DE2318576A1 - Vorrichtung zur beeinflussung des knochenwachstums - Google Patents

Description

Telefon {a£l äi) i730 (1 £7S0> U. <1 15

^l" 5 O 2 / ^v>

?at;ent Di-vsloprient Corporation, 375, Park Avenue Xew York, Xevr York, U.S.A.

νi.-rricnöune: zur Beelriflussunp: des Knochenviachstums.

Die Erfindung berrlri*o ein Verfahren und sine Vorrichtung zur Ar.rerun£ des Wachstums von lebenden Knochen.

0ie.>3 ErfinGung ur.i ihre natürlichen Polperunpen bauen auf oino Doktorarbeit des Erfinders auf ir.it dem Titel: '"Induced Osteogenesis by Electrical Stimulation", welcne ar. Polytechnic Institute of Brooklyn verfügbar ist,

309842/0546

?os'.~c.ou<konto !Aur.cnen 3KC - Ä.'^.ssparkassa Steinborg 683« - Oeutsdie Bank Slarr.tarfl 59Λ7570

BAD

ur.a auf oinan Artikel des Frfinders mit demselben Titel, λί - icher in der Zeitschrift ^lK?he Journal of the Flectrochc-r.ical Society, Band Ιΐ8, Kr. 9, September 1971 veröffentlicht ist, auf. Auf diese Veröffentlichung wird hiermit

Eine aer beiner kens vierten Erscheinungen bei Knochen, zusätzlich zu ihrer Fähigkeit nach Brüchen von selbst zu heilen, ist ihre Fähigkeit, ihre Grobpreometrie als heaktion auf eine von außen angelegte Last so zu ändern, daß die angelegte Belastung vermindert oder nach ^öglichkeit soga.r minimalisiert wird. Diese Erscheinung ist als Neuformierung bekannt und wurde zuerst von VJoIff in Janre 1892 erwähnt. Das Zitat der Veröffentlichung, ebenso v;ie axe Zitate zu den folgenden Genannten, finden sich in der erwähnten Dissertation. Der Mechanismus, fiber den diese Neuformierung erfolgt, ist unbekannt. Im Jahre 1957 stellten zwei Japaner, E. Fukada und I. Yasuda, fest, daß Knochen sich wie ein piezoelektrischer Kristall verhält. Dieser Schluß lief auf den Nachweis eines übertragungselement es aus Knochensubstanz, welches die Verbindung zwischen einer von außen angelegten mechanischen Last und irgendeinem Element biologischer Art, welches auf diesen Reiz reagiert, gestattet. Diese Beobachtung wurde später unabhängig von zwei Arbeitsgruppen in den Vereinigten Staaten bekräftigt; von einer unter Leitung von C.A.L. Bassett am Columbia University College of Physicians and Surgeons in Jahre 1962 und einer zweiten im Jahre 1963 unter Leitung von M.H. Shamos und L.S. Lavine am Downstate Medical Center.

Im Jahre 1964 veröffentlichte die Gruppe unter Bassett eine Reihe von Kurven, welche,die am Knochen als Reaktion

309842/0546

BAD ORIGINAL

auf eine Stufendeforriation auftretende elektrische Spannung seifen soll. Piese Kurven und andere ähnliche, welche von Cochran, Steinberg- und Gillooly veröffentlicht wurden, bilden nie mathematische Orundlare zur Analyse des oben angesprochenen Übertragungsriechanismus. Im Ergebnis gestatten diese Kurven, den P'nochen "als schwarzen Kasten "zu behandeln, wodurch sich die Analyse des Systems vorübergehend von biologischen auf analytisches Gebiet verschiebt. Becker behauptet dies implizit in einer Veröffentlichung aus dem Jahre 1966, als er versuchte, einige der notvrendigen Blockelemente eines dynamischen Modells des Knochenreformierungssystems qualitativ zu identifizieren. Nach diesem Modell sollte ein externer Reiz eine zellulare Reaktion hervorrufen können, und diese Reaktion wiederum sollte in der Lage sein, den Heiz so weiterzugeben, daß seine Wirkung verringert v/ird. Der Reiz für dieses Gegenkupplungssystem besteht aus einer von außen angelegten Last, welche eine lokale Deformation des Knochens bewirkt. Das Reformierungssystem reagiert darauf mit einer Reihe von änderungen in der Knochenstruktur, welche die Geometrie des Knochens mutmaßlich so andern, daß dieser der deformierenden Last am besten standhalten kann. bm diese änderungen zu beeinflussen, müssen mehrere übertragungsmechanismen aktiviert werden. Einer dieser übertrager muß dazu dienen, die lokale Deformation in etwas zu übersetzen, was sich im zellularen Bereich bemerkbar macht. Dieser übertrager ist es, den Cochran, Steinberg und Gillooly bei der Messung der Schwankung im OberflSchenpotential eines Knochenrindenstreifens, welcher einer bekannten Biegespannung unterworfen wurde, identifiziert haben. Diese Oberflächenpotentiale existieren vermutlich im lebenden Organismus und sind wahrscheinlich der Auslöser dafür, daß das Reformderungssystem in spezifischer Weise reagiert.

309842/0546

-H-

Stimmt dieses Schema, dann sollten sich daraus verschiedene Dinge "folgern lassen. Es sollte möglich sein, den Ubertragunrsrr.echanismus quantitativ zu beschreiben, d.h. seine übertragunpsfunktion zu identifizieren. Es sollte möglich sein, einen Stimulator, der diese Information nutzt, zu bauen und diesen Stimulator in ein lebendes System einzubauen, wo er das Reformierungssystem wie ein wirklicher übertrager auslösen könnte.

Die Last-Wachstums-HvOothese des Knochenreformierungssystems:

Der Zusammenhang zwischen Knochenwachsturn und Anlegung einer physischen Last wurde erstmals von Wolff im Jahre IB92 hergestellt. Dieses "Gesetz" lautet in der auf den neuesten Stand gebrachten Formulierung: "Ausgehend von einer gegebenen Form des Knochens, setzen oder versetzen sich Knochenelemente in Richtung auf den aufgebrachten funktionel-• len Druck und vergrößern oder verringern ihre Fasse, und spiegeln so die Größe des funktioneilen Druckes wieder". McElhaney meint zu diesem selben Wachstum-Last-System, daß es eine große Rolle beim Knochenwachstum spiele. Cochran tritt dafür ein, daß eine Potentialdifferenz verbunden mit einer angelegten Last "die Anpassung der Architektur Anordnung des Knochens und seiner Dichte nach funktionellen Erfordernissen", die an dieses System gestellt werden, "kontrolliert".

In der Literatur werden auch weiterhin viele Beispiele von durch Anlegung einer mechanischen Last induziertem Knochenwachstum berichtet. Bereits im Jahre 1955 erwähnte Yasuda den Fall einer Kallus-Bildung, die mit einfachen Mitteln erreicht wurde, nämlich durch das Anbringen einer Feder an zwei Knochenspitzen, die so eine Kornpressionsbelastung auf den darunterliegenden Knochen ausiSbten. Bassett berichtete im Jahre 196I davon, daß die Kambxum-Schieht der

"309 84 2/05 4 6

/Knochenhaut durch einfache Traumatisat:· on zur Bildunr Hauer Knochensubstanz angeregt wurde. Im Jahr a IQ62 schlug seine Gruppe die Möglichkeit vor, daß das Knochenroforrr.ierungssystem durch Anlegen einer mechanischen Last ausgelöst wird. Bassetts Arbeit auf diesem Gebiet tvurde vorsichtir bestätigt durch Boros in Jahra 19^5 und seine zugrundeliegende Hypothese im selben Jahre sowohl von Epker und Wagner erhärtet.

Das Konzept eines Auslösers zur Stimulierung dieses ReformierungssvBtems wurde durch Frost im Jahre 1964 entwickelt. Er schlug vor, daß die Folge der Ereignisse bein Reformierungsprozess möglicherweise in der DNS (Desoxyribonucleinsäure) der mesenchymischen-Zelle kodiert ist. Ein Agens, möglicherweise das von Becker vorgeschlagene, würde demnach zelldynarnische Ereignisse auslösen, welche zu einer Zellteilungsreaktion, Differenzierung in spezialisierte Zellen, Enzymbildung und Proteinentwicklung führen, was man gemeinhin als Heformierung bezeichnet. Nach Frost "erfolgt die Regulierung der Reformierungsrate primär im Rahmen des Aktivierungsschritts in der mesenchymischen Folge". I966 und nochmals 1967 enträtselte Becker qualitativ die wesentlichen Komponenten eines Gegenkupnlungssystems, dessen Merkmale den Erfordernissen eines Last-Wachstums-Systens genügten. 1962 wies Enlow darauf hin, daß viele Probleme im Zusammenhang mit dem Verständis dieses Last-Wachstum-Phänomens aus einem Mangel an quantitativer Kenntnis dieses Systems herrührten. Es war im selben Jahr, daß Currev versuchte, einige Aspekte dieses Systems auf ein rein mechanisches (analytisches) Gebiet zu verschieben und sie einer quantitativen Analyse zu unterwerfen, als er behauptete, daß Knochen sich von selbst zu einer Form reformieren würden, die am besten geeignet ist/ die Biegespannungen auf ein Minimum

.3 09842/0546

"⁶" 2318578

zu reduzieren. Harris arbeitete im Jahre i960 die Theorie des Last—Wachs turn-Sy s tens weiter aus, indem er darauf hinwies, daß die Reformerungsdynamik die Kenntnis sowohl der Größe als auch der hate der Deformation erforderte und daß der Ort der aufgebrachten Kräfte wich ti β bei" der Aufrecht erhaltung- des Gleichgewichts zwischen Knoehenbildung und Knochenresorntion war. Fin Jahr später beobachtete Doyle eine direkte Beziehung zwischen Knocheninasse und der Größe der Kraft, die ein angebrachter Muskel auf den betreffenden Knochen ausüben konnte.

Ein starkes Argument für die Last-Wachsturn-Hypothese ergibt sich auch aus den Gegenbeispiel, nämlich daraus, daß die Abwesenheit einer Last zu einer Abnahme der Knochendichte führt. Zwei Möglichkeiten für'eine diesbezügliche untersuchung bestehen entweder in der Analyse von Knochen, die, etwa durch einen Ginsverb and stillgelegt oder, wie z.B. bei den Gemini und Apollo-Astronauten, den Bedingungen der Schwerelosigkeit unterworfen wurden.

Ein Beispiel für die erste Möglichkeit findet sich in einer Veröffentlichung von Kazarian, der über eine Gruppe von Affen, Macaca mulatta, berichtet, die in einem vollständigen Gipsverband stillgelegt wurden. Er beobachtete eine Abnahme sowohl der Größe als auch der Zahl der Knochenbälkchen, begleitet von einer Abnahme der Knochenplättchengröße, Orientierung, Porosität und Rindendicke. Kazarian argumentiert nun, daß mechanische Belastungen, wie sie durch das Gewicht und die Muskelspannung hervorgerufen werden, für die Aufrechterhaltung der normalen Skelettmasse notwendig sind und daß das Fehlen einer normalen mechanischen Belastung einige der Reize zur Knochenbildung beseitigt.

Er führt ferner aus, daß "die Struktur und Form des

309842/05 4 6

Knochens im hohen Ma£e dynamisch ist und in Beziehung; steht zu seiner Funktion, selektive Belastungen auf Gewebe zu übertragen und die Skelettarchitektur zu steuern. Die Kontrolle des Knochenaufbaus und der Knochenform ist exakt, reproduzierbar und allgemein vorhersagbar. Wird der Knochen belastet, so ändert er vorübergehend seine Form und er zeigt ein elektrisches Gleichspannungsnotential, einen Faktor beim Wachsen neuer Knochensubstanz ".

Ein Beispiel der zweiten Möglichkeit wurde von Hattner in einem überblick über die Auswirkungen der Schwerelosigkeit auf das Skelettsystem von Astronauten berichtet, hattner erwähnt besonders anormale Kalziumverluste, eine reduzierte Knochendicbte und die Unfähigkeit des Skeletts, seine normplo Masse unter Bedingungen verringerter mechanischer Beanspruchung aufrechtzuerhalten. Der Verlust an Skelettmasse unter den Bedingungen verringerter Schwere wird auf 1 bis 2% im Monat geschätzt. Abnahmen von 10 bis 20% in der Röntgendichte der Fersenbeine und Mittelhandknochen des Gemini V-Kommandanten während seines acht Tage dauernden Fluges wurden beobachtet.

Andere Nachweise, welche die Rolle erhörten, die eine mechanische Last für die Wirkung auf das Knochenreformierungssystem spielt, kommen aus relativ einfachen Systemen von Zellkulturen. Bassett berichtete über die Induzierung einer Knochen-, Knorpel-, oder fibrösen Gewebeformationen in Kulturen aus endostealen Zellen. Die Art der Gewebeformation in der Kultur wurde durch eine Kombination aus Sauerstoffspannung und der Art und Weise der Belastung (Zug- oder Druckbelastung) bestimmt. Wurde eine mechanische Kraft auf die sich entwickelnden Kulturen ausgeübt, so wurde die Orientierung der KnochenbSlkchen (trabeculae) durch die Richtung der aufgebrachten Belastung bestimmt.

309842/0546

Die neinton verfügbaren Quellen scheinen also ziemlich ausgeprägt eine mechanische 'Last mit den Reiz, der zur Auslösung des Knochenreformierungssystems benötigt wird, in Verbindung zu bringen.

Die elektrische Reaktion belasteter Knochensubstanz:

Eine angemessene Diskussion „der elektrischen Reaktion belasteter Knochensubstanz sollte mit der Bezugnahme auf zwei Wissenschaftler beginnen, welche die elektrische Reaktion des Knochens zuerst beobachteten und dann diese zu quantifizieren versuchten. In 1957 beobachten Pukada und Yasuda eine elektrische Reaktion, wenn der Knochen einer Deformationsbelastung unterworfen wurde. Testproben bestanden, aus Würfeln aus Knochenrinde herrührend aus Oberschenkeln von Fenschen und Ochsen. Die Elektroden zur Beobachtung der Potentialdifferenzen auf gegenüberliegenden Seiten ■dieser Würfel waren' relativ primitive Blättchen aus Silberfolie, die auf dem Knochen mit Hilfe einer alkoholischen Schellack-Lösung angebracht waren. Die in dieser Veröffentlichung publizierten Kurven zeigen die Entwicklung eines elektrischen Feldes von 200 V/cm bei einem Dehnungsgrad in der Größenordnung 10 cm/cm.

Ohne diese Arbeit zu kennen, wiederholten Bassett und Becker in 1962 im wesentlichen das gleiche Experiment, nur benützten sie eine verfeinerte Technik und erhielten etwas andere und sehr interessante Ergebnisse. Sie benützten zusammenpassende Silber-Silberchloridelektroden

6 14 und Verstärker mit hohen Eingangswiderstand (10 -10 0hm) und beobachteten, daß bei Anlegung einer Biegebelastung an einem Streifen aus Knochenrinde immer die eine Oberfläche (die konkave) negativ bezüglich der ihr gegenüberliegenden Oberfläche wurde und daß diese Potentialdifferenz mit einer Zeitkonstanten von ungefähr einer Sekunde zerfiel, obwohl die deformierende Last konstant aufrechterhalten wurde. Bei Wegnahme der deformierenden Last kehrte der

3098A2/05V6 .

-ο-

Hr.r.oifor, in r.eine ursprünglich ο Form zurück, wobei während aiesor Zeit sich dne Polarität zuerst unkehrte, bevor ciio Potential·; iff er cn 7, puf Mull zurückging. Deformierte man den Streifen um den gleichen Betrar in umgekehrter Richtung, so trat derselbe Effekt auf. In allen Fällen hing die Amplitude dieser Potentialdifferenz von Rate und Größe der Deformation ab. Becker klfirte einiges aus dieser arbeit in einem 1^65 rmblizierten Artikel, v/elcher einige eindrucksvolle Feaktionskurven enthält, weiter auf.

In 1963 führten Shpmos und Lavine eine ähnliche Reihe von Experimenten durch. Auch sie beobachteten, daß die konkaven Oberflächen elektronegativ bezüglich der ihnen gegenüberliegenden Oberflächen wurden, daß die Größe dieser Potentialdifferenz von der Größenordnung 0,3 mV/kp aufgebrachter Kraft war, und daß die Zeitkonstante des Zerfalls ungefähr 1/2 see. betrug.

Dieses Phänomen hat aller Wahrscheinlichkeit nach keine Beziehung zu zellularen Fffekten, denn Yasuda führte seine Arbeit an Oberschenkelknochen durch, die entweder 5 Stunden lang auf 12O⁰C erwärmt oder in Wasser 2 Stunden lang gekocht wurden, und Bassetts ursprüngliche Arbeit wurde am feuchten Wadenbein einer Katze durchgeführt. Braden machte 1966 die Beobachtung, daß weder Zahnschmelz, der kein Kollagen enthält, noch Kristalle aus Apatit, Ca. (POk)^(OH)₂, bei mechanischer Deformierung ein elektrisches Signal erzeugten. Dentinfledoch, das im wesentlichen aus in ein Kollagengeflecht eingebetten Calciumphosphatsalzen besteht, zeigte das Signal, obwohl zxiischen diesem und der Belastung offensichtlich kein linearer Zusammenhang bestand. Cochran machte in 1967 dieselbe Beobachtung; Potentialdifferenzen wurden bei trockenem Kieferknochen und in Dentin, nicht aber in Zahnschmelz beobachtet.

Ähnliche Arbeiten wie Braden begann 1966 Priedenberg,

30984 2/0546

BAD ORIGINAL

der eine Reihe von Experimenten zur Messung der Größe des Gleichspannungspotentials bei wachsenden, ausgewachsenen und gebrochenen Knochen auftaute, wobei er Calomel-Halbzellen und isotonische Salzbrücken als Elektroden verwendete. Er beobachtete, daß typischerweise die Metaphyse negativ gegenüber der Epiphyse war, wobei sie am stärksten negativ ungefähr 2 bis 3 cm unterhalb der Epiphyse wurde und wobei Isopolarität in der Diaphyse erreicht wurde. Im Falle des Bruchs viav der ganze Knochen -negativ gegenüber der Epiphyse, wobei die am stärksten negative Zone über der Bruchstelle erschien. Friedenberg's Arbeit aus dem Jahre 1969 hatte dieselbe allgemeine Beobachtung zum Frgebnis. Fin Jahr später machte Becker eine ähnliche Beobachtung und zog daraus einen ungewöhnlichen Schluß. Becker beobachtete, daß in-Rana pipiens die Knochenhaut direkt über der Bruchstelle stark negativ gegenüber dem Rest der Knochenhaut wurde. Die Knochenpberflache selbst wurde, unmittelbar nach dem Bruch, in der Umgebung der Bruchstelle positiv gegenüber anderen Teilen des Knochens. Er schlug dann die Möglichkeit vor, daß diese Potentialdifferenz eine Dedifferenzierung der Erythrocyten im Bruchhämatom in Zellen mit fibroplastischem Potential auslösen könnte. Die G-rundlage für diese Annahme liegt in der Tatsache, daß dielektrische, in einem inhomogenen Feld suspendierte Teilchen aufgrund der durch Feldinhomogenitäten hervorgerufenen Trennung von Oberflächenladungen Elektrophorese zeigen. Die Erythrocyten sind zwar keine dielektrischen Teilchen, weisen jedoch auf der gesamten Oberfläche ein Oberflächenladungsmuster auf, das durch ein inhomogenes Gleichfeld verzerrt werden kann, wodurch eine Dedifferenzierung in eine Zelle mit MehrfachfShigkeiten, die zu einer Vielzahl von Spezialaufgaben, je nach den Reizen der Mikroumgebung, fähig ist, verursacht wird. Gold hat 1967 in einer Veröffentlichung über ähnliche Arbeiten berichtet. Schabule 'machte 1969 eine ähnliche

309842/0546

Beobachtung wie Becker, welche in Teilen auf eine Frhärtung seiner Hypothese hinauslief, Schabule berichtete über Gleichsoannungspotentiale in Verbindung mit Dingen vrie unbefruchteten Froscheiern, welche, obwohl unstrukturiert, ein definiertes elektrisches Muster aufwiesen, welches während des frühen Entwicklungsstadiuias beibehalten wurde und mit der Longitudinalachse des Embryos zusammenfiel, wie Sonnenblumenwurzeln, wo eine Änderung im Potential mit dom Pumpen von Flüssigkeit einhergeht, und wie dem bioelektrischen Feld, welches mit CNS eines Salamanders zusammenfällt«

Eine etwas bessere Definrtion der Kurven für die elektrische Reaktion von deformierten Knochen erschien 1968 in Veröffentlichungen von Ellenby, Gillooly, Steinberg und Cochran. Die von diesen angewandten Methoden waren im wesentlichen dieselben wie bei den besten Kurven, vrelche von den beiden oben Genannten veröffentlicht worden sind. Diese Kurven bilden, sofern sie auf korrekte Weise erhalten wurden, die

notwendige anslytische Basis fi\r das Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen' dieses Ref,ormierungssystems. Alles in allem lassen sich ihre Resultate wie folgt zusammenfassen: Oberflächen unter Kompression sind elektronegativ und Oberflächen unter Dehnung sind elektropositiv bezüglich der nicht beanspruchten Teile des Knochens. Die Amplitude dieser Potentialdifferenzen hä'ngt vom Ausmaß der Deformation ab, wobei die Potentialdifferenz zwischen zwei deformierten Oberflächen auf Null zurückgeht, während die die Deformation verursachende Last konstant bleibt.

Diese Reaktionskurven können an eine Gleichung, welche eine Anzahl von Exponentialausdrücken und Konstanten enthält, angepaßt werden. Diese Gleichung wird dann die mathematische Basis zur Stimulierung von Knochenwachstum mit

309842/0546

einer besonderen Wellenform, die dös innere RiI ekkopp lungssystera des Knochens widersniegelt. Sobald die rnathemat is ehe Gleichung, die die elektrische Reaktion des Knochens auf eine aus einer mechanischen Deformation bestehende Eingangsgröße; darstellt, in das Laplace (Frequenz)-Gebiet transformiert ist _s läßt sich die Lage der Reaktionsmaxim?? des übertragung sy st ems feststellen. Mit diesel? Information k?nn man zum Ursprung·⁰ liehen biologischen System zurückkehren* es mit einer im Bereich der Maxima arbeitenden elektrischen Quelle anregen_ und dann die Reaktion des Systems, welche nahe bei einem Maximum lieFeh wird, beobachten* Die Reaktion ist in diesem Fall eine Reihe von biologischen Ereignissen, die pauschal als Knochenreformierunp: bekannt sind*

Anfängliche Versuche, Knochenwachstum durch elektrische Anregung herbeiζufuhreni

Zu der Zeit als Bassett und Becker die Beanspruchung ■ induzierter Potentialäifferenzen in den Knochen beöbachtsten, wurde die Behauptung aufgestellt, daß es wahrscheinlich sei, daß diese Potentialdifferenzen direkt die Knochen zellen"* aktivität und das Anhiiufungsmuster von Molekülen in der extrazellularen Matrix beeinflußten* Diese Beobachtung mag durch in vitro durchgeführte und später publizierte Experimente suggeriert worden, sein. Bei 25 M wandert lösliches. Kollagen zur Kathode eines elektrophoretischen Apparates und bildet eine mewbrame aus regellos orientierten Fasern um die Elektrode herum. Bei geringeren Strompegeln von der Größenordnung, wie sie in physiologischer Umgebung zu erwarten ist, zeigte sich-, daß sich das säurelösliche Kollagen in parallele Strukturen ausrichtete, und zwar senkrecht zum elektrischen Feld und, abhängig von der Stromdichte, in unterschiedlichen Entfernungen, von der Kathode. Wurde dieser Lösung ein Salz zugegeben, so blieben diese parallelen Bänder selbst nach Abschlalten

309842/0546

Stromes bestehen.

Wurde¹ der Strora intermittierend und nicht konstant gelebt, so schienen sich die parallelen Eänder schneller zu bilden. Daraufhin wurde die Annahme gemacht, daß·, weil die Kollafrenfasern in vitfco durch ein schwaches Feld ausgerichtet werden konnten, sie auch in vivoflurch eine ähnliche Technik ausgerichtet werden könnten.

Bei den in vitro-Fxnerimenten, wie sie von Bassett und anderen oben Zitierten durchgeführt wurden, wanderten KoIlagenfäserchen zur Kathode. In Fxperimenten, bei denen der Versuch gemacht wurde, Knochenwachstura zu induzieren, und die immer kurz zitiert werden, wenn von Knocheriwachstum berichtet wird, war es in der Umgebung· der negativen Elektrode, An dieser Stelle ergeben sich zwei Fragen.Wenn die Potentialdifferenz zweiphasip, d.h. ihre algebraische Summe Null · ist,- wie kann sie dann Wachstum induzieren und warum wird von Wachstum nur an der Kathode berichtet?

Bassett und Becker schlugen vor, daß der Grund für dieses Wachstum nicht in elektrophoretischer Wanderung mineralischer Bestandteile, sondern in einem Anwachsen der Anzahl junger mesenchymischer Zellen und Osteoblaste zu suchen sei. Das zur Unterstützung dieses Zusammenhanges vorgebrachte Argumentschart sich urofewei Punkte. Der erste war, daß wenn das ganze ein elektrophoretisches Phänomen ist, ein steigender Effekt erwartet werden könnte, der jedoch nicht beobachtet wurde. Auch sind die meisten Zellmembrane negativ geladen, weshalb die Zellen in Richtung auf die -Anode und nicht die Kathode wandern sollten. So blieb ihnen nur die Alternative anzunehmen, daß die Zellteilungsrate gesteigert wurde, und der erhärtende histologische Beleg wurde vorgelegt.

309842/0546

2318570

Jahn schlug vor, daß elektrophoretische Erscheinungen möglicherweise bedeutender seien, als Bassett und Becker be-"-haupteten. Jahn spricht von der organischen Matrix und den Ap at it oberflächen als amphotere Ionenaustauscher," Vielehe umgekehrte Ionenwanderung möglich machen können. Er weist darauf hin, daß sich, sobald über einen anionischen zwei kationische Gegenionen enthaltenden Ionenaustauscher ein elektrisches Potential gelegt wird, das Kation mit der höheren elektrophoretisch en Geschwindigkeit in der liähe der Kathode und das verbleibende Kation in der Nähe der Anode ansammeln wird. Dasselbe Schema lasse sich auch auf Ionenaustauscher mit festen Kationen anwenden. Soviohl Calcium- als auch Phosphationen wurden sich dann an der Kathode ansammeln, basierend auf Unterschieden in dan elektrophoretisch en Gegeniöngeschwindigkeiten. Wird die Apatitbildungsrate durch die Verfügbarkeit dieser Ionen kontrolliert, so würde sich mehr an der Kathode bilden als an der Anode. Auch würde der neu entstehende Knochen nicht orientiert sein und Resorption ließe sich an der Anode vorhersagen. Zwei Schwierigkeiten treten im Zusammenhang mit dieser Theorie auf. Die erste ist die, daß der erste Schritt bei der Osteogenese nicht die Apatitbildung ist, sondern die .Niederlegung einer organischen Matrix durch Knochenzellen, und die zweite ist die, daß Knochenresorotion an der Anode bis jetzt nicht bestätigt würde.

Weder die Quelle der im Knochen beobachteten Potentialdifferenz noch der Mechanismus, über den sie die Osteogenese herbeiführen könnte, sind bekannt. Trotzdem wurden mehrere Versuche unternommen, Knochenwachstun über"elektrische Techniken herbeizufiihren. Einer der ersten Versuche, Knochenwachstum durch elektrische Stimulation zu initiieren, wurde von Yasuda und Noguchi in 1955 berichtet. Sie verwendeten eine Spannungsquelle, bestehend aus einer 1,5

309842/0546

231B576

Volt Batterie in Serie ir.it einem Widerstand* Sie berichte^ daß ein konstanter Gleichstrom von 1 .uA drei Viochen lang angelegt wurde* Es ist anzunehmen* daß die l.»uA**Zahl für den unbelasteten Krois gilt, weil nichts über die Kontrolle des Batteriepakets in vivo erwähnt wird. Ebenso wird weder etwas über das zur Kapselung verwendete Material, noch den Tjm der verwendeten Elektroden erwähnt» Sie berichten ferner, daß sich, wenn die Strorapegei zwischen 1 .uA und 1OO .uA lagen, knochenartiger Källüs bildete, der sich durch die Knochenhaut von "Pol zu Pol¹¹ zu erstreckte.

Es wurde von diesen beiden Forschern die Behauotung· aufgestellt, daß in der Nähe der Kathode mehr Kallus gebildet werde, als in der Nähe der Anode. Jedoch wurden keine Photos zur Erhärtung ihrer Behauptung vorgelegt* Sie berichteten auch, daß sich, wenn die Strorapegel 10Ö .uA überschritten, knorpelartipter Kallus bildete und daß, wenn die Strompegel 1 mA überschritten, Zerstörung des Knochens erfolgte* Es ist wichtig zu bemerken, daß diese Zahlen für sogenannte Strompegel wahrscheinlich nur im unbelasteten Batteriepaket auftraten, und daß die Autoren aller Wahrscheinlichkeit nach sich nicht des Ausmaßes der Elektrodennolarisation bewußt Viaren, und daß die lokale Impedanz, die diese Elektroden sehen, den wirklichen Strom-ausgang dieser Vorrichtungen bestimmt, und daß sich dieser ändert, wenn sieh die lokale impedanz ändert.

1961} berichteten Bassett, Pawluk und Becker über ein ähnliches Experiment. Das von ihnen verwendete Batteriepaket bestand aus einer 1,4 V Batterie in Serie mit verschiedenen Widerständen, so da.« der Strom durch diese Widerstände 1 ,uA, 10 ,uA und 100 .uA betrug, wenn der Kreis unbelastet war. Die Elektroden bestanden aus Platin-Iridium und die Vorrichtungen waren zuerst Epoxy-gekapselt und dann mit Silikonkautschuk beschichtet. Der Strom wurde in vivo nicht beobachtet, so daß die Autoren keine feste Vorstellung davon hafcten, wie die Betriebscharakteristik

309 8 42/0546

• - - 16 -

dieser Vorrichtungen aussah. Der Strom wurde jedoch über eine Zeit von 30 Minuteri in situ beobachtet, wobei fastgestellt wurde, daß sowohl das 10.uA- als auch das 100,uA-Batteriepaket seinen Strom nahe 3 /UA und das 1 ,uA Paket den seinen nahe 0,5 ,uA stabilisierte. Sie berichten qualitativ von' Knochenbildung um alle-aktiven und Kontrollelektroden herum, wobei sich mehr Knochensubstanz in der Nähe der .aktiven kathode als in der Nähe der aktiven Anodebildete. Dieser neue Knochen wurde als nichtorientiert beschrieben, und junge bälkchenartige Knochensubstanz und die erhärtenden Mikrophotographien wurden vorgelegt.

Die Verwendung von Mikroströmen zur Induzierung von Knochen-._ wachstum schien auf ein System mit einer sehr niedrigen Ansprechschwelle hinzudeuten, weshalb ein Versuch gemacht wurde, Wachstum durch die Anwendung des Stromes, der bei der Reduktion eines bimetallischen Drahtstreifens erzeugt wird, anzuregen. Smith verwendete einen Siiber-Platindraht, der in ein Glied eines Frosches eingebettet war, nachdem vorher ein Teil dieses Gliedes amputiert worden war. Das Pt-Ag-Paar erzeugte einen Spannungsabfall von 0,2 V in einer Ringer'schen Lösung und vermutlich etwas nahe dabei Liegendes im.Vorderarm des Frosches. Smith berichtet, daß einfache Amputationen zu einer teilweisen Gliedmaßregeneration mit einer Häufigkeit von 13$ führten, daß man eine teilweise Regeneration mit einer Häufigkeit von 13$ erhielt, wenn ein einfacher Silberstreifen implantiert wurde, und daß man eine teilweise Regeneration mit einer Häufigkeit von 87% erhielt, wenn ein Bimetallstreifen implantiert wurde.

Drei Jahre später, 1970, führte Wilson eine ähnliche Reihe von Experimenten durch, wobei er eine. Elektrode aus einfachem Kupfer-Konstantan-Drahtgeflecht zur Induzierung longitudinalen Wachstums in den Schienbeinen und Oberschenkelknochen ausgewachsener Kaninchen ver-

309842/0546

v/endete. Mit einer Elektrode aus einem einfachem Kurfer- oder einfachem Konstantan-Geflecht als Kontrollelektrode und dem unberührten Glied auf der Gegenseite als Vergleichsbasis berichtete er Über GesamtSteigerungen'in der LSnge von ungefähr 2% mit den Kontrollelektroden und etv/as über 3% bei Verwendung der Testelektroden. Etwas mehr Wachstum trat bei Verwendung stärkerer Elektroden auf, aber die Wachstums zunähme konnte mit der Mas'senzunahme der Elektrode nicht korreliert v/erden. Das longitudinale Wachstum ging manchmal einher mit einer Verdickung der Knochenrinde und einer Auffüllung des Knochenmarkhohlraums mit netzartiger Knochensubstanz. Wilson war in erster Linie wegen mechanischer Störungen erfolglos, als er versuchte, Wachstum durch elektrische Stimulation herbeizuführen.

Minkin versuchte 1968 Wachstum über die epiphysäre Platte hinweg zu erzielen. Zwei Löcher wurden auf beiden Seiten der epiphysären Platte des distalen Oberschenkels gebohrt und eine Gleichspannungsquelle, die unbelastet 70 ,uA liefern konnte, wurde mit der Kathode in der Fetaphyse und der Anode in der Epiphyse implantiert. Passive Kontrollelektroden wurden in dem gegenüberliegenden Knochen verwendet. Zu den Parametern für die Messung der Änderung gehörten grobe Mißbildungen, physikalische Dimensionen, Breite der Metaphyse und eine Zusammensetzungsanalyse. Der Autor erwähnt dann einfach Knochenwachstum sowohl in der aktiven Kathode als auch in geringerem Maße im Kontrolloberschenkel.

Im selben Jahr versuchte Friedenberg, das Knochenwachstum bei noch nicht ausgewachsenen Kaninchen zu beeinflussen. Sein Stimulator war eine Gleichspannungsauelle mit einer 1,4 V Batterie in Reihe mit einer Anzahl von Widerständen im Bereich zwischen 33 Ohm und 39 Kiloohm. Teflon-

309842/0546

beschichtete Elektroden aus rostfreiem Stahl wurden in die Eniphyse und die Metaphyse implantiert. Der Strom wurde in vivo mit einem Mikroam'peremcter beobachtet. Strompegel, Anbringungsort der Elektrode und Dauer des Experiments wurden variiert und die zugehörige Gewsberoaktion wurde dann notiert. Die Ergebnisse zeigen kein merkliches Wachstum des Schafts und ein starkes Auftreten von Knoch.onzerstörung in der Nähe des positiven Pols, wenn dieser in die Epiphyse implantiert wurde. Außerdem trat eine minimale Bildung neuer Knochenbälkchen und/oder von Knorpelknötchen ¹¹ im Rand von wilden Gefäßgewebe, welches die negative Elektrode umgab", auf. In der Nähe der negativen Elektr» de wurde keine Gefäßateigerung beobachtet.

Im folgenden Jahr machte Yarington die Beobachtung, daß eine Erhöhung des negativen Gleichspannungspotentials verbunden mit normaler Geweberegeneration den reparativen Prozeß beschleunigen könnte. Dementsprechend verwendete er Batteriepakete, welche voraussichtlich bei einem konstanten Gleichstrom von 2-3 ,uA lH Tage lang arbeiteten. Er beobachtete Wachstum am negativen Pol und Resorption am positiven Pol. Er berichtet ferner von einer direkten Auswirkung auf osteoblastische Zellteilung in der Umgebung des negativen Pols, welche bei Anwendung höherer Strompegel verloren geht.

Danach versuchte O'Connor, die oben berichteten Beobachtungen der Bassett-Gruppe , nämlich daß eine sehr große Menge endostealer Knochensubstanz Knochen sich um die Kathode herum bildete, zu nutzen, und die Bruchheilung von Mittelhandknochen von Kaninchen unter Benutzung einer ähnlichen Technik wie diese zu beschleunigen. Er berichtete keine Ergebnisse, die mit den von Ba.sset beanspruchten'vergleichbar wären. Als jedoch

309 842/0546

O'Connor das Bassett'sehe Experiment wiederholte und nicht eine eigene Abwandlung davon, kam er in der Tat zum selben Schluß wie vorher Bassett. O'Connor beobachtete, daß de_r Knochentyp, der sich um elektrisch aktive Elektroden herum bildete, nahezu identisch mit demjenigen war, der -sich auf Kontrollelektroden bildete; nur die Menge variierte und es war nicht immer die Kathode, die von der meisten Knochensubstanz umgeben war.

In zwei I969 veröffentlichten Arbeiten versuchte Lavine auf gewisse Weise die Versuche zur Demonstration von Knochenwachstum durch elektrische Stimulation zu standardisieren. Seine Behauptung war, daß die Vielfalt der berichteten und oben angegebenen Ergebnisse auf eine Anzahl von Paktoren zurückgeht, zu denen Premdkörnerreaktionen (Einsetzen der Elektrode) lokale Erwärmungseffekte und unbeobachtete Schwankungen im Strom gehören. Zur von Lavine vorgeschlagenen Lösung gehörte die Verwendung eines Knochenrindendefekts zwischen den beiden gebohrten Löchern, in welchen die Platinelektroden eines Batteriepakets angeordnet wurden. Dabei wurde die Beobachtung gemacht, daß der neugebildete Knochen immer am schon vorher existierenden Knochen verankert war. Im Lavine'sehen Experiment, welches 2-3 Wochen dauerte, wurde der Gleichstrom mit Hilfe eines Mikroamperemeters beobachtet. Es wurde dann die Behauptung aufgestellt, daß jeder der drei oben aufgeführten Nachteile umgangen worden sei und daß zusätzlich der Heilungsprozeß innerhalb des Defekts "deutlich gesteigert" wurde.

Die Probleme in Verbindung mit all diesen Versuchen, Knochenwachstum durch eine Gleichspannung zu stimulieren, sind vielfältiger Art. Dazu gehört die Tatsache, daß es wenig mathematische Rechtfertigung für die Stimulierung des Systems mit einer Gleichspannungsquelle gibt.

309842/0546

Ein zweites Problem liegt darin, df»^R auch die Strommerge durch den Knochen schwankt, wenn lokale Innednnzp'nderun^sr. in den Gev^rebestrukturen in clev üiarebunp der Flektroden auftreten. Beide Schwierigkeiten hpben unter den Forschern zu der gemeinsamen Beobachtung geführt, d?ß die Reaktion auf GleichsDannungsstimulation an der unteren Grenze liegt und nicht immer sichtbar ist.

Die hier beschriebene Erfindung beuft den größeren Schwierigkeiten, wie sie andere Forscher erfahren haben, vor und stellt als solche eine radikale Abkehr von anderen Versuchen zur Stimulierung von Knochenwachstum dar. Die. vorliegende Erfindung begründet sich auf ein mathematisches Modell auf streng quantitativer Grundlage und umgeht Schwierigkeiten im Zusammenhang mit der Elektrodenpolarisation bei Gleichspannung durch Verwendung einer Wellenform mit kurzer Einschsltdauer. Die Spitzenstromabgäbe der Erfindung kann unabhängig von lokalen Schwankungen der elektrischen Impedanz des Gewebes kontrolliert werden. Die Reaktion des Knochens auf die Art der Stimulation, wie sie durch die Erfindung hervorgerufen wird, ist reproduzierbar. Diese Reaktion wird charakterisiert durch einen Anstieg im Knochenvolumen in der Umgebung der Stimulation von 50/5. aufwärts nach 2-3 Wochen Stimulationsdauer und wird in den folgenden Beispielen weiter beschrieben.

Übersicht über die Erfindung:

Die Erfindung schafft ein neuartiges Verfahren und eine neuartige Vorrichtung, durch welche eine Polge elektrischer Impulse, und nicht ein konstanter Gleichstrom an den Knochen angelegt wird. Wie aus den unten im einzelnen beschriebenen Ergebnissen hervorgeht, ist die Verbesserung im Knochenwachstum bei Verwendung dieses Systems, verglichen mit der Stimulierung durch

309842/05 4 6

. konstanten Gleichstrom, eindrucksvoll. .

In der unten im Detail beschriebenen spezifischen Ausführungsform wird ein astabiler Multivibrator-Kreis in ein korrosionsbeständiges Material gekaps.elt, x«;elches selbst mit einer nicht-toxischen, keine Gewebereaktion hervorrufenden Beschichtung versehen ist, und diese dann in der Nähe des zu stimulierenden Knochens implantiert. Ein Paar isolierter Elektroden erstreckt sich durch das Beschichtung- und Kanselmaterial zu dem astabilen Kreis zur Anlegung der Impulsfolge an den Knoehen. Die Impulsfolge hat vorzugsweise eine Einsehaltdauer zwischen 0,1$ und 10# und eine Pulsrate zwischen 0,0005 Hz. und 10 kHz, vorzugsweise zwischen 0,01 Hz und 1 kHz.

Ferner enthält die vorliegende Erfindung vorzugsweise ein zweites Element, welches ein nicht-toxisches, keine Gewebereaktion hervorrufendes Substrat aus einem Stoff oder aus Stoffen, wie unten beschrieben, aufweist. Hydrophiles Material ist vorzuziehen, aber nicht notwendig. Solche . Stoffe können als mechanisches Substrat dienen, in welches neugebildete, schnell erzeugte, lebensfähige Knochensubstanz eindringen und sich dort befestigen kann, wenn das mechanische Substrat durch das elektrische Element dieser Erfindung aktiviert wird. Aktive Knochenstimulation erfordert nicht notwendigerweise die Gagerwart eines passiven Substrats und das passive Element kann, entsprechend der Entscheidung durch den behandelnden Arzt bei einer indizierten Anwendung weggelassen werden. Alternativ kann sich der behandelnde Arzt in Übereinstimmung mit dem angezeigten chirurgischen Vorgehen und dem Krankheitsfall des Patienten für die Verwendung dieses passiven Elementes entscheiden.

Kurzbeschreibung der Zeichnungen:

Fig. 1 zeigt ein elektrisches Schema eines der möglichen Kreise zur Erzeugung e^PÄ^ ^H¹-?C⁴Jf$% g^ur Stimulierung

von Knochenwachstum in vivo.

Fig. 2 zeigt eine Schnittansicht einer der vielen entworfenen implantierbaren Einheiten, in die ein Kreis wie in Anspruch 1 dargelegt, e5.ngebaut ist.

Es wird nun auf Fig. 2 Bezug genommen. Sie zeigt eine sich zur Implantierung eignende prothetische Vorrichtung, in welehe ein kleiner gekapselter elektrischer Oszillatorkreis, wie in Fig. 1 gezeigt, eingebaut ist, dessen Ausgangsgrößen (Pulsform, Pulsfrequenz und maximaler Ausgangstrom) fest eingestellt oder vor Benutzung variiert werden kann. Wie oben diskutiert, kann der in Fig. 1 abgebildete Oszillator nach Wahl des Forschers mit elektrischen Anschlüssen zur Beobachtung der Kenngrößen bei in vivo-Betrieb hergestellt werden. Dieses elektronische System kann aus herkömmlichen Mikrotransistoren Widerständen, Kondensatoren, Batterien oder Chips mit modifizierten integrierten Schaltkreisen unter Verwendung von konventionellen Punktschweiß- oder Löttechniken zusammengebaut werden.

Zwei Treiberelektroden 20 und 22 gehen von dem Schaltkreis 2¹J weg und dienen zur Anlegung der Ausgangspulse an den Knochen. Die Elektroden sind vorzugsweise mechanisch gegenüber der Umgebung durch Einschluß in geeignete starre Hülsen 28 und 30 verstärkt. Die Elektroden 20 und 22 können aus gelitztem Draht aus rostfreiem Stahl (Typ 3l6) gelitztem Silberdraht, reinem Silberdraht, Platin—Iridium-Draht (30/70 Pt-Ir, 10/90 Pt-Ir) oder reinem Platindraht gefertigt werden, wobei diese in geeigneter Weise mit einem biologisch inerten Material wie z.B. medizinisches Polytetrafluoräthy.len, bekannt unter dem Namen

309842/0546

Teflon, isoliert sind. Das Kabel 32 zur Ausgangsüberwachung kann aus ähnlichem Material aufgebaut sein.

Die in diesem Beispiel erwähnten Elektroden und Kabelmaterialien stehen für viele mögliche Elektroden- und Kabe!materialien und solion nicht den Rahmen der Erfindung beschränken. Die Elektrodenausführung kann irgendeine aus einer Zahl von möglichen Ausführungsformen annehmen. Zu diesen möglichen Elektroden gehören solche aus leitenden Einfach- oder Mehrfachdrähten, die bis zu ihrer Spitze, aber unter Ausschluß ihrer Querschnitts fläche an dieser Spitze isoliert sind, ferner leitende Einfach- und Mehr-fachdrähte verschiedener Länge, die teilweise, abhängig von der Gewebenenge, die der behandelnde Arzt zu stimulieren wünscht, isoliert sind und schließlich leitende Filme, Flfchen aus Maschengeflecht oder Platten mit verschiedenen geometrischen Aufbau je nach Art der vom behandelndem Arzt gewünschten Anwendung. Einige der möglichen Anwendungen und Elektrodenkonfigurationen werden in den folgenden Beispielen diskutiert.

Der Schaltkreis 24 wird vorzugsweise in einem korrosionsbeständigem Material, welches eine innere Schicht ^H bildet, gekapselt. Zu den Stoffen, welche zur Kapselung des elektrischen Schaltkreises verwendet werden können und diesen gegen die Korrosionswirkungen der biologischen Umgebung schützen, gehören die Acryle, wie Polybutylacrylat, PolymethyImethacrylat, Polyäthylmethacrylat, PoIy-N-ButyImethacrylat, Epoxyharze, Polyester wie "Vitel Resin PElOO-X" von Goodyear, Zellulosederivate, wie Zelluloseacetat, Äthylzellulose, Polyamide, wie Nylon (Typ 6/6) Versamide-100, 115, 900, -930, -9^0, Styrolpolymere und -copolymere, Polyvinylchlorid und Copolymere^ Polyvinylbutylather,- Copolymerisat aus Äthylen und Vinylacetat (Elvax 250), PluoroDlaste wie Polytetrafluoräthylen

3098A2/0546

- 2k -

(TP¹E), fluoriertes Äthylen-Pronylen-Copolvrer <FF.P), Polyäthylen, Polynropylen, i'thylen-Propylen-Dien-Terpolyiacrej Lexan-100 ein Polycarbonatharz, und die medizinischen Silikonharze. Diese aufgezählten Stoffe zur Kapselung sind nur eine ereringe Anzahl aus vielen r.öplichen Kapselraaterialien. Es. ist nicht beabsichtigt, die Erfindung auf diese speziellen Kapselungsstoffe zu beschränken.

Eine Beschichtung J>6 aus einem nicht-toxischen keine Gewebereaktion hervorrufenden Überzup- z.B. aus Hydron(2-Fvdroxv~ äthylmethacrylat-Polymer) wird vorzugsweise über der kapselnden inneren Schicht 3^ angebracht. Die bevorzugtesten Beschichtungen sind nicht toxisch, rufen.keine Gewebereaktion hervor und sind bio-komOatibel. Typische Beisniele dieser Beschichtungen sind die aus den folgenden polymerisierten Monomeren hergestellten: ein hydrophiles Monomer, welches ein Hydroxy-niedripres Alkyl-Acrylat oder -Fethacrylat, oder ein Hydroxy-niedriges Alkoxy-niedriges Alkyl-Aerylat oder -Methacrylat ist, z.B. 2-Hydroxyäthylacrylat, 2-HydroxyäthyIünethacrylat, Diäthylenglykolmonoacrylat,' Diäthylenglykolmonomethacrylat, 2-Hydroxypropylacrylat, 2-Hydroxypropylmethacrylat, 3-Hydroxypropylacrylat, 3-Hydroxypropylmethacrylat und Dipropylenglykolmonomethacrylat. Die bevorzugten Monomere zur Darstellung dieser Polymere sind Hydroxyalkylacrylate und -methacrylate, insbesondere 2-Hydroxyäthy.!methacrylate. Die aus diesen Monomeren dargestellten Polymere sind in'organischen Lösungsmitteln löslich, z.B. alkohollöslich, aber wasserunlöslich. Sie können z.B. wie in der US-PS 3 6l8 213 z.B. BeisDiel 36a oder der US-PS 3 575 9^6 dargelegt, dargestellt werden.

309842/0546

Die HyäroxyaIkylacrvlate oder —methacrylate können, allerdings v;ani£;:r gut, auch teilweise <d,uj#jh Vinylpyrrolidon, Acrylamid, Methacrylamid, N-Propylamid, M-Isopropylmethacrylamid, M-r-iethylacrylamld, N—Methy !methacrylamid, K-Kethylolacrylamid und N-MethyIo!methacrylamid, N-2-Hydroxyäthylacrylamid, N^-KydroxySthylrneiJhaerylainid ersetzt werden. Diese Monomere bilden ,iedoch in der Repel wasserlösliche Homopolymere und erfordern deshalb die Gegenwart eines Vernetzungsmittels oder Copolymerisation mit einer-ausreichenen Menge der Hydroxyalky!acrylate und -methacrylate, um die Copolymere wasserunlöslich zn machen.

Andere äthylenisch ungesättigte Monomere können in Verbindung mit den obigen Monomeren zur Bildung hydrophiler polymerischer Matrices verwendet werden. Zu ihnen gehören neutrale Monomere, wie'Acrylnitril, Methacrylnitril, Vinylacetat, Alky!acrylate, Methacrylate, Alkoxyalkylacrylate und -methacrylate. Andere Vinylmonoinere, welche ionisierbare funktioneile Gruppen tragen, können mit den Hydroxyalky1-acrylaten oder -methacrylaten copolymerisiert werden.

Zu Beispielen für Alkylacrylate und -methacrylate gehören Methylacrylat, Äthylacrylat, Butylacrlyt, 2-fithylhexylacrylat, Methylmethacrylat und Butylmethacrylate. Beispiele geeigneter Alkoxyalkylacrylate und -methacrylate sind Methoxyäthylacrylat, Methoxyäthylmethacrylat, Sthoxyäthylacrylat, Xthoxyäthylmethacrylat, Propoxyäthylacrylat, Butoxyäthylmethacrylat, Methoxypropylacrylat, Äthoxypropylmethacrylat, wobei diese Monomere in einer Menge von vorzugsweise nicht mehr als 50$ (und gewöhnlich zwischen 0,5 und 20$) des Monomerengemischs verwendet werden. Andere Vinylmonomere, welche ionisierbare funktionelle Gruppen tragen, können mit den Hydroxyalkylacryalten oder -methacrylaten copolymerisiert werden. Zu ihnen gehören Monomere vom sauren Typ, wie Acrylsäure,

309842/0546

- 26 - ■ -

Methacrylsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Itacons£ure. Diese sauren Anteile sind nur einige aus einer Vielzahl von möglichen athylenisch ungesättigten sauren Anteilen, die verwendet werden können. Es ist keine Beschränkung der Erfindung auf diese speziellen Monomere beabsichtiget. Zu ihnen gehören auch Monomere vom basischen Typ wie Amino- äthylmethacrylat, DimethylaH»ino!»eäthylmethaerylat₃ FtanoraethylaminoäthyImethacrylat, t-Butylanainoäthylmethacrylat ₃ p-Aminostyrol, o-Aminostyrol, Z-Amino-^-vinyltoluol, DiäthylaminoHthylacrylat, Dimethylaminoäthylacrylat und t-Butylaminoäthylacrylat. Diese basischen Anteile sind nur wenige aus einer Vielzahl der möglichen äthyleniseh ungesättigten basischen Anteile, die verwendet werden können. Es ist keine Beschränkung der Erfindung auf diese speziellen Monomere beabsichtigt. Diese ionopenen Monomere sollten nicht in Mengen verwendet werden, die ausreiciiena die Hydroxyalkylacrylate und -methacrylate wasserlöslich zu machen. Zu anderen weniger anwendbaren Beschichtungen -gehören die medizinischen Silastics (gunraiartige PoIydimethylsiloxan) und Silikonkautschuk, medizinische Polyurethane, und die medizinischen Bienenwachse (Fisher Chemical W-2i) und Paraffin (Fisher Chemical-P 19)-

Häufig ist das Polymer snärlich vernetzt. Das Vernetzungsmittel kann in einer Menge zwischen 0,05 % und 20$₃ gewöhnlich nicht über 2%_t zugegeben werden.

Zu typischen Beisoielen von Vernetzungsmitteln gehören Äthylglykoldiacrylat, Äthylenglykoldimethaerylat, I₉H-Butylendimethacrylat, Diäthylenglykoldimethaerylat ₃ ' Propy lenglykoldimethaery lat, Diäthy lenglykoldimethaery lat, Dxpropylenglykoldimethacrylat, Diviny!benzol und Ananaoniuimdichromat.

309842/0546

- 27 - ■

Ein waiter Sübstltnent dieses ürofchetisefaen Systems Ist elno künstliche poIvHiCr¹Isdie Matrix, dia als Substrat dienen kann, als Ersatz für vorher existierende Knochensubstanz, in welche frisch gebildete, lebensfähige Knochensubstanz eindringen und woran sie sich befestigen kann.· Typische dieser Matrices bestehen aus Schaumstoffen verschiedener Gruppen, wie Poly-iffiydroxyäthylmethacrylatschaum, schäumbares ABS (Acrylnitril- Butadien- Styrol-Tarpolymer), schäumbares Polypropylen, schäurabares Vinyl, z.B. schäumbares PoIyvinylehlorid₃ Polyurethanschäume, vernetzte Polyvinylchlorids chäume₉ Äthylen-Propylen-Copolymer-Schäume, lonomer-Schäume, Polyvinylalkoholsehäume (z.B. Ivalon) und Silikonschäume.

Zu weiteren Beispielen von Grupnen von möglichen Substratstoffen gehören Gebilde aus elementarem Kohlenstoff, poröse Metallmatrlces, wie poröses Vltallium, poröses reines Titan und Titan-Aluminium-Vanadium-Legierungen, Oxide des Titans und Aluminiums In Verbindung mit Calciumoxid (z.B. TiO₂-CaO und Al 0 .CaO) Keramik-Epoxy-Verbundstoffe (z.B. Cerosium) und Keramik-Gläs-Verbundstoffe (z.B. die aus einem SiQ₀-P-O-CaO-Na₀O-System gebildeten). Diese Stoffe sollen Beispiele für mögliche Substratmaterialien darstellen, womit keine Einschränkung der Erfindung beabsichtigt ist.

Zu den primären Auflagen für diese Substratstoffe gehören Anforderungen hinsiehtlieh Innere Porengröße und Aufbau. Damit der Knochen in die poröse Struktur der Matrix einwachsen kann, müssen die Poren ausreichend groß sein, die organischen und anorganischen Sübstituenten aus Knochen, Knochenzellen verschiedener Größe und Blutgefäßinfiltration unterzubringen. Da die Durchsetzung

309842/0548

des Substratkomplexes mit GefäPen wünschenswert Ist, ist man dazu gezwungen, die Matrix mit einer ausseichenden Zahl von Poren verb indungen zu versehen, damit sich zwischen den hineingewachsenen Blutgefäßen frei Anastamoson bilden können. Eine angemessene Durchsetzung des Substrats mit Gefäßen ist für die Versorgung mit Nährstoffen für das eingewachsene Gewebe und mit Calcium und Phosphat für die Mineralisierung der organischen Matrix extrem wichtig.

Der primäre Vorteil der Verwendung dieses Substratteils in Verbindung mit dem elektrisch aktiven Teil des prothetischen Systems liegt in erster Linie in der· Geschwindigkeit, mit der die Gewebeinfiltration vor sich gehen kann. Bei einem typischen passiven Kerapiikkonrolex (Cerosium)-Implantat wird'die Blutgefäfiinfiltration in elektrisch angetriebene Substratimnlantate im Verlauf von 20 Tagen beobachtet und in den folgenden Beispielen berichtet werden. Der Vorteil einer signifikanten Verkürzung der für die Durchsetzung des Substrats mit Gewebe benötigten Zeit, gekoppelt.mit der Möglichkeit, das Substrat in eine Vielzahl= von Formen zu bringen, ergibt ein wirksames othopädisches Instrument.

Ein repräsentatives Beispiel für die Anwendung des ganzen Systems unter Benutzung sowohl der aktiven als auch' passiven Komponenten besteht in der Einführung einer künstlichen Hü ft prothese aus einem geeigneten, wie oben angeführten Substratmaterial, in das zentrale Lumen des darunterliegenden Oberschenkelknochens. Aktive Stimulation der Substrat-Oberschenkelknochen-Zwischenschicht beschleunigt die Verknöcherung dieser Verbindung und schafft eine strukturell lebensfähige Einheit.

309842/0546

Chirurgische Anforderungen, die einem orthopjidischein, prcthetisehen Syntc-n: aufgrund von Größen- und Zuveri.^;:s3igkeitsüberlenungan aufsrle/rt werden, worden von der vorliecenrien PJrfindunr erfüllt und i5b ertroff en. Die aktive komponente der vorliegenden Erfindung , die aus inikroraikroniniaturisierten Schaltkreiskomponenten gefertigt ist, kann so klein wie not if? gerächt werden, in Bezug auf die Anwendung bei solchen Patienten, dessen Gewebestruktur im Umkreis der r>rothat5schen Anwendung keine über eine gewisse Größe hinausgehende Vorrichtung aufnehmen kann. Z.B. kann die Vorrichtung so klein hergestellt werden, daß sie direkt an den langen Knochen von Versuchskaninchen angebracht werden können, ohne deren normale Aktivität störend zu beeinflussen. Auf der anderen. Seite braucht die Erfindung, wie sie in diesem Text dargestellt ist, nicht in der Nachbarschafts des Orts des chirurgischen Eingriffs implantiert oder wirklich innerhalb des Körpers angebracht zu werden, sondern ist in · ihrer Wirkungsweise flexibel genug, auch außerhalb des Körpers zu funktionieren und ein vorgeschriebenes Signal über diese Elektroden, die sich dann von der Signalquelle durch die Haut des Patienten zu«! chirurgischen Anwendungsort hin erstrecken, zu liefern.

Die ArbeitEdauer der Vorrichtung schwankt _fie nach der Art der Spannungsversorgung der elektronischen Schaltung. Zur Betriebsart gemäß den Vorstellungen des Textes gehört eine feste, d.h. nicht naehladbare, Batteriequelle, wobei die Lebensdauer mehr als drei Monate beträgt, abhängig von der Zahl der verwendeten Batteriequellen, wie in· den folgenden Beispielen dargelegt werden wird. Eine leichte Modifikation der Spannungsversorgung, z.B. in Form eines kommerziell verfügbaren, aufladbaren Nickal-Cadmium-Akkumulators (z.B. Eveready B-50) kann die Lebensdauer auf die Zeit ausdehnen, die der behandelnde Arzt

309842/0546

als notwendig erachtet. Hier gemachte Bemerkungen über die zwei Formen der Batteriasrsannunps Versorgung, nämlich durch nicht aufladbare und aufladbare, richten sich in erster Linie auf Schaltkreise, die subkutan inplantiert werden sollen. Sollte sich der Arzt für eine Vorrichtung entscheiden, die außerhalb des Körp'ers verbleibt, kann diese Vorrichtung mit Spannung aus Batterien vorr.orgt werden, die nach Bedarf einfach an ihrem Platz eingerastet werden können.

Eine Alternative der Versorgung der Vorrichtung mit Spannung besteht in der Verwendung eines Radiofrequenz-Trägers um die Energie zu ein ein geeigneten, innerhalb der Schaltung enthaltenen Empfänger zu senden. Der Sender eines solchen Systems würde dann am Patienten angebracht und würde durch die dazwischenliegenden Gewebeschichten hindurch den Empfänger mit Energie versorgen, ohne das Gewebe zu verletzen. Die effektive Reichweite dieses Senders würde höchstens einige 30 cm betragen und keine Gefahr für das bestehende Kommunikationssystem darstellen. Eine Betriebsweise, welche diese Art der Energieversorgung illustriert, ist in den nachfolgenden Beispielen aufgeführt.

Der zweite Substituent des prothetischen Systems ist ein polymerischer Schaum, wie Poly-Hydroxyäthylmethacrylat-Schaum, schäumbares ABS (Acrylnitril-Butadien-Styrol-Terpolymer) schäumbares Polypropylen, schäumbares Vinyl, z.B. schäumbares Polyvinylchlorid, Polyurethanschäume, Polystyrolschäume, vernetzte Polyvinylchloridschäume, Äthylen-Propylen-Copolymers chäume, Polyvlny 1-alkoholschäume (z.B. Ivalon) und Silikonschäume. Der Schaum kann als Substrat als Ersatz für vorher existierenden Knochen dienen, auf welchem der frisch gebildete Knochen

309842/0546

sich befestigen könnte.

Bei oinem weiteren Experiment wurde ein 16,5 kpr. schwerer weiblicher Hundebastard für einen OperationsVorgang hergerichtet, welcher die Implantation eines aktiven Stimulators und einer inerten Kontrollvorrichtung in je einem Oberschenkelknochen beinhaltete, wobei jede der beiden Vorrichtungen mit einom hydrophilen Polymer beschichtet war. Unter Beachtung steriler Bedingungen wrhrend der Operation wurde beide Oberschenkelknochen freigelegt und ein Einschnitt durch die Knochenhaut gemacht, der lang genug war, $ie Testeinheit aufzunehmen. Hierauf wurden zwei Löcher zur Aufnahme der Treiberelektroden durch die Knochenrinde gebohrt. Die Einheiten wurden an ihrem Ort mit einer chirurgischen Naht befestigt und die Stellen dann geschlossen. Im Anschluß an den Vorgang wurden 10 cm⁵ Bicillin (1 200 000 Einheiten) intramuskulär verabreicht. Die Einheiten wurden zwei Wochen lang an ihrem Platz gelassen, wobei in dieser zeit die Ausgabegtfößen der aktiven Vorrichtung täglich beobachtet wurden.

Am Ende diese Experimentierzeitraumes wurden die Knochen herausgeschnitten und in einer 10^-igen Formalinlösung 10 Tage fixiert. Für die histologische Untersuchung wurden die Proben zuerst entkalkt und dann mit geeigneten Reagenzien (z.B. Eosin, und Hematoxilin) in Verbindung gebracht. Fine Analyse der Schnitte ergab die Gegenwart einer großen Anzahl von Osteoblasten, welche Knochenbälkchen einfaßten, welche sowohl intramodullar (im Knochenmark) als auch subperiosteal (unterhalb der Knochenhaut) erschienen. Die medullaren Knochenbälkchen waren am dichtesten im Gebiet, das durch die beiden

309842/054S

Treiberelektroden begrenzt war. Ein ähnliches histoloriscb.es Bild entwickelte sich auf dor extracortikalen (außerhalb' der Knoehehrinde) Oberfläche, die dem Gebiet gegenüberlag, in dem die aktive Vorrichtung war.

Gleiche Abschnitte .jedes; der beiden Oberschenkelknochen wurden graphisch reproduziert und mit einen Planimeter die Gesamtfläche der neu gebildeten KnochenbMlkchen gemessen. Ein Anwachsen von ungefähr 50£ iⁿ Volumen des neu gebildeten Knochens in dem durch die aktive Vorrichtung stimulierten Oberschenkel gegenüber dem Kontrolloberschenkel wurde beobachtet.

Drei ähnliche Experimente wie dieses wurden unter Verwendung einer Gleichspannungsquelle als aktive Vorrichtung durchgeführt. Die Ergebnisse von zwei dieser Experimente zeigten nur schwaches Anwachsen in der Gewebereaktion. Die Ergebnisse aus dem dritten Experiment zeigten ein signifikantes Anwachsen im Knochenvolumen gegenüber dem Kontrollknochen der anderen Seite.

Eine Reihe von elf ähnlichen ExDerimenten wurde unter Benützung eines Rippenpaares anstelle eines Oberschenkelknochenpaares durchgeführt. Ein Anwachsen im Knochenvolumen in der Nachbarschaft der Stimulation um mehr als 100? gegenüber den Kontrollrippen wurde einmal, ein Anwachsen zx-rischen 30 und 100$.wurde fünfmal, ein Anwachsen bis zu 30$ wurde im Rest der Experimente beobachtet.

In einem weiteren Experiment mit einem 19 kg schweren Hund wurde eine gewisse Raummenge HYDRON-biomedizinisches Polymer lubkutan überhalb der Knochenhaut implantiert und elektrisch 20 Tage stimuliert. Es

309842/0546

zeigte sich₃ daß das KYDKOiy-biomedizinische Polyner von einer Vielzahl von Kapillaren durchdrungen war. Eine histologisehe Untersuchung offenbarte die Gegenwart von Gateoblaston, die die Knochenbälkchen einfaßten, die sich innerhalb der inneren Porenstruktur aes Substrat-■lymers bildeten.

In einem ⁱ.ve5teren Beisriel x-rurde einer- 18 kg schwären weiblichen Hund HYDEON-biomedizinisches Polymer in Blattform inmlantiert. Zwei gazeartipe Elektroden aus Flachdraht (10 mesh rostfreier Stahl, Typ 316) wurden an gegenüberliegenden Oberflächen des Blattes befestigt. Nach einer 2U Tage dauernden elektrischen Stimulation wurde das Blatt einer histologischen Analyse unterworfen, wobei sich zeigte, daß weite Gebiete soxiohl von Chondrocyten als auch von Chondroblasten, die für glasige Knorpelsubstanz tynisch sind, durchzogen waren.

In einem weiteren Beispiel mit einem noch nicht ausgewachsenem 10 kg schweren Hund wurden zwei Elektrodenplattenpaare an den gegenüberliegenden Oberflächen der beiden Oberschenkel befestigt. Einer der beiden Oberschenkel wurde elektrisch 3 Wochen lang stimuliert, während der zweite als Kontrolle diente. Eine Grobüberprüfung ergab eine signifikante osteoblastische/klastische Trift im aktiv stimulierten Oberschenkel.

In einem weiteren Beispiel wurde ein Knochenstück aus der Knochenrinde der beiden Oberschenkel eines 9 kg schweren nicht-ausgewachsenen Hundes entfernt. Unter Minimalisierung des Traumas für die dariiberliegende Knochenhaut wurden die herausgeschnittenen Knochenrindenstücke durch gleiche Stücke aus HYDRON-biomedizinisehern

30 9842/0546

Polyner ersetzt, von denen eines 4 Wochen lang aktiv stimuliert wurde. Am Ende des Experiments wurde das Substratpolyiüier hinsichtlich des Ausmaßes an Gefäßbildung und Knochenaktivit^st untersucht. Die Analyse beider Substrats rücke ererab eine wesentliche stattfindende osteogenetische Aktivität mit etwas Mineralisation des durch die elektrisch aktiven Elektroden angetriebenen Substrats.

Bei einem weiteren Experiment wurden die beiden Oberschenkelknochen eines ausgewachsenen 22 kg schweren Hundes einer mechanischen Drehbelastung unterworfen, die zu einer Fraktur beider Knochenschäfte entlang einer Scherfläche mit einer Neigung von ungefähr k5 gegenüber der Längsachse dieser Langknochen führte. Die Bruchstellen wurden fachmännisch wieder eingerichtet und beide Schäfte mit Elektroden ausgestattet, die sich quer über die verletzte Stelle erstreckten. Ein Elektrodenpaar diente zur Kontrolle, während das andere den Oberschenkel 24 Tage lang stimulierte. Am Ende wurden die Schäfte herausgeschnitten und für eine histologische Untersuchtung präpariert. Der Bruch des Kontrollschafts war durch einen organisierten fibrösen Kallus gekennzeichnet. Der aktive stimulierte Schaft zeigte eine nahezu vollständige Knocheneinheit an der Bruchstelle.

In einem weiteren Experiment wurde eine 8 Monate dauernde Langzeituntersuchung mit einem 26 kg schweren ausegewachsenen Hund durchgeführt. Beide Oberschenkelköpfe wurden gebrochen und durch eine Hüftprothese ersetzt, die einen Saum /rostfreiem Stahl, beschichtet, mit HYDRON-bi©medizinischem Polymer enthielt. Der Schaft der

309842/0546

Prothese wurde in das Lumen jedes dar beiden Oberschenkelknochen eingesetzt und der Saum dazu benutzt, die Grenzschicht Knochen-poröses Metall zu drappieren. Einer der Säume wurde mit einem Paar Teflon-beschiehtöter, geflochtener Elektroden aus rostfreiem Stahl, die elektrisch inaktiv waren, ausgestattet. Am Ende des Experiments zeigte sich,

daß die zur elektrisch angeregten Prothese gehörige Grenzschicht Knochen-poröses Metall der zur Kontrollmrothese gehörigen Grenzschicht mechanisch überlegen war.

Viele Abwandlungen und Modifikationen der oben beschriebenen Ausführungsform können selbstverständlich vorgenommen werden, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen. Die Vorrichtung und das Verfahren der vorliegenden Erfindung können verwendet werden:

1. Zur Herbeiführung schnellen Knocherorachsturns, wo der Knochen nicht mehr als eine Belastung aushaltende Struktur, organtragende Struktur oder Hohlraumumschließung funktioniert,

2. Zur Herbe ifilhrung von Trift im Knochen und damit Änderung seiner Grobgeometrie,

3. zur Verursachungeiner schnellen Knochenablagerung in Gebieten» wo vorher vorhandener Knochen nicht mehr existiert,

4. zur Verursachung schneller Knochenablagerung in-Gebieten, wo erhöhte mechanische Unterstützung benötigt wird₄ und

b. zur Verursachung.schneller Knochenablagerung auf einer bereits vorhandenen Struktur, derart, daß das

3 0 9842/0546

Volumen der Struktur geändert wird.

In allen diesen Fällen kann die aktive (elektronische) Komponente dieses prothatischen Systems, falls gewünscht, außerhalb des Körpers angebracht, subkutan oder in tiefen weichen. Gewebeschichten, angrenzend an den betreffenden Knochen implantiert werden. Zusätzlich kann die Erfindung in Fällen verwandet werden, bei denen eine Stärkung einer Grenzfläche Knochen-Metall erforderlich ist und auf dem Gebiet der Zahnregulierung, wo in Verbindung mit einem herkömmlichen Klaminersystem, eine schnelle Bewegung der Zähne gewünscht wird.

ZusammenpefaP-t schafft-die Erfindung ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Stimulierung von Knochenwachs— turn in vivo, wobei eine Folge elektrischer Impulse und nicht ein Gleichstrompotantial am Knochen in vivo zur Herbeiführung von schnellerem und befriedigenderem Wachstum als bei einer Gleichspannung angewandt wird. In der beschriebenen Ausführungsform ist ein astabiler Multivibrator, welcher eine Pulsfolge mit einer Einschal tdauer von vorzugsweise zwischen 0,1$ und 10$ erzeugt, in einem korrosionsbeständigen Material gekapselt, welches selbst wieder mit einer nicht-toxischen, keine Gewebereaktion hervorrufenden Beschichtung versehen ist, wodurch ein in sieh abgeschlossenes prothetisches System geschaffen wird, welches das Knochenwachstum stimuliert.

Eine zweite Komponente dieses prothetischen Systems umfaßt ein geeignetes Sübstratmaterial, welches elektrisch angetrieben werden kann und so ein Eindringen von Gewebe in die Porenstruktur des Substrats herbeiführt. Diese zweite Komponente des prothetischen Systems wird für das richtige Funktionieren der aktiven Komponente

309842/0546

das nrothetischen Systems nicht benötigt, kanr. ,iedoch, v.^rsnn sich dor behandelnde AwX dafür entscheidet, als zusätzliches Hilfsmittel verwendet werden. Im Pahmen der beschriebenen Ausffhrunrsform werden verschiedene Orupnen von Stoffen diskutiert. Diese Stoffe sind nicht·- -toxisch, rufen keine Gewebereaktion hervor und sind so gebaut, daß ein Eindrinpen von Gewebe leicht vonstatten gehen kann.

Somit beruht die Erfindung auf einem Verfahren zur Stimulierung von Xnochenwachstum, gekennzeichnet durch die Herstellung eines elektrischen Signals oder Insbesondere einer FoIre elektrischer Impulse und Anwendung: dieses Signals oder dieser elektrischen Impulse auf einen Knochen in einem lebenden Wirbeltier. Dabei umfaßt das Verfahren bevorzugt die Erzeugung einer elektrischen Pulsfolge, das Anlegen elektrischer Energie an einen Oszillatorkreis mit Eingängen zur Aufnahme der Energie und Ausgängen für die Folge elektrischer Pulse, sowie das Anbringen des Oszillatorkreises in vivo in der Umgebung des zu stimulierenden Knochens, wobei es mit Vorteil außerdem das Entfernen des implantierten Oszillators umfaßt.

Bevorzugt liegt das Verhältnis zwischen der Imrmlsdauer und der Zeit zwischen aufeinanderfolgenden Impulsen zv/ischen 1 : 1000 und 1 : 10. Außerdem wird vorgeschlagen," das Erzeugen einer Pulsfolge, das Anlegen elektrischer Energie an einen Oszillatorkreis, der außerhalb des Wirbeltierkörpers angebracht ist, sowie das Implantieren einer Verbindung zwischem dem Oszillatorkreis und-dem zu stimulierenden Knochen,vorzusehen, wobei die Pulsfolge vorzugsweise eine Pulsrate zwischen 0,0005 Hz und 10 kHz aufweist.

309842/0546

Es wird vorgeschlagen, daß die Puls fa Ige eine Frequenz zwischen 0,01 Hz und 1 kHz hat. ..-■"-.

Besonders vorteilhaft ist es, wenn der Oszillator kr eis mit einem korrosionsbeständigen Material gekapselt wird und das korrosionsbeständige Material mit einer nichttoxischen nicht "gewebereaktiven' Beschichtung versehen wird. . / ■ '

Die Beschichtung sollte insbesondere aus der Gruppe der hydrophilen wasserunlöslichen Polymere aus. Hydroxyniedriges Alkyl-Acrylaten, Hydroxy-niedriges Alkyl-Methacrylaten, Hydroxy-niedriges Alkoxy-niedriges Alkyl-Acrylaten, Hydroxy-niedriges Alköxy-nledriges Alkyl-Methacrylaten, Vinylpyrrolidon, niedriges-Alkylsubstituierte Acrylamiden, niedriges-Alkyl-substituierte Methaerylamiden, N-Hydroxy-niedriges Alkylacry!amiden, M-Kydroxy-niedriges Alkyl-Methacry!amiden und Polyviny!alkoholen ausgewählt sein, xvobei bevorzugt das Polymer spärlich vernetztes 2-Hydroxyäthylmethacrylatpolymer ist. Bevorzugt wird elektromagnetische Energie verwendet, die von einer außerhalb des Körpers liegenden Quelle zum implantierten Oszillatorkreis übertragen wird. Insbesondere kann die Erzeugung einer Folge elektrischer Impulse durch Anlegen einer Gleichspannung an einen astabilen Multivibrator zur Veranlassung des Multivibrators zur Erzeugung dieser Pulsfolge geschehen.

Bevorzugt wird ferner, daß ein nicht-toxisches Substrat, vorzugsweise aus hydrophilem Material, angrenzend an den Knochen implantiert wird, so daß sich durch Anregung der elektrischen Impulse lebensfähige Knochensubstanz auf dem Substrat bilden kann.

30 98 42/0546

Claims (1)

1. Pat c^; η t a η s τ>. r ü ehe

   1.J Vorrichtung zur Stimulierung von Knochonwpcbstun in vivo, gekennzeichnet durch eins Einrichtung zur Erzeugung e5nor elektrischen Pulsfolge und eine Einrichtung zum Aufbringen dieser Pulsfolge auf einen Knochen eines lebenden Wirbeltieres.

   2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Einrichtung zur Erzeugung einer elektrischen Pulsfolge einen elektrischen Oszillatorkreis und die Einrichtung zur Anwendung der Pulsfolge ein Elektrodenpaar, welches mit dem Ausgang des Oszillatorkreises verbunden ist, aufweist.

   3. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Oszillatorkreis einen astabiler. Multivibrator und eine Einrichtung zur Versorgung des Multivibrators mit einer elektrischen Gleichspannung aufweist.

   4. Vorrichtung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch

   eine Schicht aus korrosionsbeständigem Material, welches den Oszillatorkreis kapselt, und eine diese Schicht umgebende Beschichtung aus einem nicht-toxischen, nichtgewebereaktiven Material.

   5. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Elektroden im wesentlichen entlang ihrer Länge isoliert sind, wobei -.Teile der Elektroden zur Aufbringung der Pulse auf die Elektroden und auf den Knochen freiliegen und sich die Elektroden von dem Oszillatorkreis durch die Schicht und die Beschichtung erstrecken.

   309842/0546

   ο. Vorrichtung nach Anspruch 5> gekennzeichnet durch eine dia Elektroden jeweils umgebende im wesentlichen starre Hülse.

   7.. .Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Beschichtung' aus einem Material der Gruppe, bestehend aus Hydroxy-niedriges Alkyl-Acrylat, Hydroxyniedriges Alkyl-Hethacrylat, Hydroxy-niedriges Alkoxy-niedriges Alkylacrylat und llydroxy-niedriges Alkoxy-niedriges Alkyl-Methacrylat, Vinylpyrrolidon, niedriges Alkylsubstituierte Acrylamide, niedriges Alky!-substituierte Methacrylamide, N-Hydroxy-niedriges Alkyl-Methacrylamide, N-substituiertes niedriges Alkyl-Acrylamide und -P₅OIyvinylalkohol besteht.

   8. Vorrichtung zur Stimulierung von Knochenwachstum in vivo, gekennzeichnet durch einen elektrischen Oszillatorkreis, eine Schicht aus korrosionsbeständigem Material, welche den Kreis einkapselt, und eine die Schicht umgebende Beschichtung aus einem nicht-toxischem, nicht-gewebereaktiven Material.

   9. Vorrichtung nach Anspruch 8,.dadurch gekennzeichnet, daß der Ossiilatorkreis eine Einrichtung zur Erzeugung einer Folge elektrischer Impulse, ferner ein Paar isolierte Elektroden, Vielehe sich von dem Kreis durch die Schicht und Beschichtung zur Anwendung der Pulse am Knochen erstreckt, aufweist.

   10. Vorrichtung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch eine die Elektroden jeweils umgebende, im wesentlichen starre Hülse. ·

   3098 4 2/05 46

   11. Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, äa3> der Kreis durch sine Gleiehspannungsquelle, die mit don Elöktroden verbunden ist, gespeist wird.

   12. Vorrichtung nach. Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Ossiilatorkreis einen astabilen Multivibrator und eine Einrichtung zur Versorgung des Multivibrators mit Gleichspannung aufweist.

   13. Vorrichtung nach Anstauen 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Beschichtung aus einem !"iaterial aus der Gruppe, bestehend aus Polymeren aus Hydroxy-niedriges Alkyl-Acrylaten, Hydroxy-niedriges Alkyl-Methacrylaten, Hydroxy-niedrigas Alkoxy-niedriges Alkyl-Acrylaten, Hydroxy-niedriges Alkoxy-niedripres Alkyl-r^ethacrylaten, Vinylpyrrolidon, niedriges Alky!-substituierten Acrylamiden, niedriges Alkyl-substituierten Methacry!amiden, N-Hydroxy-niedriges Alkyl-Methacry!amiden, N-Hydroxyniedriges Alkyl-A cry !amiden und Polyvinylalkoi, besteht.

   12. April 1973/95**

   3098A2/0546

   Leerseite