DE2312343A1 - 21-orthoester corticaler steroide und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

2 31 2 3 ;

PATENTANWÄLTE

DipL-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMtED-KOWARZIK EHpHng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

281134 β FRANKFURT AM MAIN

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Syntex Corporation PA-546

Apartado Postal 7386 Panama / Panama

21-Orthoester corticaler Steroide und Verfahren zu ihrer

Herstellung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 21-Orthoester corticaler Steroide und auf deren Derivate sowie auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf 21-Orthoester von 16ot- und 16ß-Hydro- oder -methylcorticalsteroiden, 21-Orthoester der 16o(_f· 17^-cyclischen Acetalderivate von Corticalsteroiden und die in 6- und/oder 9- und/oder 11-Stellung halogenieren Derivate derselben sowie auf Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.

Seit der Feststellung der wertvollen therapeutischen Eigenschaften von Corticalsteroiden hat sich eine sehr starke Forschungstätiöceit auf diese Verbindungen gerichtet. Die dabei entwickelten Verbindungen sind z.B. die Corticalsteroid-21-monoester (vgl. z.B. die US-Patentschriften 2 642 567 und 3 048 581) und die 17^,21-Orthoester von Corticalsteroiden (vgl. z.B. Tetrahedron Letters 13, 448, (1961)}. Wie aus ihren Namen hervorgeht, haben die bisher entwickelten Orthoester, wie z.B. die obigen 17^,21-Orthoester, zwei Stellen einer Bindung an den Steroidteil im Gegensatz zu den erfindungs-

3098AO/1171

gemäßen, im Folgenden noch genauer beschriebenen 21-0rthoestern, die nur eine einzige Stelle der Bindung des Orthoesterteiles an den Steroidteil haben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende Formel dargestellt werden:

in welcher R für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen,

1 eine Cycloalkylgruppe mit 3-10 Kohlenstoffatomen oder Aryl steht; R steht für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, oder die beiden

Reste R bilden zusammen eine monocyclische heterocyclische Gruppe mit 3 oder

2
4 Ringkohlenstoffatomen; R bedeutet eine Hydroxylgruppe oder Acyloxygruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen; R steht für Wasserstoff, e<-Methyl oder B-Methyl,

2 — 3
oder R und R bilden zusammen die Gruppe

0 - R⁴

0/ ^SR⁵

in welcher R und fl unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe stehen oder, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine monocyclisch^

en
AlkyJ/gruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder eine monocyclische heterocyclische

Gruppe bilden; wenn eine Doppelbindung zwischen C-6 und C-7 besteht, dann

30 9840/1 1 7 1

bedeutet Z Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl, und wenn zwischen C-6 und C-7 eine Einfachbindung besteht, steht Z für ι «*' \ ρ ' ^w°k^ei ^ Wasser-

2 2

stoff, Fluor, Chlor oder Methyl und Z Wasserstoff oder Fluor bedeutet; Z

1
kann jedoch nur Fluor bedeuten, wenn Z für Fluor steht; X steht für Oxo oder

R⁶ 6
die Gruppe _u ι , wobei R Hydroxy, Fluor oder Chlor bedeutet; Y steht

H. . . I

für Wasserstoff, oder Chlor, und die gestrichelten Linien zwischen der 1- und 2-Stellung des Steroidringes A und der 6~ und 7-Stellung des Steroidringes B bedeuten entweder eine Einfach- oder Doppelbindung.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der oben definierten 21-0rtho— ester ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 21-Hydroxycorticalsteroid mit einem geeigneten Orthoester der Formel: .

OR¹

/ 1

R _ c — OR

\ OR¹

1
in welcher R und R die obige Bedeutung haben, in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer geeigneten starken Säure und gegebenenfalls in Anwesenheit eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels behandelt. Der erhaltene Corticalsteroid-21-orthoester wird nach geeigneten Verfahren von der Reaktionsmischung abgetrennt, wie z.B. durch Dünnschicht- oder Adsorptionskolonnen-chromatographie, Kristallisation usw.

Die obige Formel I umfaßt u.a. zwei erfindungsgemäße Untergruppen der 21-Orthoester, nämlich die 16jl.17c(-cyclischen Acetal-21-orthoester-corticalsteroide und die 16(£- oder 16ß-Hydro— oder -Methyl-21-orthoestercorticalsteroide der vorliegenden Erfindung entsprechend der folgenden Formel:

3 0 9 8 A 0 / 1 1 7 1

"R

(■II)

14 5
in welcher R,R,R|R|X,Y,Z und die gestrichelten Linien die für Formel I angegebene Bedeutung haben.

Die erfindungsgemäßen 1£c(- und 16ß-Hydro— oder -Methyl—Si-orthoestercorticalsteroide werden durch die folgende Formel dargestellt:

• X

C=O

OR

OR"

(III)

in welchen R für Wasserstoff, efc-Methyl oder ß-Methyl steht, und R, R , X, Y, Z und die gestrichelten Linien die für Formel I angegebene Bedeutung haben.

309840/117

Selbstverständlich ist in Verbindungen der Formeln I bis III, in welchun eine

Doppelbindung zwischen C-6 und G-? im Steroidring/vorliegt, nur ein einziger Substituent Z möglich, der weder in<^- noch in ß-Stellung sondern in der Ebene des Steroidteiles steht.

Die hier verwendete Bezeichnung "niedrig Alkyl" bezieht sich auf gerade und verzweigte aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen einschließlich z.B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, η-Butyl, sek.-Butyl usw. Die Bezeichnung "Alkyl" bezieht sich auf gerade und verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen einschließlich z.B. den oben genannten niedrigen Alkylgruppen sowie den folgenden Gruppen: Hexyl, OOtyl, Decyl usw. Die Bezeichnung "Cycloalkyl" bezieht sich auf cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3-10 Kohlenstoffatomen wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl usw. Die Bezeichnung "Aryl" bezieht sich auf Gruppen mit mindestens einem aromatischen Ring, wie z.B. Phenyl. Die Bezeichnung "Aryl" umfaßt weiterhin substituierte aromatische Ringe mit einem oder mehreren Substituentengruppen, wie z.B. niedrige Alkylgruppen und/oder Halogenatome usw. Die Bezeichnung "Acylaxy" und "Acylderivate" bezieht sich auf die in der Corticalsteroidtechnik üblicherweise verwendeten Ester und Acylverbindungen mit 1-12 Kohlenstoffatomen, die vorzugsweise von Carbonsäuren hergeleitet sind. Typische Acyloxygruppen, ausgedrückt als die Ester, umfassen z.B.: Acetat, Propionat, Butyrat, Valerat, Caproat, Önanthat, Caprylat, Acrylat, Undecenoat, Phenoxyacetat, Benzoat, Phenylacetat, Diphenylacetat, Diäthylacetat, Trimethylacetat, Cyclohexylacetat, Cyclopentylpropionat usw. Die Bezeichnung "monocyclisches Alkyl" bezieht sich auf gesättigte cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, die wahlweise mit

0 9 8 4 0/1171

Methyl-, Äthyl- ader Isopropylgruppen substituiert sind. Typische monocyclisch^ Alkylgruppen umfassen z.B.: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, 3,4-Dimethylcyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Isopropylcyclohexyl usw. Die Bezeichnung "monocyclische heterocyclische Gruppe" bezieht sich sowohl auf gesättigte als auch ungesättigte heterocyclische Gruppen mit einem einzigen heterocyclischen Ring mit 4-6 Ringatomen einschließlich mindestens einem Nicht-Kohlenstoffringsatom aus der Gruppe von Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff. Typische monocyclische heterocyclische Gruppen umfassen z.B.: Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiapyranyl, N-Methylpiperidinyl usw.

Die erfindungsgemäßen 21-Orthoester der obigen Formel II umfassen z.B.:

11ß-Hydroxy-16g(, 17^—isopropylidendioxy—pregn-4-εη—3,20—dion—21—methylortho—

formiat

11ß-Hydroxy-16c(, 17o^-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-methyl~

orthoformiat

16J, 17/—Isopropylidendioxy-pregn-4—en—3,11-20-trion-21—methylorthof ortniat

17^-Isopropylidendioxy-pregna-i ,4~dien-3,11-20-trion-21-methylorthoformiat 1ß-hydraxy-16J, 17e(-isopropylidendiQxy-pregna-1,4-dien-3,20-dian-

21—methylorthoformiat

6<(-Fluor-11ß-hydroxy-16j(, 17(^-isopropylidendioxy-pregn-4-en-3,20-dion-21—

methylorthoformiat

-hydroxy-16oi, 17<{-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3, 2G-

dion-21-methylorthoformiat

-IS^, 17e(-isopropylidendioxy-pregn-4-en-^3,20-dion

21-methylorthoformiat

94,1 iß-Dichlor-ö^-fluor-IS^, ^^-isopropylidendioxy-pregna-i

21-msthylorthoformiat

17^-Isopropylidendioxy-pregn-i, 4, ß-trien-3,11 ^O-trion^i-rnethylortho-

forrniat

3 0 9 8 A 0 /" 1 -t 7 1

, 17j(-isoprapylidendioxy-pregn-1,4,6-trien-3,11~20-trion-21~methyl-

orthofarmiat

,9|(-Dif luor-11ß-hydroxy-16|(, ^ef-isopropylidendiDxy-pregna-i,4,6-trien-3,20-

dion-21-methylorthoformiat

, 1^-isoprapylidendiaxy-pregna-i ,4-dien-3,11,20-trion-21-raethyl·-

orthoformiat

, 17e(-isopropylidendloxy-pregn-—4-en-3, 11,20-trion-21-methyl-

orthoformiat

6«i, 9^-Difluor-16^, 17j(-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,11,20-trion-21-

methylorthoformiat

(^, 17fl(-isopropylidendioxy-pregn-4-en-3,11,20-trion-21-

methylorthoformiat

9|f, 11ß-Dichlor-6cf-f luor-16«i, 17^-iaDpropylidendiQxy-pregna-i, 4-dien-3,11,20-

trian-21-methylorthoformiat

11B-Hydroxy— 16«l, 17^-methylendioxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-äthylorthof ormiat

11B-Hydroxy-16<i, 17^-methylendioxy-pregna-1,4-dxBn-3,20-dion-21-äthylortho-

formiat

y-pregn-^-en-S, 11,20-trion-21-äthylorthof ormiat , ^el-Methylendioxy-pregna-i ,4-dien-3,11,20-trion-21-äthylorthof ormiat —1 iß-hydroxy-16^, 17j(-methylendioxy-pregna-1,4-dien-3,2ü-dion-21-

äthylorthoformiat

-ieel, 17fl(-fflethylendioxy-pregn-4-Bn-3_f20-dion-21-äthyl-

orthoformiat

6A, 9((-Difluor-11ß-hydroxy-16^, 17^-methylendioxy-pregna-i ,4-dien-3,20-dion-

21—äthylorthoformiat *(, 9X-OIfIuDr-11ß-hydr oxy-1öo(, 17«(-mBthylendioxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-

äthylorthoformiat

äthylorthoformiat

₁^ 17^-4Äethylendioxy-ptegn-1,4,6-trien-3,11,20-trion-21-äthylorthof ormiat

840/1171

uor-16i(_f 17^-mBthylendioxy-pregna-1 ^,e-trien-a, 11, 20-trion-21-äthyl-

orthoformiat

6,9j(-Dif luor-11ß-hydroxy-16ei, 17o(-methylendioxy-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion-

21-äthylorthoformiat

-1öif, 17<£-methylsndioxy-pregna-1,4-dien-3,11,20-trion-21-äthylortho-

formiat

6e(-Fluor-16o(_f 17j(-methylendioxy-pregn-4-Bn-3,11,20-trion-21-äthylorthof ormiat 6id9<t-Difluor-16fl(, 17((-methylendioxy-pregna-1,4-CUeH-S₁11,20-trion-21-

athylorthoformiat

6^_f 9^(-Difluor-16i(, 17c(-methylendioxy-pregn-4-en-3,11, 2Q-trion-21-athylortho-

f ormiat

9<<, 11B-Dichlor-6^-fluor-16o(, 17*(-methylBndioxy-pregna-1,4-dien-3,11,20-trion-

21-äthylorthoformiat

11ß-Hydroxy-16c(_f ^^-(S'-

orthobenzoat

11ß_f|ydroxy-16e<, 17o(-( 3'-pBntylidsndioxy)-prsgna-1,4-diBn-3,20-dion-21-iso-

propylidsnorthabsnzoat

^,17((-(3'-PBntylidBndioxy)-prBgn-4-Bn-3,11,20-trion-21»isopropylortho-

.benzoat

i(» 1"M-(S¹ -Psntylidendioxy)-prBgna-1,4-dien-3,11,20-trion-21-isopropyl-

orthobenzoat

6<j(-Fluor-11ß-hydroxy-16o(, 17c(-(3'-psntylidBndioxy)-prBgna-1,4-dien-3,20-dion-

21—isapropylorthobsnzoat

Dr-11ß-hydroxy-16d, 17oC-( 3¹-pentylidendioxy)-pregn-4-en-3_f 20-dion-21-

isopropylorthobBnzoat

(f 9(j(-Difluor-11ß-hydraxy-16c|, 170(-(S¹ -pentylidBndioxy)-pr'egna-1,4-dien-3,20-

dion-21—isopropylorthobenzoat

6«|,9^-DifluorH iß-hydroxy-ISoC

21-isopropylorthobBnzoat

⁹e(f 1 iß-Dichlor-öii-fluar-ieod ^^-(S'-pentylidsndioxyJ-prsgna-i _t4-dien-3,20-

dion-21—isopropylorthobBnzoat

309840/ 1171

,4_#6-trien-3,11,20-trion-21-isopropylorthobenzoat

,1'^(-(3^l-pBntylidendioxy)-pregna-1,4,6-triBn-3,11,20-trion-21-

isopropylorthobenzoat

y-16|(, 17_c(-(3^l-pentylidendioxy)-pregna-1,4,6-trien-3,20-dior>-21-i5apropylorthobenzoat

(, 17^-(3^l-pentylidenioxy)-pregna-1,4-dien-3,11,20-trion-21--

isopropylorthobenzoat

ß^-Fluor-16^, 17V-(3'—pentyiidendioxy)-pregna-4-en-3,11,20—trion-21-iso-

propylorthobenzoat

6|l_f9|(-DifluDr-16|(,17_<(-(3^t-pentylidendioxy)-prBgna-1_l4-dien-3_t11,20-trion-21-

isopropylorthobenzoat

(-( 3' -pentylidendioxy)-prsgna--4-Bn-3,11,20-trion-21-

isopropylorthobenzoat

9c(, 11ß-Dichlor-ee(-f luor-ISot, 17^-(3' -pentylidBndioxy)-prsgna-1,4-dien-3,11,20-

trion—21-isoprDpylorthobenzoat

9|{-Chlor-16ci, ITef-isopropylidBndioxy-prsgna-1,4,6-trien-3,11,20-trion-21-

rriBthylorthoformiat

11ß-+lydroxy-16e(, ^^-isopropylidBndiaxy-pregna-i ,4-dien-3,20^1011-21-CyCIiSChBS-

äthylenarthoformiat

6el»9i(-Difluor— 11ß-hydroxy-16o(, ^cf-isopropylidendioxy-prBgna-i,4-dien-3,20-

dion-21-cyclisches-äthylenQrthDformiat

9^₁ 11ß-Dichlor-6i(-fluor-16^, 17<4-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-

2i-cyclisches-äthylenorthoformiat

6«(,9^-Difluor-11ß-hydroxy-16ei, ^«(-isopropylidendiaxy- pregna-1,4,6-trien-3,20-

dion-21-cyclischss-äthylenorthoformiat

6|(,9et-Difluor-11ß-hydroxy-16o(, ^ot-mBthylsndioxy-pregna-i ,4-dien-3,20-dion-21-

cyclisches-Mthylenorthoformiat

udr-i 1ß-hydroxy-16e(, 17o(-isopropylidBndioxy-pregna-1 ^-dien-S, 20-dion-21-

cyclisches-äthylenorthoformiat

9fl(-Fluor-11ß-hydroxy-16ol, 17«(-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-

cyclisches-äthylenorthoformiat.

309840/1171

Von den verbindungen der obigen Formel II sind die folgenden Verbindungen mit ihren entsprechenden-Strukturformeln von besonderem Interesse

H₀COCH(OCHV)₀ H₂COCH(OCH₃).,

OH

C=O

(Ila)

6et,9<-Dif luor-1 Ißisopropylidendioxypregna-i^-dien-3,20-dion-21-methylorthoformiat 6el-Fluor-1 iß-hydroxy-IGif, 17et-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-methylorthoformiat

H₂COCH(OCH₃J₂ H₂COCH (OCH₃J₂ - C=O

"CH.

9<<, 11ß-Dichlor-6o(-f luor-16«(, 17«iisopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-methylorthoformiat 11 ß-Hydroxy-16o(, 17c(-isopropylidendioxy-pregn-1,4-dien-3,20-dion-. 21-rne"thylorthof ormiat

309840/1171

H<

H₂COCH

CH. CH,

(lie)

propylidendioxy-pregna—1,4-dien— 3,20-dion-21-methylorthoformiat

Erfindungsgemäße 16((-Methyl— oder löß-Methylcorticalsteroid^i-orthoester der Formel III sind z.B.:

11ß,17ot-Dihydroxy-16öt-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-21-methylorthoformiat 11ßi ^^-Dihydroxy-ie^-methyl-pregna-ijA-dien-S^O-dion^ 1-methylorthof ormiat 9*t-Chlor-11ß, ^qt-dihydroxy-16<(-methyl-pregn-4-en~3,20-dion-21-methylorthoformiat 9e(-Ghlor-11ß, 17^-dihydroxy-164-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-methylortho-

formiat

9/-FIuOr-11ß_f

formiat

ß,17^-dihydroxy-16g(-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-methylortho-

formiat

6ς(, 9^-Difluor-11ß,17^-dihydroxy-16ß-methyl-pregn -^l-en-3,20-dion-21-methylortho-

formiat

60(,9((-UIfIuOr-11ß, 17o(-dihydroxy-16i(-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-

methylorthoformiat

, 9(£-Trif luor-11ß, ^dj-dihydroxy- 16^-methyl-pregn-4-erH3,20-dion-21-fnethyl-

orthoformiat

,9^-Trifluor-11fl, IT^-dihydroxy-iü^-methyl-pregna-i ^-dien-S^

methylorthoformiat

309840/1171

11ß-Hydroxy-1G^-methy1-17j(-prDpionyloxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-methy1ortho-

formiat

11ß-Hydroxy-16^-methyl-17g(-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-methyl-

orthoformiat

S^-Chlor-ri iß-hydroxy-lii^-methyl-^-propionyloxy-pregn-^-en-S, 20-dion-21-

methylorthoformiat

^-Chlor-Hß-hydroxy-luci-methyl-^of-propionyloxy-pregna-i^-dien-S^O-dion-

21-methylorthoformiat

methylorthoformiat

9j-Fluor-11ß-hydroxy-1GoJrmethyl-17^-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-

21-methylorthoformiat

6c(, 9<(-Dif luor-11 ß-hydruxy-16e(-methyl-17({-prapionyloxy-pregn-4-en-3,20-dion-

21-methylorthoformiat

6o(, 9^-0 if luor-11ß--hyci3roxy-166(-niethyl-17e(-propionyloxypregna-1,4-dien-3,20-

dion-21-methylorthoformiat

6e(,6ß, 9^-Tr±fluor-1 iß-

21-methylorthoformiat

6^, 6ß, 9e(-Trif luor-1 Iß-hydroxy-iöoi-methyl-^ef-propionyloxy-pregna-i ,4-dien-3,20-

dion-21-methylorthoformiat

11ß-Hydroxy-1öc(-methyl-17o(-pentanoylaxy-pregn-4-en-3_f 20—dion-21—methylortha-

formiat

11ß-Hydroxy-16a(-methyl-17fi-pentanoylaxy-pregnQ-1,4-dien-3,20-dion-21-methyl-

orthoformiat

9et-Chlor-11ß~hydroxy-16|^-methyl-17c(-pentanoyloxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-

methylorthoformiat

9o(-Chlor-11 ß-hydroxy-1 e^-methyl-17«(~pentanoylaxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-

21-methylorthoformiat

-11 ß-hydroxy-1 G(-{-methyl-17c(-pentanoyloxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-methyl-

orthoformiat

8A0/1171

9J{-Fluor-11ß-hydroxy-1eö(--methyl-17o(-■pentanDylαxy-prBgna-1,4-dien-3,20·-dion

'21-methylorthoformiat

21-methylorthoformiat

f, 9()f43ifluor-11B-hydroxy-16i(-methyl-17((-pentanoyloxy-pregna-1,4~dien-3, 2Q

dion—21—methylorthoformiat

21-methylorthoformiat (, 6ß ,9Jt-TrI f

3,2Q-dion-21-methylorthoformiat 9e(-Chlor-11ß-|17e(-dihydroxy-16o(-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-2't--äthylorthformiat

formiat

11 ß-Hydrdxy-1 ^(-methyl- 17«f-pr opio ny loxy-pr egr>-4-en-3,20-dio n—21-ä t hyl ort ho-

formiat

oxy- 16ef-met hyl-17|f-propionyloxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-

äthylorthoformiat

21-äthylorthoformiat

— 16i$-methyl-17c(-pentanoyloxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-

äthylorthoformiat

• äthylorthoformiat -i ,4-dien-3,20-dion-21-äthylorthaf ormiat

9ef-Chlor-11ß, 17e(-dihydrQxy-1ßeC-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-2i-äthylortho

formiat

9j(-Fluor-11ß, ^et-dihydroxy-iöit-methyl-pregna-i ,4-dien-3,20-dion-21-äthylortho

Formiat

6^,9^-Difluor-Hß, 17₀(-dihydroxy-16^-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-äthyl

orthoformiat

309840/1171

eokeß^-Trif luor-11ß_f 17o(-dihydroxy-1G^-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-diDn-21-

äthylorthoformiat

11ß-Hydroxy—16|(-methyl-17c(-propiDnyloxy-pregna-1_l4-dien-3,2Q-dion-21i-äthyl-

orthoformiat

9,(-Chlor-11ß-hydroxy-16j(-methyl-17<(-propionyloxy-pregna-1 ^-di

21-äthylorthoformiat

-hydroxy-16^-methyl-17<(-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion~

21-äthylorthoformiat

6^₁9^-Difluor-1 Iß-hydroxy-iecf-methyl-^fl^-propionyloxy-pregna-i _f 4-dien-3,20-

dion-21-äthylorthbformiat

6^, 6ß, 9(j(-Trif luor-11ß-hydraxy-16i(-mBthyl-17ef-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-

diorv-21-äthylorthof ormiat

iß-Hydroxy-iöfl^methyl-^ef-pentanoyloxy-pregna-i ,4-dien-3,20-dion-21-äthyl-

orthoformiat

9e(-Chlor-11ß-hydroxy—16flf-methyl-17o(-pentanoyloxy-pregna-1 _t4-dien-3,20-dxDn-

21-äthylorthoformiat

9of-Fluor-11ß-hydroxy-16e(-methyl-17if-pentanoylaxy-pregna—1,4—dien-3_f 20-dion-

21-äthylorthoformiat

6|(, 9t(-Dif luor-11 ß-hydroxy-1 ^-methyl- 17^-pentanayloxy-pregna-1,4-dien-3,20-

dion-21-äthylorthoformiat

6o(, 6ß, 9<{-Trif luor-11ß-hydroxy-16^-methyl-17i(-pBntanoyloxy-pregna—1,4-dien-

3,20-dion-21-äthylorthoformiat

17e(-Decanoylaxy-11ß-hydroxy-16o£-me thyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-pen tyl-

orthobenzoat

17e(-Decanolyoxy-9c(-f luor-11ß-hydroxy-16c(-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-

pentylorthabenzoat

dion-21—pentylorthobenzoat

t 6ß»^(-Trichlor- 17c(-decanoyloxy-11 ß-hydroxy-16 Α-met hyl-pregna-1,4-dien-

3,20-dion-21-pentylorthobenzoat

309840/1171

-11 ß~hydroxy-1 Go(-methyl—pregn-4-en-3,20-dion-21-äthylortho-

formiat

17c(-Heptanoyloxy-11ß~hydroxy-16«(-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-äthyl-

orthoformiat

äthylorthoformiat

6y(-Chlor-17d(-heptanoylaxy— 11ß-hydroxy-16^-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-

21-äthylorthoformiat

11ß, 17_</-dihydroxy-16of-methyl-pregr>-1,4,6-trien-3,20-dion-21-äthyl-

orthoformiat

9^-Chlor-i 1ß, ^-dihydroxy-ie^-methyl-pregna-i ^,

orthoforraiat

6^i6ß,9y[-Trifluor-17t(-hBptanoyloxy—11ß—hydroxy-le

21—äthylorthoformiat

ö(£, ßß, 9o(-Trif luor-17o(-heptanoyloxy-11ß-hydroxy-16(i-methyl-pregna-1,4-dien-

3,20-dion-21-äthylorthoformiat

9d(-Chlor-17o(-hydroxy-16^-mBthyl-pregn-4-en-3,11 ^O-trion^i-methylortho-

formiat

9o(-Fluor-17o(-hydroxy-16o(-methyl-pregna-1 _f4-dien-3,11 ^O-trion^i-methylortho

formiat

6«<,6ß,9_i(~Trifluor-17o(-hydroxy-1ä<^-methyl-pregn-4-en-2_>11,20-trion~21-methyl-

orthoformiat

1£^(-Methyl-17^(-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,11,20-triori-21-methylortho-

formiat

, 11,20-trion-21~methylartha formiat

-i ,4-dien-3,11, 2D-trion-21-methylorthoformiat

, 11,20-trion-21-methylorthaf ormiat

3098A0/117 1

%(-Chlor~16ei-methyl-17o(-pentanDylDxy-pregna-1,4-dien-3,11,2Q-trion-21-methyl-

orthoformiat

^ ,p^-Difluor-i^-methyl-^-pentanoyloxy-pregn^-en-S, 11 ,2Q-trion-21-methyl-

orthoformiat

-i ,4-dien-3,11,20-trion-21-methylorthoformiat

16l(-Methyl-17<^-piOpionylDxy-pregn-4-en-3,11,20-^101-1-21-äthylorthoformiat ^(-Chlor-16_e(-methyl-17ef-pentanDylOxy-pregr>-4-Bn-3_l 11 ^O-trion^i-äthylortho-

formiat

9c(-Chlor-^«(-hydroxy-16 ef-methyl-pregna-1 ,4-dien-3,11 ^O-trion^i-äthylortho-

formiat

6«(_f 6ß, 9ef-Trif 1 uor-17o(-hydroxy-16 fc-me t hyl-pregna-1,4-dien-3,11,20-trion-21 -ä thyl-

orthoformiat

-i ,4-dien-3,11,20-trion-21-äthylorthoformiat

16e(-Methyl-17i(-pentanDyloxy-pregna-1 ^-dien-S, 11,20-trion--21--äthylorthof ormiat 6(jJ_f 9i(-Difluür-16e(-methyl-17if-pBntanolyoxy-prBgna-1,4-dien-3,11,20-trion-21-

äthylorthoformiat

9«/-Fluor-17e^-decanoyloxy~1ß4"*^nie''^:hyl-pregna-1,4-dien-3,11,20-trion-21-pentyl-

orthobenzoat

17e(-Heptanoyloxy-16e(-methyl-pregn.-4-en-3,11,20-trion-21--äthylorthof ormiat ^t-Chlor-^ci-heptanoyloxy-iSel-methyl-pregna-i ,4-dien-3,11,20-trion-21-äthyl-

orthoformiat

6 ^oB^-Trifluor-i^-heptanayloxy-ie^-met hyl-pregna-1,4-dien-3,11,20-trion-

21-äthylorthoformiat

11 ß j- 17e(-Dihydroxy-16ß-methylpregn-4-en-3,20-dion-21-met hylorthof ormiat 11ß,^^-Dhydroxy-löß-methyl-pregna-i,4-dien-3,20-dion-21-methylorthoformiat 9^-Chlor-11ß,17^-dihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-21-methylortho-

formiat

1 ß, 17^-dihydroxy- löß-methyl-pregna-1,4-. dien-3,20-dion-21-methyl-

orthoformiat

3098AO/1 171

, 1 "/^-dihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-21-metbylort ho-r-

formiat

9«(-Fluor-11ß, 1^-dihydroxy-.16B->methyl-pregna-1 ,4-dien-3,20-dion-21-methyl~

orthoformiat

ß, 17|(-dihydroxy-16ß--methyl-pregn-4--en--3,2C3--dior>-21-methyl~

orthoformiat

,9,^-Dif luor-11ß, 17,f-dihydroxy-16ß-rosthyl-pregna-1

roethylorthaformiat

A-Trif luor-11ß, 17fl(-dihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-Br>-3_f 20-dion-21-methyl-

orthoformiat

6_l(_l6ß,94-Trifluor-11ß_l17|(-dihydroxy-16ß-^nethyl-pregna-1_l4-dien-3,20-dion-21-

methylorthoformiat

11ß-Hydroxy-16ß-methyl-17^t-propionyloxy-pregn-4-en-3,20-diQn-21-methylorthD-

formiat

11ß^Hydraxy-16ß-methyl-17flf-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-methyl-

orthoformiat

, 20-dion-21-methylorthoformiat

9j(-Chlor-11ß-hydroxy- 15ß-methyl-17e(-propionyloxy-pregna-1 ,^-dien-S, 20-dion-

21-methylorthoformiat

9^-Fluor-11ß-hydroxy-16ß-mBthyl-17βf-propionyloxy■-pregn--4-en-3_l20-·dion-21-

methylorthoformiat

9i(-Fluor—11ß-hydroxy-löß-methyl—^^-propionyloxy-pregna— 1,4—dien-3i20-dion-

21-methylorthoformiat

, 9|(-Dif luor-11ß-hydroxy—löß-methyl-^if-propionyloxy-pregn-A-en-S, 20-dion-

21-methylorthoformiat

, 9o(-Dif luor-11ß-hydroxy-16ß-met hy l-^ei-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-

dion-21-methylorthoformiat

Jl, 6ß, 9dl-Trif luor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-17|(-propionyloxy-pregn-4-«en-3,20-

dion-21-methylorthoformiat

309840/1171

6i4 6ß, 9*fc-Trif luor-11 ß-hydro xy-16ß-methyl-17^-propionyloxy-pregna-1,4-dien-

3,20-dion-21-methylorthoformiat

11ß-Hydroxy-16ß-methyl-17_e(-pentanoyloxy-pregn-4-Bn-3,20-diDn-21-methylortho-

formiat

iß-Hydroxy-ieB-mBthyl-^^-pentanoyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-methyl-

orthoformiat

9«(-Chlor-1 1B-hydroxy-16ß-nEthyt-l^^entanolyoxy-pregrb^-en-3, 20-dion-21-

methylorthoformiat

or-11ß-hydroxy- leß-methyl-n^-pentanoyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-

21-methylorthoformiat

, 2O-dion-2imethylorthofonniat

9i(-Fluor-11B-hydroxy-16ß-methyl-17<(-pBntanayloxy-pregna-1,4-UIeI-I-S₁20-dion-

21-methylorthoformiat

6j(,9|(-Difluor-11ß-hydroxyr-16ß-methyl-17c(-pentanoyloxy-pregn-4-en-3_l20-diQn-

21-methylorthoformiat'

-Difluor-11ß-hydroxy- 16ß-methyl-17^-pentanoyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-

dion-21-methylorthoformiat

dio n-2A-methylorthoformiat

6^, 6ß, 9^(-Trifluor-11 ß-hydroxy- I6ß-methyl- 17((-pentanoylaxy-pregna-1,4—dien-

3,20-dion-21-methylorthoformiat

9^ί-Chlor-11ß,17_l#(-dihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-eπ-3_f20-dion-21-äthylorthα-

formiat

^eeli 9e(-Difluor-11ß, 17e(-dihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3_f 20-dion-21-äthyl-

orthoformiat

11ß-Hydroxy—1ßß—methyl— 17e(—propionyloxy-pregn-4—en—3,20—dion—21—äthylort ho-

formiat

r-11ß-hydroxy-16ß-methyl-17_e/-propionyloxy-pregn-4—en-3,20-dion-21-

äthylorthoformiat

9 8 4 0/1171

6«d 6^β 19^-Trif1uor-11 ß-hydroxy- 16ß-met hyl-17|(-propionylaxy-pregn-4-en-3,20-

dion—21-äthylorthoformiat

9^-Chlor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-1"ft(-pent.anayloxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-

äthylorthoformiat

6Ji₇ 9of-Dif luor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-17^-pentanoyloxy-pregn-4-en-3,20-dion~

21-äthylorthoformiat

11ß,^«trDihydroxy-ISfi-methyl-pregna-i,4-dien-3_f20-dian-21-äthylorthoformiat 9e(-Chlor-11ß-^ 17e(-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-äthyl-

orthoformiat

9B^IuOr-11ß, 17#(-dihydroxy-16 ß-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-äthyl-

orthoformiat

6^_t 9/~Difluor-11ß,17^-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-T,4-dien-3,20-dion-21-

äthylorthoformiat

Iß, 17^-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-1 _f4-diBn-3,20-dion-21-

äthylorthoformiat

-i, 4-dien-3,20-dion-21-äthylorthoformiat

äthylorthoformiat

9^-Fluor—11ß-hydroxy-16ß-methyl-17j^-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dIort-

21-äthylorthoformiat

dion-21-äthylorthoformiat

6|(_f6ß,9^-Trifluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-17<(-propionyloxy-pregna-1,4-dien-

3,20-dion-21-äthylorthoformiat

11ß-Hydroxy-16ß-mBthyl-17|(-pentanoyloxy-pregna-1_f4-dien-3,2ü-dion-21-äthyl-

orthoformiat

9{i-Chlor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-17₀(-pentanoyloxy-pregna-1_>4-dien-3_f20-dion-

21-äthylorthoformiat

9o(-Fluor-1 iß-hydroxy-ieß-T-methyl-^cf-pentanoyloxy-pregna-i ,4—dien-3,20-dion-

21—äthylorthoformiat

0 9 8 4 0/1171

dion-21"-äthylorthoformiat

6β(, 6ß, S^-Trif luor-11ß-hydraxy~16ß-methyl- ^,/-pentanoyloxy-pregna-1,4-diGn-

.3,20-dion-21-äthylorthoformiat

17c((-DecanDylOxy-11ß-hydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-pentyl-

orthabenzoat

1ß-hydraxy-16ß-methyl-pregna-1,4-dien-3_f 2G-dion-21-pentylorthDbGnzaat

-11ß-hydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21—pentylorthobenzoat

6ς{, 6ß, ^-Trichlor-^ei-decanoylDxy-i 1 ß-hydroxy-16B-methyl-pregna~ 1,4-dien-

3,20^:-dion-21-pentylorthDbGnzoat

^,(-HeptanOylDxy-Hß-hydroxy-ieß-niethyl-pregn-^-en-S^O-dion^i-.äthyl-

orthofonniat

17^-Heptanoyloxy-1 Iß-hydroxy-löß-mcthyl-pregna-i ,4-dien-3,20-dion-21-äthyl-

orthoformiat

Ct(-Chlor- 17e(-heptanoyloxy-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3_f 20-dion-21-

äthylorthoformiat

-11ß-hydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4-dien-3,2U-dion-

21r-äthylorthof ormiat

9fl(-Fluo3>-1 Iß, 17o(-dihydroxy-16ß-m8thyl-pregna-1 ^i

äthylorthoformiat

9^-Chlor-11ß,17 «(-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion-21-

äthylorthoformiat

6((, 6ß, 9^-Trif luor^^^-heptanoyloxy-11 ß-hydroxy- 16B-mBthyl-pregn—4-en-3,20-

dion-21-äthylorthoformiat

6JL, 6ß, g^-Trifluar-^^-heptanoyloxy-i 1ß-hydroxy-16ß-methyl-pi'egna-1,4-dien-

3,20-dion-21-äthylorthoformiat

Si-Chlor-^^-hydroxy-ieß-methyl-pregn-^-en-S, 11,20-trion~21-methylorthü-

formiat

9^-Fluor-17i^-hydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4-dien-3,11,2a-trion-21-rnt:thyl-

orthoformiat

309840/1171

, 9yc-Trif luor~17o(-hydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3, .11,20-trion-2 1-methyl

orthoformiat

16ß-MBthyl-17e(-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,11 ,20~trion-21-mBthylortho~

formiat

^-Fluor-16ß-niBthyl-17₀{-propionyloxy-pregn--4~Bn-3,11,20-trion-21-methyl-

orthdformiat

niBthylorthoformiat —17o(^entanoyloxy^r8gr>-4-Bn--3_f.'T1,20--trion--21~methylorthoforniiat

^(-ChlDr-16ß-mBthyl-17_ί(-pentanoyloxy-pr6gna--1,4-dien~3,11 _t2Q-trion-21-methyl-

orthoformiat

_f 11,20-trion-21-methyiorthoformiat

-i, 4-dien-3,11,20-trion-21-methylQrthoformiat ,

16ß-Msthyl—T^-propionylQxy-pregn-4—en-3,11,20-trion-21-äthylorthof ormiat

, 11,20-trion-21-äthylorthoformiat

orthoformiat

, 11,20-trion-21-äthylorthoforraiat

9«(-Fluor-16ß-methyl-17e(-propionyloxy-pr8gna-1,4-dien~3,11,20-trion~21--äthyl-

orthaformiat

16ß-MBthyl-17*(-pBntanoyloxy-prBgna-1,4-diBn-3,11,20-trion-21-äthylorthaformiat

, 11,20-trion-21-äthylarthoformiat

9^-Fluor-17^-dBcanoyloxy-16ß-metl^l-pregna-1,4-UiBn-S,11,20-trion-21-pBntyl-

orthabBnzoat

17j[^-Heptanayla> <.y--'l6B-methyl-pregn-4-en-3_$ 11,20-trion-21—äthylorthof ormiat

309840/1171

ögC-Chlor-^^-heptanoyloxy-ieß-methyl-pregna-i ,4-dien-3,11,20-trion-21-äthyl-

orthoformiat

i ,4-dien-3,11,20-trion-21-äthylorthoformiat

9/-Fluor— 11ß, 17e(-dihydroxy-1aJ<i-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-cyclisches-

äthylenorthoformiat

6fl(,9jHDifluar-11ß, 1?e(-dihydroxy-166{-m8thyl-pregna-1,4-dien-3,20-dioi>-2i-

cyclisches-äthylenorthoformiat

60(,6B₁E^-TrXf luor-11ß, 17e(-dihydroxy-16₍j(-methyl-pregna-1_J4-dien-3_l20-dion-21-

cyclisches-athylenorthoformiat

9^-Chlor—11ß-hydroxy-1Gifc-mBthyl-17o(-prDpiDnyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-

21-cyclisehes-äthylenorthoformiat

9Jf-Fluar—11ß—hydroxy-16(j(-methyl—^^-propianyloxy-pregn-^-en-S, 2Q-dian-21-

cyclisches-äthylenorthoformiat

Set-Fluor-11ß-hydroxy-15tJc-methyl-176{-prapionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-

21-cyclisches—äthylenDrthoformiat

90(-FlUOr-11ß-hydroxy-16of-rnet hyl-17*(-pe ntanoyloxy-pr egna-1,4-dien-3,20-dion-

21-cyclisches-athylenorthoformiat

öiii 9<(-Dif luor-11ß-hydroxy-IGst-met hyl-^X-pentanoyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-

dion^i-cyclisches-äthylenorthoformiat

dion-SI-cyclisches-äthylenorthoformiat

, ^oC-dihydroxy-iödt-methyl-pregna-i ,4-dien-3,2D-dion-21-

cyclisches-äthylenorthoformiat

6a(, 9o(-Dif luor-11ß, 17«(-dihydroxy- 16<<-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-

cyclisches-äthylenorthoformiat

9j(-Fluor— 11ß—hydroxy— 16/-methyl—^«f-propionyloxy-pregna—1,4— dien-3,20—' ·

dion—21-cyclisches-äthylenorthofornilat

64t, 9^H>if luor-11ß-hydroxy-16^-methyl-17*(-propiQnyloxy-pregna-1; _r4-dien-3> 20-

dion-21—cyclisGhes—äthylenorthoformiat

3 0 9 8 k 0 /■ 1 1 7 1

21-Oyclisches-äthylenorthoformiat

dion-21-cyclischBS-äthylenorthoformiat

,17e(-dihydroxy-16ö-methyl-pregna-1,4-dien-3_f 20-dion-21-

cyciisches-äthylenorthoformiat

B₁ I7o(-dihydroxy-16ß-ni8thyl-pregna-1 ^-dierv-S^Q-dion-^i-

cyclisches-äthylenorthoformiat

'-11ß-hydroxy~16ß-methyl-17j(-pentenaylaxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-

2i-cyclisches-äthylenorthoformiat

6rffS^-Difluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-17o(-pentanoyloxy-pregna-1_f4-dien-3_t20-

dion-2i-cyclisches-äthylenorthof ormiat und

^ei<f^6ßr^i""Trifluor-11l3-hydroxy-ieß-methyl-17<^-pentanoylaxy-pregna-1,4-dien-

3,20-dion-21-cyclisches-äthylBnorthof ormiat,

Von den obigsnVerbindungen der Formel III sind die folgenden Substanzen mit den entsprechenden Strukturformeln von besonderem Interesse:

H₂COCH(OCH₃ ¹) ₂* ' 'H₂COCH(OCH₃)

OH

OH

-CIL

OH

(lila)

11ß, 17«(-Dihydroxy-iai(-methyl-6ei,ßß,9ö!r-trifluor-prDgna-1,4-dien-3,20-dian-21-msthylorthoformint

(HIb)

6e(, 9A-Dif luor-11ß, 17#V-dihydroxy-16o(-methyl-prBgna-1,4-dien-3,20-dio n-21-methylorthoformiat

309840/1171

HO

H₂COCH (OCH₃J₂

C=O

~OCOC H —CH3

(IIIc) P₂COCH(OCH₃)

r OCOC₄H

-CH,

(HId)

Bd, SK-Dif luor-11 ß-hy droxy-16e(-methyl-17o(-pentanoylaxy-pregna-1 _f4-dien-3,20-dion-21r-methylorthoformiat

9j(-F1uo]>- 11 ß-hy droxy-16ßme t hyl·-17i(-p e nta nay loxy-pregna-

,20-dion-21-methylorthoformiat

H₂C OCH (OCH₃) C=O

CH-, ^Z

(Hie) HO

H₂COCH (OCH₃)

C=O

—CH-

OCOC

(IHf)

Sh(-C hlor-11 ß-hydroxy-16ß-met hyl-17o(-propionyloxy-pregna-1_f4-dien-3,20-dion-21-methylorthoformiat 6oC-Fluor-11 ß-hydroxy-1QH-mBthyl-1701-pBntanoyloxy-pregna-

_f 20-dion-21-methylorthoformiat

Die erfindungsgemäßen 21-Orthoester-corticalsteroide der Formel III umfassen z.B. auch die den oben aufgeführten Iß^-Methyl- oder 16ß-Methylverbindungen entsprechenden Verbindungen, in welchen die lüel-Methylgruppe oder 16ß-Methyl~ gruppe durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist. Besonders interessante Verbindungen sind:

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,17o(-Dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-methylarthoformiat |17|(-Dihydroxy-prBgna-1,4-dien-3,20-diDn-21-äthylorthoformiat

1ß_f17«(-dihydroxy-pregna-1,4~dien-3,20-dion-21-mBthylorthoformiat -11ß,17j(-dihydroxy-pregna-1_f4-diBn-3,20-dion-21-äthylorthoformiat έ^-Fluor-Hß, 17^(-dihydroxy-pregna-1,4~dien-3,20-dion-21-msthylorthoformiat 6^-Fluor-11ß,17^-dihydraxy-pregna-1,4-dien-3 _f 20-dion-21-äthylorthoformiat 94,11ß-Dichlor-17<(~hydroxy-pregna—1 ,^dien-S^O-ciion^i-mBthylorthQfarmiat 1ß-Dichlor-17i(-hydroxy-pregna-1,4-diBn-3_f 20-dion-21-äthylorthoformiat.

Das Vsrfahrsn zur Herstellung der erfindungsgemäßen 21-Orthoesterverbindun— gen kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:

H₂COH

OR"

0R^J OR¹

R^XOH

Säurekataly sator

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12 3 '

Dabei haben R, R ,. R , R , X, Y, Z und. die gestrichelten Linien die oben angebene Bedeutung.

Die obige Reaktion erfolgt erfindungsgemäß zweckmäßig durch Reaktion eines 21-Hydroxycorticalsteroids entsprechend dem gewünschten 21-0rthoestercortical-5teroid mit einem geeigneten Orthoester entsprechend der gewünschten Orthoestergruppe in Anwesenheit einer geeigneten starken Säure. Die starke Säure

nur

wirkt/als Katalysator, und daher ist nur eine kataly tische Säuremenge erforderlich. Geeignete starke Säuren sind z.Bi Perchlorsäure, p~Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure usw,

Obgleich nur ein Mol des Orthoesters stöchiometrisch zur Reaktion mit einem Mol des 21-Hydroxycorticalsteroids notwendig ist| sollte, wie festgestellt wurde, zur przielurig^zweckmäßiger Ausbeuten ein Überschuß des Orthoester— reaktionsteilnehmers verwendet werden. Gewöhnlich erfolgt dier Orthoesteraustausch, indem man eine Suspension oder Lösung des entsprechenden 21-Hydroxycorticalsteroids im unverdünnten Orthoersterreaktionsteilnehmer in Anwesenheit eines Säurekatalysators reagieren läßt. Die Reaktionsmischung kann auch teilweise aus einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, bestehen, daß dem doppelten Zweck dient, das Steroidreagenz in Lösung zu bringen und auch die Verwendung einer geringeren Menge des relativ kostspieligen Orthoesterreaktions— teil nehmers zuzulassen. Die Reaktionstemperaturen können zwischen ü C. bis zum Siedepunkt des besonderen, verwendeten Lösungsmittel/Reaktionsteilnehmer-Systems liegen, es ist jedoch zweckmäüig, bei' oder in der Mähe von Zimmertemperatur zu arbeiten. Die Reaktionszeiten können über einen weiten Bereich von einigen Minuten bis 18 Stunden oder mehr variieren, was vom besonderen Steroidsubstrat, dem Orthoestereagenz, dem molaren Verhältnis von

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Orthoester- zu Steroidreaktionsteilnehmer, der Art und Konzentration des verwendeten Säurekatalysators und der Reaktionstemperatur abhängt. Der Verlauf der Qrthoesteraustauschreaktion wird zweckmäßig durch Dünnschichtchromatographie überwacht; durch dieses Überwachungsverfahren kann für jede Steroid-Orthoester-Reaktion die'optimale Kombination der oben aufgeführten Reaktionsvariablen durch Routine-Versuche bestimmt werden.

In einer geeigneten Modifikation dieser Reaktionen, wo das Steroidsubstrat keine freie l?o(-Hydroxygruppe hat, kann die Reaktion in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, mit gleichem oder höherem Siedepunkt als das Alkylalkoholnebenprodukt (d.h. R OH) durchgeführt werden, wodurch eine leichte Entfernung des Alkylalkohols während der Reaktion möglich ist, indem man diese bei einer Temperatur oberhalb des Siedepunktes des Alkyl-

alkohols, jedoch unterhalb der jeweiligen Siedepunkts von Lösungsmittel, OrthoestereaktionsteilnGhmer, 21-Hydroxysteroidsubstrat und erfindungsgemäßen 21-Orthoesterverbindungen durchführt.

Das gewünschte 21-Orthoestercorticosteroid wird anschließend nach geeigneten Verfahren, wie Konzentration durch Verdampfen, Kristallisation oder Dünnschicht- sowie Adsorptionskolonnenchromatographie und Reinigung, aus der . Reaktionsmischung gewonnen.

Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen 21-Orthoesterverbindungen verwendeten 21-Hydroxysteroidsubstrat- und Orthoesterausgangsmaterialien können nach bekannten Verfahren hergestellt werden und sind in manchen Fällen im Handel erhältlich. Weitere Informationen bezüglich der Herstellung von 21-Hydroxysteroiden, die zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel II verwendbar sind, finden sich z.B. in den US-Patentschriften 3 048 581 und 3 126 375, in J.Am.Chem.Soc., 80, 2338 (195B) und ibid. 82, 3399 (i960).

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■ - 28 -

Bezüglich der Herstellung von 21-Hydroxysteroiden, die bei der Herstellung der der Verbindungen der obigen Formel III geeignet sind, wird z.B. auf die US-Patentschriften 2 894 963, 3 013 033 und 3 119 748, sowie Proc.Chem.Soc. (London) Seite 67 (1959), J.Am.Chem.Soc., 82, 2318 (i960) und ibid. 80, 4435 (1958) verwiesen. Die Herstellung der Orthoesterausgangsmaterialien ist z.B. ein "Organic Syntheses" Sammelband I, aufgelegt von Gilman und Blatt (2. Aufl.) Seite 258-261, John Wiley, New York, und in den dort zitierten Literaturstellen beschrieben.

Die erfindungsgemäßen 21-Drthoestercorticalsteroidverbindungen zeigen bei Mensch und Tier entzündungshemmende Wirksamkeit und können zur Behandlung von Entzündungen in derselben Weise wie die 21-Hydroxy-Grundverbindungen, z.B. Fluocinolonacetonid (d.h. 6al,9^-Difluor-11ß-hydroxy-16u(, 17^-isopropylidendioxy-1_f4-pregna-dien-3,2Ü-dion) verwendet werden. Weitere Informationen bezüglich der Verabreichung von Fluocinolonacetonid und entsprechend den erfindungsgemäßen Verbindungen sind dem Zusatz der "Physician's Desk Reference" von 1972, erschienen bei Medical Economics, Inc., zu entnehmen.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1 bis 8 zeigen erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Formel II, wie z.B. die in der Aufstellung von Seite 6 bis Seite 11 oben (Formel lie) genannten Verbindungen.

Beispiel 9 bis 14 zeigen erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Formel III, wie z.B. die in der Aufstellung auf Seite 11 nach Formel He bis Seite 25 (oberes Drittel) genannten Verbindungen.

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Beispiel 1

Eine Lösung aus 0,100 g 6o(,o(9 -Difluor-Hß.SI-dihydroxy-ie^iK-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien~3,20-dion in 10 ecm Trimethylorthoformiat wurde unter Rühren mit 2 Tropfen einer Lösung behandelt, die 0,5 ecm ?0-$dge wässrige Perchlorsäure in 19,5 ecm Äthylacetat enthielt. Es wurde eine Stunde weitergerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Zu den Extrakten wurden 2 Tropfen Triethylamin zugegeben, um einer basischen pH-Wert zu gewährleisten. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton-Hexan, das einen Tropfen Triethylamin enthielt, umkristallisiert. So erhielt man kristallines 6et,9^-Difluor-11ß-hydroxy-16e(, ^«(-isopropylidenioxy-pregna-i ,4-dien-3,20-dion-21-methylorthoformiat.

Be i s ρ i el 2_

Eine Suspension aus 0,130 g S*C-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16o<, 17el-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion in 10 ecm Äthylacetat wurde mit 2 ecm Triäthylorthoformiat und 5 Tropfen einer Lösung aus 0,25. ecm ?O~^P/oiger wässriger Perchlorsäure in 100 ecm Äthylacetat behandelt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 17 Stunden gerührtj die erhaltene klare Lösung wurde in wässriges NatriumbicarbDnat gegossen. Dann wurde wie in Beispiel 1 verfahren, und man erhielt 9e(~Fluor— 11ß-hydroxy— 16oi, 17^-isopropylidendioxy-pregna-i ,4-dien-3,20-dion-21-äthylorthoformiat.

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Beispiel 3

Eine Lösung aus 0,200 g 9<&, Hfl-Oichlor-^-fluor^i-hydroxy-ieof,. 17o(-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion in einer Mischung aus 15 ecm 1,4-üioxan und 10 ecm Benzol wurde mit 4 ecm Triäthylorthoacetat und 100 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. Die. Reaktionsmisehung wurde unter Rühren 3 Stunden zum Siedepunkt erhitzt; während dieser Zeit wurden etwa 8 ecm Destillat gesammelt. Nach Abkühlenlassen wurde die Reaktionsmischung in einer wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid,/ das einige.Tropfen Triethylamin enthielt, extrahiert. Der rohe Rückstand nach. Abdampfen des Lösungsmittels wurde durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselsäuregel unter Verwendung eines Entwicklungssystems aus 60 % Aceton und 40 °/o Hexan gereinigt. · So erhielt man 9ot, Hß-Dichlor-a^-fluor-ieof, 17<*-isopropylideridioxy-pregna-1,4-dien-3_f20-dion-21-äthylorthoacetat.

Beispiel, 4 . .

Eine Suspension aus 0,140 g 6et,9ö(-üifluor-21-hydroxy-16Q^, 17^-isopropylidendiaxy-pregna-1,4-dien-3,11,20-trion in 15 ecm Benzol wurde mit 2 ecm 2-Metnoxy—1,3-dioxolan und 5 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. Die Mischung wurde unter Rühren zum Siedepunkt erhitzt, wobei während 2 Stunden insgesamt G ecm Destillat gesammelt wurden. Nach Abkühlenlassen auf Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung gemäß dem restlichen Verfahren von Beispiel 3 behandelt. So erhielt man 6it_f9o(-Difluor-16ol, 17<j(-isapropylidendiaxy-pregna-1,4-dien-3,11,20-trian-21-cyclisches-äthylehorthoformiat. Beispiel 5

Wurden im Verfahren von Beispiel 2 11ß,21-Dihydroxy-6i(-fluor-16fl(, 17«(-isoprDpylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,2Ü-dion und Trimethylorthoformiat als Reaktionsteilnehmer verwendet, dann erhielt man 6e(-Fluor-11ß-hydroxy-16i(, 17efisopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-methylorthoformiat.

3 0 9840/1171

Beispiel 6_

Wurden im Verfahren von Beispiel 4 9^, Hß-Dichlor-e^-fluor-ZI-hydroxy-ie^, isoprapylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,2ü-dion und Trimethylorthoformiat als Reaktionsteilnehmer verwendet, dann erhielt man 9j(,11 ß-Dichlor-iütf,—fluor— 1GeI₁ i^-isopropylidendioxy-pregna-i ,4-dien-3, 20-dion-21-methylorthoformiat.

Beispiel 7

Wurden im Verfahren von Beispiel 1 11ß,21-Dihydroxy-16o(, 17<j(-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,2Ü-dion und Trimethylorthoformiat als Reaktionsteilnehmer verwendet, dann erhielt man 1113—Hydroxy-16o(, 17^-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-methylorthoformiat.

Beispiel 8

Wurden im Verfahren von Beispiel 1 HfljSI-Dihydraxy-a^-fluar-ietfji^-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion und Trimethylorthaformiat als Reaktionsteilnehmer verwendet, dann erhielt man 9e(-Fluar-11ß-hydroxy— 16cf, 1*if—iso-'propylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,2U-dion-21-methylorthoformiat.

Nach den Verfahren von Beispiel 1 bis 4 können durch Verwendung der Reaktionsteilnehmer entsprechend des gewünschten Steroid-21—orthoBSter die in der Auf—

bis

Stellung von Seite ß bis Seite 11 oben (/Formel lie) genannten Verbindungen hergestellt werden,

Beispiel 9_

Eine Aufschlämmung aus 0,200 g 6«/,EM-Difluor-11ß, ^^i-trihydroxy-ieofc-niethylpregna-1,4-dien-3,20-dion in 50 ecm Trimethylorthoformiat wurde unter Rühren mt 25 Tropfen einer Lösung behandelt, die 0,5 ecm 70-%ige wässrige Perchlorsäure in 200 ecm Äthylacetat enthielt. Nach 18-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Mischung zur Abtrennung von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial filtriert. Die Filtrate wurden mit überschüssigem wässrigem Natriumbicarbonat behandelt und mit üiäthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden

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nacheinander mit wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat, dem 2 Tropfen Triethylamin zugegeben waren, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der rohe kristalline Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Kieselsäuregel unter Verwendung eines Eluierungssystems aus 5 % Aceton und 95 ⁰Jo Chloroform gereinigt. So erhielt man kristallines 6o(,94-Dif luor-11ß, 1?«(-dihydroxy-16i(-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-methylDrthoformiat.

Beispiel 10

Eine Suspension aus 0,085 g 11ß,21-Dihydroxy-9o(-fluor-16fl-methyl-1?(^-pentanoyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion in 8 ecm Äthylacetat wurde mit 1 ecm Trimethylorthoformiat und 3 Tropfen einer Lösung behandelt, die 0,25 ecm 70-%ige wässrige Perchlorsäure in 100 ecm Äthylacetat enthielt. Nach 2-stündigern

nunmehr

Rühren bei Zimmertemperatur'wurde die/homogene Lösung in eine wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Dann wurde wie in Beispiel 9 verfahren, und man erhielt 9<j(-Fluor-11ß-hydraxy~16ß-methyl-17»(-pentanayloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-methylorthoformjat.

Beispiel IJ

Eine Suspension aus 0,110 g SotjÖei-Difluor-ieel-methyl-iiß, 17if,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,2ü-dion in 8 ecm Äthylacetat wurde mit 1,5 ecm 2-Methoxy-1,3-dioxolan und 6 Tropfen einer Lösung behandelt, die 0,25 ecm VO-P/üge wässrige Perchlorsäure in 100 ecm Äthylacetat enthielt. Nach 1-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde die homogene Lösung in eine wässrige Natriumbicar— bonatlösung gegossen. Dann wurde wie in Beispiel 9 verfahren; dabei wurde Dünnschichtchromatographie auf Kieselsäuregel unter Verwendung eines Entwicklungssystems aus 90 ¹Jb Chloroform und 10 % Aceton angewendet wurde; so erhielt man 6e(,9dl-Difluar-11ß, 17e(-dihydroxy-l6et-methyl-pregna-1,4-dien-3,20— dion—21-cyclisches—äthylenorthoformiat.

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B e i s p j el 12

Wurden im Verfahren von Beispiel 9. 16äHdethyl-6a,6ß,9«<-trifluor-11ß,17fl(,21-trihydraxy-pregna-1_f4-dien-3_f20-dion und Trimethylarthoformiat als Reaktionsteilnehmer verwendet dann erhielt man 11B, !"^(-Dihydroxy— 1öe(--methyl-6e(,6ß,S^- trifluor-pregna-1,4—dien-3,20-dion-21-methylorthoforrniat.

Beispiel 13

Wurden im Verfahren von Beispiel 11 ettfBi^lfluar-lWjZl-ulhydraxy-jtJct-methyl-1?o(-pentanoyloxy-pregna—1,4-dien-3,20-dion und Trimethylarthoformiat als ReaktionsteiLndimer verwendet, dann erhielt man öoi^oC-Difluor-Hß-hydroxy— 16ς(-methyl-17|(-pentanoyloxy-pregna—1_t4-dien-3_I20-dion-21-methylorthoformiat.

B e i s ρ i e.l 14_

Wurden im Verfahren von Beispiel 10 11ß_f2l-Dihydraxy-9^-chlar-16ß-methyl-1'Ä(-propionyloxy—pregna—1,4—dien—3,20—dion und Trimethylarthoformiat als Reaktions— teilnehmer vorwendet, dann erhielt man Stf-Chlor-Hß-hydroxy-ißß-methyl— 17eipropionyloxy—pregna—1,4-dien-3,2Q~dion-21-methylorthaformiat.

Wurden in den obigen Verfahren von Beispiel 9 bis 11 Reaktionsteilnehmer ent— sprechend dem ge«/ünschten Steroid-21-orthoester verwendet, dann erhielt man die in der Aufstellung auf Seite 11 nach Formel He' bis Seite 25 (oberes Drittel) genannten Verbindungen,

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   Ί.Α Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

   H₉COCC⁰* ^2| ^.0R¹

   C=O

   (I)

   in welcher R für Wasserstoff, eine Älkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-1Q Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe steht;

   R eine niedrige Älkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet,oder die beiden Reste R bilden zusammen eine monocyclische heterocyclische Gruppe mit 3-4 Kohlenstoffringatomen; R" für eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe mit 1-12 Kohlen-

   4 ->

   stoffatomen steht; R Wasserstoff, ^(-Methyl oder ß-Methyl bedeutet_} oder R

   und R bilden zusammen die Gruppe . .

   4 5
   in welcher R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine niedrige

   4 Älkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe stehen, oder R und R bilden, zusammen mit dem Kohlenstoffatomj an welches sie gebunden sind, eine monocyclische Alkylengruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder eine monocyclische heterocyclische Gruppe; wenn eine einfache Bindung zwischen C-6 und C-? besteht, dann steht Z für

   ,-•'Χ

   309840/117

   1 2

   wobei Z Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl und Z Wasserstoff oder

   2 1

   Fluor bedeutet, aber Z kann nur Fluor bedeuten, wenn Z für Fluor steht; und wenn eine Doppelbindung zwischen C-6 und C-? besteht, dann steht Z für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl; X steht für Oxo oder die Gruppe R ,

   in welcher R Hydroxy, Fluor oder Chlor bedeutet; Y steht für Wasserstoff, Fluor oder Chlor, aber wenn R für Fluor steht, ist Y entweder Wasserstoff oder Chlor·; und die gestrichelten Linien zwischen der 1- und 2-Steilung des Steroidringes A und der ö- und 7-Stellung des Steroidringes B bedeuten entweder eine Einfach- oder eine Doppelbindung; dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechendes

   ein/ 21-Hydroxy—cortocosterid mit einem Orthoester der Formel:

   OR¹

   R - c OR¹

   1 '

   in welcher R und R die obige Bedeutung haben, in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer starken Saure umsetzt.

   2,- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Überschuß des Orthoesterreaktionsteilnehmers durchgeführt wird.

   3.- Verfahren nach Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.

   4,— Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als starke = Gäure Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure oder Benzolsulfonsaure verwendet wird.

   5,- Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion durch Abdestillation des als Nebenprodukt anfallenden Alkohols R OH von der Reaktionsmischung beendut wird.

   0 9 8 4 0/1171

   - 36 6,— Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1,

   C=O

   in welchen R für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-10 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe steht; R eine niedrige Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder die beiden

   Reste R bilden zusammen eine monocyclische heterocyclische Gruppe mit 3-4

   2
   Kohlenstoffringatomen; R für eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe mit i-.i2.Kohl.en-

   3

   stoffatomen steht; R Wasserstoff, o(-Methyl oder ß-Methyl bedeutet^ oder R

   3
   und R bilden zusammen die Gruppe

   4 5
   in welcher R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine niedrige

   4 Alkylgruppe mit 1—5 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe stehen, oder R und

   g
   R bilden, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden_xsind, eine monocyclische Alkylengruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder .eine monocyclische heterocyclische Gruppe; wenn eine einfache Bindung zwischen C-6 und C-7 besteht, dann steht Z für

   3098AO/ 1 171

   1 2

   wobei Z Wasserstoff, Fluor, Chlor ader Methyl und Z Wasserstoff oder

   2 1

   Fluor bedeutet, aber Z kann nur Fluor bedeuten, wenn Z für Fluor steht; und wenn eine Doppelbindung zwischen G-6 und C-? besteht, dann steht Z für

   Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl; X steht für Oxo oder die Gruppe ι ,

   in welcher R Hydroxy, Fluor oder Chlor bedeutet; Y steht für Wasserstoff,

   6
   Fluor oder Chlor, aber wenn R für Fluor steht, ist Y entweder Wasserstoff oder Chlor; und die gestrichelten Linien zwischen der 1- und 2-Steilung des Steroidringes A und der 6- und 7-Stellung des Steroidringes B bedeuten entweder eine Einfach- oder eine Doppelbindung.

   7,- Verbindungen nach Anspruch 6 mit der Formel:

   14 5

   in welcher R₁R₁R,R, X,Y,Z und die gestrichelten Linien die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung haben.

   8,- Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie-B^S^-Difluor-1iß-hydraxy-16^, 17^-isopropylidendioxy-pregna-i,4-dien-3,20-dion-21-methylorthoformiat ist.

   9,— Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie £«(-Fluor— 1iß-hydroxy-16^, 17^-isopropylidendioxy-pregna-i,4-dien-3,20-dion-21-methylorthoformiat ist.

   309840/1 171

   10,— Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie 9e(, 11ß-Dicblor-£w(.-f luor-1 S₀^, 17^-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-methylorthoformiat ist. ,

   11.- Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie 11ß-Hydroxy-16oi, 17^-isopropylidendioxy-pregna-i ,4-dien-3, 2Q-dion-21~methylorthof ormiat ist.

   12,- Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie 9of-Fluor-Hß-hydroxy-16^, 17o(-isoprapylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-iTiBthylorthoformiat ist.

   13.- Verbindungen nach Anspruch 6 mit der Formel:

   in welchen R⁶ für Wasserstoff, ot-Methyl ader ß-Methyl steht und R₁ R¹, R , X, Y, Z und die gestrichelten Linien die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung haben.

   14,- Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie hydroxy-löß-methyl-noC-pentanQyloxy-pregna-ij^dien-'S^O-dion^i-methylorthaformiat ist.

   15.- Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie9^-Chlar— 1 iß-hydroxy-ieß-methyl-^^-propionyloxy-pregnat-i ,4-dien-3,20-dion-21-methylorthoformiat ist*

   3098A0/1171

   - 39 '16,- Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie 6|(,9it-Di—

   methylorthoformiat ist.

   17.- Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie 6et-Fluor-

   orthoformiat ist.

   18.- Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie 6β(,6β,9ο( Trif luor-11 ß, 17e(-dihy droxy-16c(-me thyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-methyl-

   orthaformiat ist.

   19.- Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie 6oi,9^- Dif luor-11ß, ^-dihydroxy-ie^-methyl-pregna-i ,^-dien-S^O-dion^i-methylorthoformiat ist.

   20.- Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 6 bis

   Der Patentanwalt:

   309840/ 1