DE2321498A1 - 3- eckige klammer auf 4-(3-hydroxy2,4,6-trijodphenoxy)-phenyl eckige klammer zu -alanin, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung als roentgenkontrastmittel - Google Patents
3- eckige klammer auf 4-(3-hydroxy2,4,6-trijodphenoxy)-phenyl eckige klammer zu -alanin, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung als roentgenkontrastmittelInfo
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Description
E.R. SQUIBB & SONS, INC.
Princeton, Nev/ Jersey, V. St. A.
Princeton, Nev/ Jersey, V. St. A.
11 3-/4-(3-Hydroxy-2,4,6-trijodphenoxy)-phenyl/-alanin, Verfahren
zu seiner Herstellung und seine Verwendung als Röntgenkontrastmittel "
Priorität: 27. April 1972, V.St.A., Nr. 248 276
Erhebliche Mittel werden zur Entwicklung von für Röntgenstrahlen undurchlässigen Verbindungen und solche Verbindungen enthaltenden
Kontrastmittel aufgebracht, die in den Subarachnoidalraum, die Gehirnventrikel, den Bronchialbaum und die Lymphgefäße zur Sichtbarmachung
dieser Systeme injiziert werden können. Eine für diese speziellen Zwecke geeignete Zusammensetzung muß jedoch zahlreiche
Anforderungen erfüllen, wie einen h ohen Jodgehalt zur Erzielung
ausreichender Kontrastgüte bei niederen Dosen, geringe Toxizität, hohe Stabilität, leichte Herstellung und einfache Reinigung. Es -
wird daher fortlaufend nach verbesserten Kontrastmitteln für diese Zwecke gesucht.
Aufgabe der Erfindung ist es, eine in Kontrastmitteln verwendbare
Verbindung zur Verfügung zu stellen, die speziell zur Röntgeno-
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graphie des Subarachnoidalrauras, der Gehirnventrikel, des
Bronchialbaums und der Lymphgefäße geeignet ist.
Diese Voraussetzungen erfüllt 3-Z^~(3~Hydroxy-2,4,6-trijodphenoxy)-phenyl/-alanin.
Die Erfindung betrifft somit 3-/4-(3-Hydroxy-2,4,6-trijodphenoxy)-phenyl/-alanin
der Formel I
CH2CHCO2H NH,
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des
3-/4-(3~Hydroxy-2,4,6-trijodphenoxy)-phenyl/-alanins, das dadurch
gekennzeichnet ist, dai3 man 3-/4-(3-Hydroxy-phenoxy)-pheny!/-alanin
mit einer Lösung von Jod und Kaliumiodid umsetzt.
Das erfindungsgemäi3e 3-/4-(3-Kydroxy-2,4,6-trijodphenoxy)-phenyl/-alanin
wird gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema hergestellt:
J ' HJ
H2ZPd CK3
KKCOCH3
KI* I?,
K2CH-COOH
KH2
309848/1151
H2
-COOH
r-'Ί- J χ 7 232H98
Das 3-/4-(3-Hydroxy-2,4,6-trijodphenoxy)-phenyiy-alanin wird
als Monohydrat isoliert, das ebenfalls als Röntgenkontrastmittel
verwendet werden kann. Das 3-/4-(3-Hydroxy-2,4,6-trijodphenoxy)-pheny!/-alanin
enthalt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und liegt daher in der D-Form oder der L-Form oder deren
Gemischen vor. Die L-Form ist bevorzugt, jedoch kann die D-Form oder ein Gemisch aus beiden Isomeren genauso gut in Röntgenkontrastmitteln
verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Röntgenkontrastmittel,
z.B. zum Röntgenograpliieren des Gehirns, des Rückenmarks, der
Lymphgefäße und des Bronchialsystems, die aus 3-/4-(3-Hydroxy-2,4,6-trijodphenoxy)~phenyl7-alanin
und üblichen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen bestehen.
Zur Herstellung des injizierbaren oder eintropfbaren Kontrastmittels
wird 3-/4-(3-Hydroxy-2,4,6~trijodphenoxy)-phenyl7-alanin
in einem sterilen, physiologisch verträglichen Träger suspendiert oder gelöst. Das Kontrastmittel kann - je nach beabsichtigter
Anwendungsform - als wäßrige Suspension oder als Lösung in Öl vorliegen. Die Konzentration an 3-/4-(3-Hydroxy·-
2,4,6-trijodphenoxy)~phenyl7-alanin hängt ebenfalls von der
beabsichtigten Verwendungsform ab und liegt im Bereich von etwa 100 bis 500 mg/ml. Gegebenenfalls können die Röntgenkontrastmittel
Chelatbildner und Suspendier- bzw. Konservierungsmittel · enthalten, jedoch liegt die Konzentration der Verbindung (l)
stets im Bereich von etwa 100 bis 500 mg/ml, vorzugsweise im Bereich von etwa 400 bis 5QO mg/ml. Vorzugsweise wird die ste- ·
rile Verbindung zur Röntgenographie des Gehirns und des Rücken-
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marks entweder in von der Blutbank stammender, filtrierter eerebrospinaler Flüssigkeit oder in kurz vor dem Röntgenographieren
abgezogener Flüssigkeit suspendiert. Zur Injektion in den Subarachnoidalraura oder die Gehirnventrikel wird vorzugsweise
eine Nadel mit 1,35 mm Durchmesser verwendet. Die bevorzugte Methode bei der Röntgenographie des Rückenmarks' oder der Gehirnventrikel
besteht darin, Liquor aus dem Rückenmark oder den Gehirnkammern abzuziehen, die Verbindung homogen zu suspendieren,
und dann die Suspension wieder zu injizieren. Im allgemeinen sind etwa 2 bis 10 ml an Flüssigkeit erforderlich.
Außerdem kann die erfindungsgemäße Verbindung auch in physiologischen Lösungen suspendiert werden, wie Elliot-Lösung A
(0,9 Prozent Natriumchlorid, 0,3 Prozent Kaliumchlorid,
0,2 Prozent Calciumchlorid, 0,3 Prozent Magnesiumsulfat,
1 Prozent Dextrose in Wasser /Gew./VoI1/), Ringer-Lösung
(0,.65 Prozent Natriumchlorid, 0,014 Prozent Kaliumchlorid,
0,012 Prozent Calciumchlorid, 0,02 Prozent Natriumbicarbonat,
0,001 Prozent Natriumdihydrogenphosphat /0,2 Prozent Dextrose/
in Wasser /Gew./VoI1/), Locke-Lösung (0,9 Prozent Natriumchlorid,
0,024 Prozent Calciumchlorid, 0,042 Prozent Kaliumchlorid, 0,01 bis 0,013 Prozent Natriumbicarbonat, 0,1 Prozent Dextrose
in Wasser /Gew./Vol./), citrathaltige Locke-Lösung (0,92 Prozent
Natriumchlorid, 0,05 Prozent Kaliumchlorid, 0,01 Prozent Calciumchlorid,
1 Prozent Natriumeitrat in Wasser /Gew./Vol./) und Kreb-Lösung
in der vorgenannten Konzentration. Eine isotonische Suspension ist bevorzugt, und jeder Träger, mit dem sich isotonische
Suspensionen herstellen lassen, kann verwendet werden. Bemerkenswert ist ferner, daß die Konzentrationen der Komponenten
30384B/1151
23 21 i+
von Elliot-Lösung A, Ringer-Lösung, Locke-Lösung, citratnaltrger
Locke-Lösung und Kreb-Lösung etwas variiert werden können, z.B.
;+ 10 Prozent, vorausgesetzt die typischen Eigenschaften der Lösungen
bleiben erhalten. Es ist im allgemeinen wünschenswert, genausoviel Liquor aus dem Rückenmark oder den Gehirnkammern
abzuziehen wie durch das Kontrastmittel wieder ersetzt wird.
Zur Bronchographie wird eine höherviskose Suspension verwendet, die nicht in die Alveolen diffundiert. Zu diesem Zweck wird
eine sterile wäßrige Suspension verwendet, die etwa 100 bis · 500 mg/ml, vorzugsweise 400 bis 500 mg/ml, der erfindungsgemäßen
Verbindung (I) und 1 bis 2 Gewichtsprozent an physiologisch verträglichem Eindickungsmittel, wie das Natriurnsalz von
Carboxymethylcellulose, enthalten. Diese Suspension wird in den zu untersuchenden Bereich des Bronchialbaums mittels eines
Katheters eingeträufelt.
Eine Dispersion in Öl wird vorzugsweise zum Röntgenographieren der Lymphgefäße verwendet. Die erfindungsgemäße Verbindung wird
dazu in einem physiologisch verträglichen, niederviskosen, natürlichen oder synthetischen Öl, z.B. einem pflanzlichen Öl aus
Baurnwollsarnen, Leinsamen oder Erdnüssen, Oleinsäureäthylester, Palmitinsäureäthylester oder Stearinsäureäthylester, dispergiert.
Die Dispersion wird dann in die Lymphgefäße, die vorher durch Injektion eines Farbstoffs sichtbar gemacht werden, mit einer kleinen
Nadel injiziert, deren Durchmesser etwa 0,28 bis 0,31 mm beträgt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
309846/1151
L-3-/4- (5-Hydroxv-2,4t 6-tri.jOdphenoxy)-phenyl7-älanin
A. L-N-Acetyl-3-/4-(m-methoxvphenoxv)-phenyl/-alanin-äthylester
Eine Lösung von 1,0 g (0,0016 Mol) L-N-Acetyl-3-/3,5-diöod-4-(m-methoxyphenoxy)-phenyl/-alanin-äthylester
(J.Med. Chera., Bd. 14 (1971), S. 1199) in 25 ml wasserfreiem Äthanol wird bei
einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 4,2 at in Gegenwart von
0,5 g Palladium-auf-Holzkohle (10 Prozent Palladium) und 1,0 g
Magnesiumoxid hydriert. Nach Tstündigem Schütteln ist die theoretische
Menge an Wasserstoff aufgenommen. Sodann wird das Reaktionsgemisch filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird in Chloroform gelöst. Die Lösung wird filtriert; mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
abdestilliert. Man erhalt in quantitativer Ausbeute ein
blaßgelbes, viskoses Öl» das sich durch Behandeln mit Hexan und
nach längerem Stehen bei Raumtemperatur in farblose Kristalle vom Fp. 62 bis 64°C überführen läßt.
B· L-5-/4 ι -(m-Hydroxyphenoxy)~phenyl7-alanl·n
Eine Lösung von 9,0 g (0,033 Mol) L-N~Acetyl-3-/4-(m-methoxyphenoxy)-phenyl7-alanin-äthylester
in 40 ml eines Gemisches aus gleichen Teilen frisch gereinigten Jodwasserstoffs und Eisenessigs
wird 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf dem Wasserbad bei 450C unter vermindertem
Druck eingedampft. Das als Rückstand erhaltene leicht gefärbte viskose Öl wird zweimal, in je 50 ml Wasser wieder aufgelöst und
jedes Mal wieder zur Trockne eingedampft.
Der letzte Eindampfrückstand wird noch einmal wie beschrieben
309846/1151
232 U98
aufgelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle "behandelt, filtriert
und auf einen p^-Wert gebracht, der gegenüber Kongorot gerade
noch sauer ist. Es fallen färblose Kristalle aus^ und man erhält
6,9 g (98 Prozent der Theorie) des vorgenannten Produkts vom Fp. 248 bis 25G°C(Zcrs.) . Nach dem Umkristallisieren aus Methanol
liegt der Schmelzpunkt bei 252-253°C (Zers.)
C. L-5-Z4-(5-Hydroxv-2,4,6-tri.iodphenoxy)-phenvl/-alanin ■
Eine eisgekühlte Lösung von 6,9 g (0,024 Mol) L-3-/4-(m~Hydroxyphenoxy)-phenyl7-alanin
in 75 ml 35prozentigem wäßrigem Methylamin wird 1 Stunde mit 75 ml (0,158 Mol) einer 0,90 m Jod-Kaliumjodid-Lösung
gerührt und anschließend 15 bis 18 Stunden bei einer Temperatur von 5 C gehalten. Nach Entfärbung durch Zugäbe
von Natriumhydrogensulfit in kleinen Portionen wird das Reaktionsgemisch filtriert und auf einen ρττ-Wert von 5,0 eingestellt.
Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus 200 ml eines Alkohol/Wasser-Gemisches (1:2)
umgefällt. Das Lösungsmittelgemisch wird vorher durch Zusatz von Natriumhydroxid auf eine Molarität von 0,25 gebracht und anschließend
durch Zusatz von verdünnter Salzsäure auf einen pH-»Tert von etwa 5,0 eingestellt. Man erhält 12,1 g (78 Prozent
der Theorie) der vorgenannten Verbindung als blaßgelbes Pulver vom Fp. 196 bis 197°C (Zers.).
Elliot-Lösung A wird durch Mischen der folgenden Bestandteile * hergestellt. Die verwendeten Substanzen sind steril und werden
unter aseptischen Bedingungen zusammengemischt.
309846/1 TS'1
Natriumchlorid 9,Og
Kaliumchlorid 0,3g
Calciumchlorid 0,2g
Magnesiumsulfat 0,3 g
Dextrose 1,0 g
Wasser auf 1 Liter.
600 g steriles, kristallines 3-/4-(3-Hydroxy-2,4,6-trijodphen-0X3^)-phenyl7-alanin
werden in der Lösung suspendiert. Die Komponenten werden unter sterilen Bedingungen gemischt bis eine
homogene Suspension vorliegt. Die Suspension wird in sterile Flaschen abgefüllt, und die Flaschen werden=versiegelt.
Eine sterile, homogene wäßrige Suspension wird durch inniges Zusammenmischen
der folgenden Bestandteile erhalten:
3-/4-(3-Hydroxy-2,4,6-trijodphenoxy)-phenyl/-alanin
Natrium-carboxymethyl-cellulose (mittlere Viskosität) p-Hydroxybenzoesäure-methylester
p-Hydroxybenzoesäure-n-propylester Dinatriüm-äthylendiamintetraacetat
Wasser ' . auf
Die Suspension wird in sterile Flaschen abgefüllt, und die Flaschen
werden versiegelt.
B e is ρ i e 1 4 ·
250 g 3-/4-(3-Hydroxy-2,4,6-tri;jodphenoxy)-phenyl/-alanin werden in 1 Liter Oleinsäureäthylester dispergiert. Die Disper- :
sion wird in sterile Flaschen abgefüllt, und die Flaschen werden
versiegelt.
309 848/1151
| 400 | g | g |
| 10 | g | g |
| 1 | g | Liter |
| o, | 1 | |
| o, | 4 | |
| 1 | ||
9 232U98
Für die Herstellung einer Suspension unter Verwendung von Gehirn-Rückenmark-Liquor
als Verdünnungsmittel wird trockenes steriles 3-/4— (3-Hydroxy-2,4,6-trijodphenoxy)-phenyl7-alanin
in sterile Ampullen abgefüllt. Jede Ampulle enthält bis zu 1 g.
309848/1151
Claims (5)
- - 40-Patentansprüche(1 Λ 3-/4- (3-Hydroxy-2,4,6-tritjodphenoxy)-phenyl7-alanin.
- 2. L-3-/4- (3-Hydroxy-2,4,6-trij odphenoxy)-phenyl/-alanin.
- 3. Verfahren zur Herstellung des 3-/4-(3-Hydroxy-2,4,6-trijodphenoxy)-phenyl7-alanins nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-/4-(3-Hydroxy~phenoxy)-phenyl/-alanin mit einer Lösung von Jod und Kaliumiodid umsetzt.
- 4. Röntgenkontrastmittel, bestehend aus 3~/4-(3-Hydroxy-2,4,6-trijodphenoxy)-phenyl7~alanin nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen.dadurch gekennzeichnet, daß es/
- 5. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 3, / 3-/4-(3-Hydro-xy-2,4,6-tri3odphenoxy)-phenyl7-alanin in einer Konzentration von etwa 100 bis 500 mg/ml enthält.309848/1151
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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