und konzentriert zur Trockne. Man erhält braune Kristalle, die man in Äthylacetat umkristallisiert; Ausbeute
18,0 g (47$) beigefarbene Kristalle ; Schmelzpunkt 132°C.
Analyse: G22H28P2N4 = 386>47
G </<, H f° F fo N °/o
Errechnet: 68,37 7,30 9,83 14,50 Gefunden: 68,35 7,24 9,55 14,54
1-(4-o-Fluorphenyl-1-piperazinyl)-2-(4-m-chlorphenyl-I-
piperazinyl)-äthan
Man arbeitet wie im Beispiel 11.
Beige Kristalle; Schmelzpunkt 1120C (Äthylacetat)
Analyse: C22H28ClF N4 = 402,93
C $ H <f° GX fo F fo Έ i°
Errechnet: 65,57 7,00 8,81 4,72 13,91 Gefunden: 65,47 7,00 8,91 4,72 13,75
1 - (4-m-Tr if luorme thy !phenyl--1 -piperaz inyl) -2 - (4-m-chl or-
phenyl-1-piperazinyl)-äthan
Man arbeitet wie im Beispiel 11.
Hellgelbe Kristalle; Schmelzpunkt 87°C (Isopropanol)
-10-3 0 9851/1171
| F fo | N | 7" | |
| 12 | ,58 | 12, | 37 |
| 1.2 | ,59 | 12, | 25 |
- 10 -
Analyse: C23H28ClF3N4 = 452,94
G fo E fo Cl 5 Errechnet: 60,99 6,23 7,8_3
Gefunden: 60,77 6,32 7,75
t-(4—m—Trifluormethylphenyl-1—piperazinyl)—2—(4—o—tolyl— 1 —
piperazinyl)-äthan
Man arbeitet wie im Beispiel 11.
Blaßgelbe Kristalle j Schmelzpunkt 9O0C (1.1-Butanol—hexan)
Analyse: C34H31F3N4 = 432,52
C fo H 5» PJb N i°
Errechnet: 66,64 7,23 13,18 12,95 Gefunden: 66,89 7,34 13,33 13,07
1 -(4-m-Trifluornie thy !phenyl-1 -piperazinyl) -2-( 4~m-tolyl'-1
piperazinyl)-äthan
Man arbeitet wie im Beispiel 11.
Beige-gelbe Kristalle; Schmelzpunkt 100 C (Butanol).
Analyse: C24H31F3N4 = 432,52
C fo H fo F fo N i°
Errechnet: 66,64- 7,23 13,18 12,95 Gefunden: 66,30 7,15 13,70 12,81
-11-
309851/1171
- 11 - !32BÖ53
Beispiel ,16 '
i-^-m-Trifluorinethylphenyl-T-plper^
piperazinyl)-äthan
Man arbeitet wie im Beispiel 11. .
Beige Kristalle; Schmelzpunkt 131 °C (Benzol)»
Analyse: G24H31P3N4 = 432,52 ' .
C </° H SiS f io N φ
Errechnet: 66^64 7,23 13,18 12*95
Gefunden: 66,95 7,22 13,38 12,66
Beispiel 17 .
1 - (4-m-Tr if luorme t hylpiieriy l.~ 1 -pipe r äz iiiyl ),,^-2~
{
4-p-fiuQr.p33.enyl-
1 -piperazinyl) -leät
Man arbeitet wie im Beispiel 11«
Man isoliert das Produkt im Zustand des Bifümärats* HeIlgeibe
Kristalle; Schmelzpunkt 23S0G Analyse: O31H36P4K4O3 = 668}63
| G fä | H ψ | "Tjl 0% J? /O |
8*38 | |
| Errechnet: | 55,68 | 5,43 | 11*37 | 8,64 |
| Gefunden: | 55*47 | 5*31 | 11*64 | |
| Beispiel 18 | 1-( 4-m-Trif Iuormethylphenyl-i-pi^)era2iiiyl) -2-r( 4-o-f luor- | |||
| phenyl-1-piperazinyl)-athän | ||||
Man arbeitet wie im Beispiel 11, isoliert das Produkt im Zu-
-12-
stand des Difumarats und erhält weiße Kristalle; Schmelz punkt 2280C (Äthanol).
Analyse: G31H36F4N4Og = 668,63
Analyse: G31H36F4N4Og = 668,63
| .C 0Jo | Il /o | "p1 ΰ/ | N °/o | |
| Errechnet: | 55,68 | 5,43 | 11,37 | 8,38 |
| Gefunden: | 55,44 | 5,39 | 11,47 | 8,39 |
Es folgen nunmehr die Ergebnisse toxikologischer und pharmakologischer
Untersuchungen, die die sehr interessanten Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung erkennen lassen.
1. Bestimmung der akuten Toxizität
Die Versuche zur Bestimmung der akuten Toxizität wurden bei Losen von 6 weiblichen Mäusen Stamm "Swiss11 mit einem Gewicht
von 19 bis 21 g durchgeführt. Die IDj-q für die orale Verabfolgung
wurde nach der Methode von KARBER und BEHRENS naclT 90 Stunden Beobachtung bestimmt.
Alle Verbindungen der'Erfindung sind nur gering toxisch.
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt
.
2. Untersuchung der hypolipämischen Aktivität
Die hypolipämische Aktivität trat bei ausgewachsenen Ratten
und normal nach Verabfolgung von jedem der Produkte während 4 aufeinander folgenden Tagen,auf. Die verwendeten Dosen
3 0 9 8 5 1/117 1
sind relativ schwach.
Die Serienwerte von Triglyceriden und Cholesterol wurden
nach dem halb-automatischen Verfahren von KESSLER und LEDERER (Automation in Analytical Chemistry, ed., L.T. SKEGGS, New
York, 1965, 341) und von J. LEVINE und B. ZAK (Clin. Chim. Acta, 1964, 10, 381) bestimmt. l
Unter denselben Bedingungen verringert Clofibrat q
1600 mg/kg bei oraler Verabfolgung) mit einer Dosis von 100 mg/
kg die Triglyceride um 33f° und Cholesterol um
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt
.
3« Untersuchung der analgetischen Aktivität
Die analgetische Aktivität wurde durch die Untersuchung der Inhibierung des peritonalen Schmerzes, der durch Injizierung
von Essigsäure bei Mäusen provoziert wurde.
Diese Prüfung beruht auf der Beobachtung von KOSTER und ande ren (Fed. Proc. 1959, 18, 412), wonach die intraperitonale
Injektion von 0,2 ml/20 g 60/00 Essigsäure lösung bei Mäusen
Krümmungen und Streckungen bewirkt. Substanzen mit anaigetischer
Wirkung bilden oder unterdrücken dieses Syndrom.
Lose von 10 Mäusen erhielten oral die unterschiedlichen zur
Untersuchung vorgesehenen Verbindungen 30 Minuten vor Ein-
-14-
309851/1171
- u - 7328Π53
führung des Mittels. Die Streckungen wurden 15 Minuten gezählt und die anaiget is ehe Wirkung als Prozentsatz der Ver
ringerung der Anzahl der Streckungen im Verhältnis zu Kontrolltieren errechnet.
Unter denselben Bedingungen bewirkt Acetylsalicylsäure
1500 mg/kg oral) mit einer Dosis von 100 mg/kg oral einen
Schutz von
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle
zusammengefaßt.
4. Untersuchung der entzündungshemmenden Wirksamkeit
Die entzündungshemmende Wirksamkeit wurde mittels Untersuchung
des Rattenpfotenoedems und Carragenin bestimmt.
Man verabfolgt Ratten mit einem Gewicht von etwa 120 g
0,1 ml einer 0,5$igen Carrageninsuspension (Einspritzen unter
die Fußsohlensehne) und dies eine Stunde nach oraler Behandlung mit den verschiedenen Zubereitungen der Erfindung.
Das Volumen der Hinterpfoten wird vor der Injizierung des
Erizündungsmittels, dann nach 2, 3 und 4 Stunden gemessen. Die
entzündungshemmende Aktivität wird als Prozentsatz Schutz im Verhältnis zu Kontrolltieren ausgedrückt.
Unter denselben Bedingungen führt Indometacin (IiDc0 = 50 mg/kg,
oral) mit einer Dosis von 5 mg/kg zu einem 30$igem Schutz.
-15-
309851/1171
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.
-16-.
30 9 851/1171
ο to co
4. θ'
| LD50. | HypolipäKiische Aktivität | Tr i- glyc. |
5 | * | Cholest | * | Anaigetische samkeit |
Wirk- | i | Ent zündungs hemmende Wirksamkeit |
Schul | ;z | |
| Bei- stiel |
mg/kg oral | ' Dosis mg/kg oral |
-40 | -52 | i° | Dosis mg/kg oral |
Schutζ | io | Dosis mg/kg oral |
38 | i> | ||
| 1 | 3200 | 5 | -37 | -62 | i" | 40 | 50 | $ | 4o | 25 | io | ||
| 3 | 2910 | 7,5 | -29 | -50 | 60 | 68 | io | 60 | 51 | io | |||
| 2 | 3200 | -.7,5. | -40 | $ | -48. | 60 | 73 | 120 | 30 | io | |||
| 13 | 3200 | 10 | -19 | i | -49,5 | 40 | 59 | io | 40 | 32 | io | ||
| 7 , | 3200 | 10 | -17, | 5 | -34,5 | SO | 53 | i- | 80 | 14 | |||
| 18 | 1200 | 7 | -19 | 5 | ■-50,5 | io. | 55 | 68 | 110 | 22 | |||
| 17 | • 1200 | 7 | -31 | 5 | -29 ' | Io | 14 | 65,5 | 55 | 26 | io | ||
| 12 | 1460 | 10 | -33 | Io | -47,5 | 73 | 64 | $> | 146 | 50 | |||
| 11 | 2400 | 10 | . -40 | $ | -22,5 | i | 15 | . 58 | io | 240 | 17 | ||
| 4 | 880 | 10 | -22 | Io | -37 | 44 | 64 | io | 88 | 14 | |||
| 5 | 3200 | 10 | -35, | $> | -46,5 | i | 40 | 66 | io | 320 | 51 | ||
| 6 | 2500 | 10 | + 5, | fo | -15 | io | 1 | 41 | $ | 44 | 25 | ||
| 8 | 3200 | 10 | - 3, | $ | -36 | 40 | 55 | 320 | 37 | ||||
| 9 | 2910 | . 10 | -28 | fo | -32,5 | 9 | 6k ' | i | 100 | 25 | io | ||
| ίο | 32ΟΟ | 10 | -25 | i | -35 | 10 | 70· ' | 320 | 35 | dp | |||
| 14 | 29IO | 10 | -25 | . -44 | <$> | 73 | 71 | 290 | 70 | Io | |||
| 15 | 1200 | 10 | -12 | -43,5 | 60 | 64 | 120 | 72 | |||||
| 16 | 32ΟΟ | 10 | 40 | 53 | 32Ο | ||||||||
CO NJ OO
-0 cn CO
Claims (1)
- - 17 Patentansprüche:1. Derivate des 1.2-bis(4-Phenyl-1-piperazinyl)-äthan der allgemeinen FormelN -CH2-CH2- XN Ν— Γ y (I),N -CH2-CH2- N Ν— Γ yworin die Reste R1 und R£ unabhängig voneinander ein Halogen— atom, ein Trifluormethyl- oder Niedrigalkylrest sind,und ihre Additionssalze mit Säuren.2. 1.2-bis(4-m-Trifluormethylphenyl-1-piperazinyl)-äthan und seine Additionssalze mit Säuren.3. 1.2-bis(4-o-EIluorphenyl-1-piperazinyl)-äthan und seine Additionssalze mit Säuren.4. 1.2-bis(4-m-illuorphenyl-1-piperazinyl)-äthan und seine Additionssalze mit Säuren.5. 1.2-bis(4-p-Fluorphenyl-1-piperazinyl)-äthan und se ine Additionssalze mit Säuren.6. 1*2-bis(4-m-Chlorphenyl-1-piperazinyl)-äthan und seine• -18-309851/11712378053- 18 Additionssalze mit Säuren.7· 1.2—t>is(4-o-Tolyl-1-piperazinyl)-äthan und seine Additionssalze mit Säuren.8. 1«2-bis(4-m-Tolyl-1-piperazinyl)-äthan und seine Addi— tionssalze mit Säuren.9· 1.2-bis(4-p-Toly1-1-piperazinyl)-äthan und seine Additionssalze mit Säuren.10. 1— (4-o-rFluorphenyl-1 -piperazinyl) -2-( 4-p-f luorphenyl-1 piperazinyl)-äthan und seine Additionssalze mit Säuren.■11· 1-("4-o-Fluorphenyl-1 -piperazinyl) -2-(4-m-chlorphenyl-1-piperazinyl)-äthan und seine Additionssalze mit Säuren.12. 1-(4-m-Irif luormethylpheny 1-1 -piperazinyl) -2- (4-m-chl orphenyl—1—piperazinyl.)-äthan und seine Additionssalze mit Säuren,13. T-(4-m-Trifluormethylphenyl-1-piperazinyl)-2-(4-o-tolyl-1 · piperazinyl)-äthan und seine Additions salze mit Säuren.14· 1-(4-m-Trif luormethylphenyl-1 -piperazinyl) -2-( 4-m-t olyl-1-piperazinyl)-äthan und seine Additions salze mit Säuren.-19-309851/1 17123?80,5315. 1 -( 4-m-Trifluormethylphenyl-i-piperazinyl) -2-( 4-p-t olyl-1-piperazinyl)-ätiian -und seine Additions salze mit Säuren.16. 1 -( 4-m-Trif luorme t iiylphenyl-1 -piperazinyl) -2- (4-p-f luorphenyl—1-piperazinyl)-äthan und seine Additions salze mit Säuren.17· 1-(4-m-Trifluormethylpheny1-1-piperazinyl)-2-(4-o-fluorphenyl—1-piperazinyl)-äthan und seine Additionssalze mi-fc Säuren.Ί8. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I) gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man am Rückfluß in einem organischen Lösungsmittel, in Gegenwart eines Säureakzeptors, ein Gemisch eines Piperazins der allgemeinen FormelW \-Jworin JL· die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zur Herstellung von Verbindungen, worin die Reste R1 und Rp gleich, oder verschieden sind, mit einem Halogeriderivat der allgemeinen Formel• -20-309851/1171 :-. =.. .X-CH2 - CH2-wdrin E2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom ist und zur Herstellung von Verbindungen, worin die Reste R1 und R2 gleich sind, mit einem Halogenderivat der allgemeinen FormelX» - CH2 - CH2 - X« , worin X1 ein Halogenatom iat, erhitzt*19. Verfahren gemäß Anspruch 18 dadurch gekennz e ic h η e t , daß man die Reaktion in Isopropanol durchführt.20. Verfahren gemäß Anspruch 18 dadurch gekennzeichnet ι daß X Chlor ist.21. Verfahren gemäß Anspruch 18 dadurch gekennzeichnet , daß X* Brom ist.22. Therapeutische Zubereitung mit besonderer hypolipämischer Aktivität dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines ihrer therapeutisch verträglichen Salze mit einem therapeutisch verträglichen Träger enthält.309851/1171
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- 1973-05-30 GB GB2566773A patent/GB1394504A/en not_active Expired
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