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DE2003430A1 - Phenoxy-alkyl-carbonsaeurederivate - Google Patents

Phenoxy-alkyl-carbonsaeurederivate

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DE2003430A1
DE2003430A1 DE19702003430 DE2003430A DE2003430A1 DE 2003430 A1 DE2003430 A1 DE 2003430A1 DE 19702003430 DE19702003430 DE 19702003430 DE 2003430 A DE2003430 A DE 2003430A DE 2003430 A1 DE2003430 A1 DE 2003430A1
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DE
Germany
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acid
alkyl
phenoxy
converted
carboxylic acids
Prior art date
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DE19702003430
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English (en)
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DE2003430B2 (de
DE2003430C3 (de
Inventor
Andre Mieville
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Orchimed SA
Original Assignee
Orchimed SA
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Publication date
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Priority claimed from CH1302269A external-priority patent/CH543472A/fr
Application filed by Orchimed SA filed Critical Orchimed SA
Publication of DE2003430A1 publication Critical patent/DE2003430A1/de
Priority claimed from GB4792771A external-priority patent/GB1415295A/en
Publication of DE2003430B2 publication Critical patent/DE2003430B2/de
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Description

ORCHIMED S.A. FRIBOURG / Schweiz
Phenoxy-alkyl-carbonsäurederivate
Die Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen mit Arzneimitteleigenschaften als Derivate von Phenoxy-alkyl-carbonsäuren sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Diese neuen chemischen Verbindungen sind gekennzeichnet als Derivate von p-Alkyl-carbonyl-phenoxy-alkyl-carbonsäuren und p-Carboxy-pheiiOxy-alkyl-carbonsäuren der allgemeinen Formel:
O-CH - (CHj - C Y f 2 η "
R* O
wobei R = -H ; -NH ; -CH ; -C H ; -C H oder die &)-Halogenderivate
dieser Gruppen; -C, H ; -OH; -OCH; -OC0H ; -NHOH oder -N**"^
6 5 3 2 5 Vn^
0900. O168.12D.1/Ia - BIl/KW/ek/fll3
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tv*· -Ά
und R1 und R lineare Radikale sein können, wie -CH oder CH -CH , 12 3 2
oder auch eine ringförmige Verbindung, wie Piperidin, Methyl-2-piperidin, Piperazin, Morpholin, Pyrrolidin, Methyl-4-piperidin, N-Phenyl-piperazin, N-p-Methoxy-phenyl-piperazin, N-Methyl-4-piperazin, N-p-Chlorphenyl-piperazin oder Hexamethylenimin oder Aethylaminoäthyl -amin,
χ = =O ; =N-O-H;
R-C = -C?N
η = 0, 1, 2 oder 3 mit grader oder verzweigter Kette für R' = H η = 1, 2, 3 für R1 = -C H
D D
R' = -H ; -C,H
Y = -OH; -OCH ; -OC H ; -NHOH oder -]
■J Ci O
und R und R lineare Radikale sein können, wie -CH oder CH -CH 12 3 2
Aethyl-diaethyl-amin, oder eine ringförmige Verbindung, wie Piperidin, Methyl-2-piperidin, Piperazin, Morpholin, Pyrrolidin, Methyl 4-piperidin, N-Phenyl-piperazin, N-p-Methoxy-phenyl-piperazin, N-Methyl-4-piperazin, N-p-Chlorphenyl-piperazin oder Hexamethylenimin.
Das Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen ist ganz allgemein dadurch gekennzeichnet, dass ρ-Hydroxy-benzaldehyd, ein p-Hydroxy-phenon oder p-Hydroxy-benzoesaure mit Chloressigsäure oder einem ihrer höheren Homologen durch Kochen am Rückfluss zu einer p-substituierten Phenoxy-alkyl-carbonsäure kondensiert wird. Die erhaltene Säure oder Dikarbonsäure kann dann gegebenenfalls in verschiedene Derivate überführt werden.
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So kann diese Säure in einen Ester überführt werden mittels üblicher Veresterungsverfahren in schwefelsaurem Medium in Anwesenheit eines Alkohols.
Der Ester kann seinerseits überführt werden in ein Amid durch Kochen am Rückfluss in Gegenwart eines aromatischen oder aliphatischen Amins oder eines Derivates hiervon.
Das Amid kann ebenfalls hergestellt werden aus der entsprechenden Säure über die nach an sich bekannten Verfahren hergestellte Zwischenstufe des Säure chlor ids.
Die Aldehyd- oder Keto-gruppe ist überführbar in das entsprechende Oxim durch Behandlung in der Wärme in Gegenwart von Hydroxylamin hydrochlorid.
Die erhaltene Säure ist ferner gegebenenfalls überführbar in das ^) -halogenierte Derivat durch Zusatz eines Halogens in eine Lösung der Säure in Essigsäure und in Gegenwart von Essigsäureanhydrid.
Diese Iw -halogenieren Derivate der Säure können ihrerseits überführt werden in Ester, Amide oder Oxime.
Die Ester oder Oxime können ihrerseits überführt werden in Phenoxy-alkyl-carbohydroxamsäure durch Kochen am Rückfluss in Aethylalkohol mit Hydroxylamin und Soda.
Die Dehydratisierung der Ester von p-Formyl-oxim-phenoxy-alkylcarbonsäuren durch Kochen am Rückfluss in Gegenwart von Essigsäureanhydrid gestattet die Herstellung neuer chemischer Verbindungen, wie die Ester von ρ-Cyano-phenoxy-alkyl-carbonsäuren. Die entsprechenden Amide werden erhalten durch Kochen dieser
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Ester in dem entsprechenden Amin.
Die Ester der p-Cyano-phenoxy-alkyl-carbonsäuren sind überführbar in p-Carboxamid-phenoxy-alkyl-carbonsäuren mittels Wasserstoffsuperoxyd in alkalischem Medium in der Wärme, Diese Säuren können dann ihrerseits wieder verestert und dann in ein Amid überführt werden.
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung können die Dicarbonsäuren der p-Carboxy-phenoxy-alkyl-carbonsäuren, wie sie nachdem allgemeinen Verfahren hergestellt sind, gegebenenfalls anschliessend einer Veresterung oder einer Amidifizierung unterworfen werden, worauf sie noch in die entsprechende Hydroxamsäure überführbar sind.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, wie sie nach den vorstehend erwähnten Verfahren herstellbar sind, sind besonders bemerkenswert durch ihre verschiedenen therapeutischen Anwendungs möglich keiten als neurotropes und entzündungshemmendes Arzneimittel, sowie zur Normalisierung des Lipoidhaushaltes im Blut, um nur einige Beispiele zu nennen.
Diese neuen Verbindungen zeichnen sich einerseits aus durch den Phenylkern, eine Keto- oder Aldehydgruppe, welche in das betreffende Oxim überführbar ist, durch eine Säuregruppe, Estergruppe, Amidgruppe , eine Hydroxamsäuregruppe oder Nitrilgruppe in p-Stellung zu der Oxy-alkyl-Gruppe des Phenylkernes sowie durch die Anwesenheit eines Halogens in (|J -Stellung der Kette in p-Stellung zu der Oxy-alkyl-Gruppe des Phenylkernes und andererseits durch eine Oxy-alkyl-Gruppe mit 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, welche eine Säure-, Ester-, Amid- oder Carbohydroxamsaure -Gruppe trägt.
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BAO OFHGiNAt
Die erfindungsgemässen Verbindungen und ihre Herstellungsverfahren werden nachstehend näher beschrieben anhand von praktischen Ausführungsbeispielen zur Herstellung einiger dieser Verbindungen.
A) Herstellung von p-Keto-alkyl-carbonsäuren oder p-Formylalkyl-carbonsäuren und ihren Derivaten
I) Herstellung der Säuren
0,6 Mol Natriumhydroxyd, 0,3 Mol p-Hydroxy-benzaldehyd oder p-Hydroxy-acetophenon oder deren höhere Homologe, v»Tia Propio-
phenon und Butyrophenon, sowie 0,3 Mol Chloressigsäure oder ™
Chlor propionsäure oder Chlorbutter säure werden in ein Gefäss mit 600 ml Wasser eingebracht.
Die Lösung wird während 8 Stunden zum Kochen am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wird mit 12n-Salzsäure auf ρ 3 angesäuert. Die ausgefallene Säure wird abfiltriert, nochmals in Aether gelöst und mit verdünnter Säure extrahiert. Diese Säure wird umkristallisiert aus Wasser durch Abkühlung auf Umgebungstemperatur.
Die mittlere Ausbeute dieser Verfahrensweise liegt in der Grössen-
ordnung von 65 %. '
Diese Verfahrensweise gestattet die Herstellung von fünf Arten von Produkten als Derivate der p-Formyl -phenoxy-alkyl-carbonsäure, p-Acetyl-phenoxy-alkylcarbonsäure , ρ-Propionyl-phenoxy-alkylcarbonsäure, p-Butyryl-phenoxy-alkylcarbonsäure und p-Benzoylphenoxy-alkyl-carbonsäure.
Die entsprechenden Alkylderivate jeder dieser fünf Säuren können eine Essigsäure- oder Propionsäurekette aufweisen, die gerade oder verzweigt sein kann.
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BAD
Zur Herstellung von Homologen dieser fünf Säuren, wobei die Alkylkette eine Isobuttersäurekette ist, muss eine leicht abgeänderte Verfahrensweise angewendet werden, welche wie folgt durchgeführt wird:
In einen Dreihalskolben von 1 1 Inhalt mit einem Rührer, Rückflusskühler und einem Ca Cl -Rohr bringt man 0,1 keton, gelöst in 100 ml wasserfreiem Aceton.
kühler und einem Ca Cl -Rohr bringt man 0,1 Mol ρ-Hydroxyphenyl-
Unter Rühren fügt man 0,5 Mol NaOH in Form pulverisierter Pastillen zu. Man erhitzt im Wasserbad zum Kochen am Rückfluss, wobei das Rühren aufrechterhalten wird. Nach etwa 15 bis 30 Minuten fällt das Natriumsalz aus.
Hierauf fügt man 10 ml wasserfreies Chloroform hinzu, welches in 20 ml wasserfreiem Aceton gelöst ist.
Die Beheizung zum Kochen am Rückfluss wird dann während 4 Stunden fortgesetzt. Darauf fügt man 300 ml Wasser zu und dampft das Aceton im Vakuum ab.
Die wässrige Lösung wird mit 12n-Salzsäure auf ρ 3 angesäuert und
ψ anschliessend zweimal mit je 200 ml Aether extrahiert.
Die ätherische Lösung wird dann zweimal nacheinander mit je 150 ml einer gesättigten Sodalösung extrahiert.
Durch Ansäuern der Sodalösungen auf ρ 3 mittels 12n-Salzsäure
scheidet sich ein OeI ab, welches mit 400 ml Aether extrahiert wird. Die ätherische Lösung wird dekantiert, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft.
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Die Phenoxy-isobuttersäure fällt kristallin aus und -wird umkristallisiert in einer Mischung aus Alkohol und Wasser.
Die auf diese Weise erhaltenen Phenoxy-isobuttersäuren entstehen in einer Ausbeute von 50 %.
So wurden beispielsweise die folgenden Verbindungen mit bemerkenswerten Eigenschaften hergestellt:
a) p-Butyryl-phenoxy-isobuttersäure mit einem Schmelzpunkt von
88 C, löslich in Aether, Alkohol und Aceton, unlöslich in Wasser.
b) p-Benzoyl-phenoxy-isobuttersäure mit einem Schmelzpunkt von 130 C, löslich in Aether, Alkohol und Aceton, unlöslich in Wasser
II) Veresterung
10 g einer gemäss I) erhaltenen Säure werden in 150 mlMethanol, Äthanol oder Propanol gelöst. Hierzu setzt man 150 ml wasserfreies Benzol und 1 ml 36n-Schwefelsäure. Nach Kochen am Rückfluss während 2 Stunden wird das azeotrope Benzol-Alkohol-Gemisch abdestilliert, bis das ganze Benzol entfernt ist.
Die alkoholische Lösung wird dann im Vakuum eingeengt. Das abgeschiedene OeI wird in 200 ml Aethyläther aufgenommen, die Aetherlösung mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen der Aetherlösung im Vakuum erhält man den Ester in Form eines gelben Oeles oder kristallin je nach dem Derivat.
Als Beispiele für eine derartige Veresterung seien folgende angeführt:
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a) Der Aethylester der p-Acetyl-phenoxy-isobuttersäure wird erhalten durch Lösung der Säure in absolutem Alkohol, Zusatz von Benzol und Schwefelsäure und anschliessendem Kochen unter Rückfluss, worauf die Reinigung erfolgt. Es handelt sich hierbei um eine Flüssigkeit, löslich in Alkohol, Aether und Chloroform, unlöslich in Wasser. Der Siedepunkt liegt bei 120 C unter 0,03 mm Hg. Die Ausbeute liegt bei 85 % .
b) Der Aethylester der p-Butyl-phenoxy-isobuttersäure wird unter den
gleichen Bedingungen erhalten, ausgehend von der p-Butyl-phenoxybuttersäure mit einer Ausbeute von 70 %. Es handelt sich auch hierbei um eine Flüssigkeit, löslich in Alkohol und Aether, unlöslich
in Wasser. Der Siedepunkt ist 144 C bei 0,05 mm Hg.
III) Amide
1) aus den Estern
8 g eines nach II erhaltenen Esters werden in etwa 25 ml eines vorher über Kaliumkarbonat getrockneten Amins gelöst. Diese Lösung wird 3 Stunden lang zum Kochen am Rückfluss erhitzt. Das entsprechende Amid kristallisiert im allgemeinen durch einfache Abkühlung aus oder nach Zusatz einer geringen Menge Wasser. Die vollständige Ausfällung
man
erhält durch langsamen Zusatz von 200 - 300 ml Wasser. Die Reinigung
erfolgt durch Umkristallisieren in einer Mischung aus Alkohol und Wasser.
2) aus den Säurechloriden
Es ist möglich, das Chlorid der Säuren, welches nach den üblichen Verfahren hergestellt ist, unter denselben Bedingungen wie gemäss III) 1) zu behandeln in Gegenwart des Amins, um das entsprechende Amin zu erhalten.
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Hierzu kann beispielsweise wie folgt verfahren werden:
a) Das Morpholin-amid der p-Formyl-phenoxyessigsäure wird erhalten durch eine vorstehend unter l) oder 2) erwähnten Verfahrensweise. Die Ausbeute beträgt 65 %. Das Amid ist löslich in Alkohol und unlöslich in Wasser. Der Schmelzpunkt des Amids liegt bei 116°C.
b)Das Amid des p-Chlor-phenyl-4-piperazins der ρ-Formyl-phenoxyessigsäure wird erhalten durch eine Verfahrensweise nach 2) mit einer Ausbeute von 45 %. Sein Schmelzpunkt liegt 1200C.
c) Das Amid des p-Chlor-phenyl-4-piperazins der ρ -Acetyl-phenoxy -
essigsäure wird erhalten nach der Verfahrensweise gemäss 1) mit einer Ausbeute von 40 % etwa. Sein Schmelzpunkt liegt bei 115 C. Es ist löslich in Alkohol, wenig löslich in Aether, unlöslich in Wasser, Petrolaether und Hexan.
d) Das (p-Acetyl-phenoxy-acetyl)-1-morpholin wird erhalten nach 1),
es ist löslich in Alkohol, unlöslich in Wasser und Petrolaether. Sein Schmelzpunkt liegt bei 112°C, Ausbeute 60 %.
e)Das (p-Acetyl-phenoxy-acetylJ-l-methyl-4-piperidin wird erhalten nach 1) mit einer Ausbeute in der Grössenordnung von 40 %. Sein Schmelzpunkt liegt bei 60 C. Es ist löslich in Alkohol und Aether, unlöslich in Wasser und Petrolaether.
f)Das (p-Acetyl- phenoxy -acetyl) -I -hexamethylenimin wird erhalten nach 1) mit einer Ausbeute von 50 %. Es ist löslich in Alkohol »
ο und Aether, unlöslich in Wasser bei einem Schmelzpunkt von 78 C.
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g)Das N-ip-Acetyl-phenoxy-acetylJ-diaethyl-aminoaethylamin erhält man nach 1) mit einer Ausbeute von 35 %. Es ist unlöslich in Wasser und Petrolaether, löslich in Alkohol und Aether, sein
ο
Schmelzpunkt liegt bei 75 C.
h)D as Piperidinamid der p-Formyl-phenoxy-essigsäure wird erhalten durch die Verfahrensweise gemäss 1) oder 2). Man erhält ein
ο kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 96 C Es ist löslich in Aether, Alkohol und in den meisten organischen Lösungsmitteln, unlöslich in Petrolaether und Wasser. Die Ausbeute der Herstellung beträgt etwa 60 %.
i) Das Piperidinamid der p-Acetyl-phenoxy-essigsäure erhält man unter den bei 1) beschriebenen Bedingungen. Es stellt ein kristallines Produkt dar mit einem Schmelzpunkt von 97 C in einer Ausbeute von etwa 60 %. Dieses Produkt ist löslich in Alkohol und den meisten organischen Lösungsmitteln, unlöslich in Wasser, Aether und Petrolaether.
In gleicher Weise sind die Amide zugänglich entsprechend der allgemeinen Formel, wobei R1 = C,H
ο ο
L· beschriebenen Verfahrensweisen.
meinen Formel, wobei R1 = C,H , unter Anwendung der bei l) und 2)
ο 5
IV) Oxime
0,1 Mol eines nach III) hergestellten Amids wird in 500 ml absolutem Aethanol gelöst. Hierzu werden 7 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 4,8 g Soda hinzugefügt, worauf diese Mischung während 3 Stunden zum Kochen am Rückfluss erhitzt wird.
Nach Zusatz von 100 ml Wasser und Konzentration im Vakuum, kristallisiert das Oxim in der Wasser-Alkohol-Lösung aus. Nach Filtration wird das Oxim g ereinigt durch Umkristallisieren in einer Alkohol-
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Jf HiOSBO GAB
Wasser- Mischung.
Als praktische Ausführungsbeispiele seien folgende angeführt:
a) Das Oxim des Piperidinamids der p-Formyl-phenoxy-essigsäure wird unter den vorstehenden Bedingungen erhalten. Dieses kristallisierte Oxim fällt in einer Ausbeute von etwa 70 % an. Sein Schmelzpunkt liegt bei 135 C. Es ist löslich in Alkohol, unlöslich in Wasser.
b)Das (p-Formyl-oxim-phenoxy-acetyl) -1-morpholin wird unter den gleichen Bedingungen erhalten. Es ist löslich in Alkohol, unlöslich in Wasser, sein Schmelzpunkt liegt bei 169 C. Die Ausbeute beträgt 60 %.
c)Das p-Acetyloxim der Phenoxyessigsäure wird ebenfalls unter den vorstehend genannten Bedingungen erhalten bei einem nahezu alkalischen ρ -Wert, wie er beim Piperidin vorliegt durch äquimolekulare Einsatzmengendes Hydroxylamin-hydrochlorids. Das Produkt fällt an mit einer Ausbeute von 55 %. Es ist löslich in Alkohol und wässriger Bikarbonatlösung, unlöslich in Wasser.
d)D as p-Acetyloxim das Phenoxyessigsäure-äthylesters wird unter den bei b) genannten Bedingungen erhalten, ausgehend von den p-Acetyl-phenoxyessigsäureester mit einer Ausbeute von 65 %. Es ist löslich in Alkohol, unlöslich in Wasser. Der Schmelzpunkt liegt bei 103°C.
e)Das p-Acetyloxim des Phenoxy-acetyl-amido-piperidins wird erhalten durch Kondensation des entsprechenden Amids mit Hydroxylaminhydrochlorid in Alkohol in Gegenwart von Soda durch Kochen am Rückfluss und anschliessend« Reinigung. Die Ausbeute
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beträgt 70 %. Das Produkt ist löslich in Alkohol und unlöslich in Wasser, sein Schmelzpunkt liegt bei 168 C.
f) Das (p-Acetyl-oxim-phenoxy-acetyl)-1-morpholin wird nach der gleichen Verfahrensweise erhalten in einer Ausbeute von 70 %. Das Produkt ist löslich in Alkohol, unlöslich in Wasser. Sein Schmelzpunkt beträgt 145°C.
g) Das (p-Acetyl-oxim-phenoxy acetyl)-1-methyl-4-piperidin wird in einer Ausbeute von 60 % erhalten. Dieses Produkt ist löslich in Alkohol, unlöslich in Wasser. Sein Schmelzpunkt beträgt 166 C.
h) Das (p-Acetyl-oxim-phenoxy-acetyl)-l-p-chlorphenyl-4-piperazin wird erhalten in einer Ausbeute von 60 %. Das Produkt ist löslich in Alkohol, sehr wenig löslich in Aether, unlöslich in Wasser. Sein Schmelzpunkt beträgt 194 C.
i) Das (p-Acetyl-oxim-phenoxy-acetyl)-I-hexamethylenimin erhält man in einer Ausbeute von 60 %. Es ist löslich in Alkohol, unlöslich in
ο
Wasser. Sein Schmelzpunkt beträgt 134 C.
j) Das N (p-Acetyl-oxim-phenoxy-acetylJ-diaethyl-aminoaethylamin erhält man unter den gleichen Bedingungen in einer Ausbeute von etwa 50 %. Es ist löslich in Alkohol, unlöslich in Wasser. Sein Schmelzpunkt beträgt 130°C.
In gleicher Weise erhält man unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen die Oxime von Verbindungen nach der allgemeinen Formel, wobei R' = C,H .
ο b
V) D -halogenierte Derivate
Eine andere Verfahrensweise gemäss der Erfindung besteht in der Ueberführung der Phenoxy-alkyl-carbonsäuren in ihre L) -halogeniertefcDerivate,
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■wobei die übliche Struktur der allgemeinen Formel entspricht, jedoch
R = ACH - (CH ) f-, wobei A ein Halogen bedeutet und n1 = 0, 1, 2, 3 Z ό Ti.
mit gerader oder verzweigter Kette.
Die Einführung des Halogens, wie beispielsweise Brom, in die Kette erfolgt durch die Einwirkung des Broms auf die Phenoxy-alkyl-carbonsäure, gelöst in Essigsäure. Das Brom wird tropfenweise zu dieser Lösung hinzugegeben in Gegenwart von Essigsäureanhydrid. Der erhaltene Niederschlag wird gewaschen und aus kochendem Wasser umkristallisiert.
Diese 9J -halogenierten Säurederivate gemäss der allgemeinen Formel \
können dann in ihre Ester, Amide oder Oxime überführt werden unter Anwendung der Verfahrensweisen gemäss Abschnitt II), III)und IV).
Als praktische Ausführungsbeispiele seien folgende genannt:
l)Die p-(bJ -Brom-acetyl)-phenoxyessigsäure wird erhalten durch eine Bromierung, wie sie vorstehend beschrieben ist.
Das Produkt fällt mit einer Ausbeute von etwa 70 % an. Sein Schmelzpunkt
ο
liegt bei 143 C. Es ist löslich in Alkohol und heissem Wasser, unlöslich
in kaltem Wasser. '
2)Den p-( Ij) -Brom-acetyl)-phenoxyessigsäure-aethylester erhält man durch Veresterung der vorstehend beschriebenen Säure unter Anwendung der Verfahrensweise nach Abschnitt II) in einer Ausbeute von etwa 90 %. Das Produkt ist löslich in Alkohol, Benzol, unlöslich in Wasser. Sein Schmelzpunkt beträgt 80 C.
3) Das (p- IP -Brom-acetyl-phenoxy-acetyl)-l- piperidin wird erhalten durch Kondensation des vorstehend beschriebenen Esters mit Piperidin unter Bedingungen, wie sie im Abschnitt III) 1) beschrieben sind, mit einer
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Ausbeute von etwa 50 %. Das Produkt ist löslich in heissem Alkohol und
unlöslich in Wasser. Sein Schmelzpunkt beträgt 96 C.
4)Das (p-A/ -Brom-acetyl oxim-phenoxy-acetyl)-I-piperidin wird erhalten durch Kondensation des vorstehend beschriebenen Produktes mit Hydroxylamin in Gegenwart von Soda in einer Ausbeute von etwa 40 %. Es ist unlöslich in den üblichen Lösungsmitteln, sein Schmelzpunkt beträgt 220°C.
VI) Phenoxy-alkyl-carbohydroxamsäuren und ihre Derivate
Die Phenoxy-alkyl-carbonsäuren und ihre Derivate der allgemeinen Formel:
O- (CH2)n -C = O
Y
können weiterverarbeitet werden zur Herstellung von Phenoxy-alkyl karbohydroxamsäuren und deren Derivate, wobei Y = NHOH.
Das allgemeine Verfahren hierfür besteht in der Lösung der entsprechenden Ester oder ihrer p-Alkyl-oxim-derivate in Aethylalkohol, welcher Hydroxylamin und Soda enthält. Nach Kochen am Rückfluss und Abdampfen des Lösungsmittels wird die Säure in saurem Medium ausgefällt.
Hierzu kann beispielsweise wie folgt verfahren werden:
a)Die p-Formyl-oxim-phenoxy-aceto-hydroxamsäure wird erhalten durch Lösen von zwei Grammatomen Natrium, 1 Mol Hydroxylamin-hydrochlorid und 1 Mol p-Formyl-oxim-phenoxyessigsäure-aethylester, erhalten geni.tss Abschnitt IV, in 500 ml Alkohol oder 3 Grammatome Natrium, 2 Mol Hydroxylamin-hydrochlorid und p-Formyl-phenoxyessigsäure-aethylester, erhalten gemäss Abschnitt II).
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Nach Kochen am Rückfluss entfernt man das gebildete Natriumchlorid durch Filtration, fügt 200 ml Wasser hinzu und dampft den Alkohol im Vakuum ab. Die verbleibende wässerige Lösung wird auf P11JS angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und in Alkohol umkristallisiert.
Das Produkt fällt an in einer Ausbeute in der Grössenordnung von 50 %. Es ist löslich in Alkohol, unlöslich in Wasser, sein Schmelzpunkt liegt bei 198°C.
b)Die ρ-Acetyl-oxim-phenoxy-aceto-hydroxamsäure wird ebenfalls unter J
den vorstehend beschriebenen Bedingungen erhalten, ausgehend von dem p-Acetyl-oxim-phenoxyessigsäure-aethylester oder dem ρ-Acetyl-phenoxy essigsäure-aethylester mit einer Ausbeute von 55 %.
VII) Cyano-alkyl-carbonsäur en
Ein weiteres Merkmal der Erfindung besteht in der Umsetzung der ρ - Fo rmyl-phenoxy-alkyl-carbonsäur en in der Weise, dass sie der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:
wobei X = =N-OH oder
R-ß = -C = N; R= -X
Das Verfahren besteht in einer Wasser ab spaltung der p-Formyl-oximphenoxy-alkyl-carbonsäureester durch Essigsäureanhydrid während eines Kochens am Rückfluss. Man erhält auf diese Weise die p-Cyano· phenoxy-alkyl -carbonsäureester. Die entsprechenden Amide können
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- Io -
erhalten werden durch Kochen am Rückfluss der vorstehend genannten Verbindung, gelöst in demjsntsprechenden Amin, oder durch Dehydratisierung von (p-Formyl-oxim-phenoxy-alkyl) -1-amidoverbindungen mittels Essigsäureanhydrid.
Die p-Cyano-phenoxy-alkyl-carbonsäuren können umgesetzt werden in ρ-Carboxamid-phenoxy-alkyl-carbonsäuren mittels Wasserstoffsuperoxyd in alkalischem Medium in der Wärme. Diese Säuren können dann verestert werden und anschliessend in Amide überführt werden nach den Verfahrensweisen, wie sie in den Abschnitten II) und III) beschrieben fe sind.
Die (p-Carboxamid-oxim-phenoxy-alkyl)-1-amidoverbindungen werden auch unmittelbar erhalten aus p-Carboxamid-phenoxy-alkyl-carbonsäuren durch Amidifizierung gemäss Abschnitt III).
Als praktische Ausfuhrungsbeispiele seien folgende angeführt:
a) Der p-Cyano-phenoxy-essigsäureaethylester wird erhalten durch folgende Verfahrensweisen:
^ Umsetzung des p-Formyl-phenoxy-essigsäure -aethylesters in sein
Oxim durch Kondensation mit Hydroxylamin-hydrochlorid in Gegenwart von wasserfreiem Pyridin in äquimolekularen Mengen durch Kochen am Rückfluss.
Nach Umkristallisation dieser Verbindung, werden 15 g hiervon in 100 ml Essigsäureanhydrid zum Rückfluss erhitzt. Man hydrolisiert anschliessend mit 100 ml heissem Wasser. Nach Abkühlung wird mit 100 g Natriumbikarbonat alkalisch gemacht, worauf das p-Cyanoderivat ausfällt. Es wird in der geringstmöglichen Menge Alkohol umkristallisiert.
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Man erhält auf diese Weise 9,5 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt
ο
von 57 C.
b) Die p-Carboxamid-phenoxyessigsäure erhält man durch Einwirkung von 15 ml Wasserstoffsuperoxyd auf 8 g der vorstehend beschriebenen Verbindung, welche in 100 ml Wasser mit 3 g Kaliumkarbonat erhitzt wird. Nach Abkühlung wird die Säure ausgefällt durch Zusatz von 12n-Salzsäure bis zu einem ρ von 3. Man erhält 7 g Säure mit einem
ο
Schmelzpunkt von 250 C.
c)Der p-Carboxamid-phenoxyessigsäure-aethylester wird erhalten
durch Kochen am Rückfluss von 8 g der vorstehend beschriebenen ™
Säure in 100 ml absolutem Alkohol und 100 ml Benzol. Nach azeotroper Abdestillation des Benzols dampft man unter Vakuum ein, wobei der Ester ausfällt. Er wird in einer geringen Menge Alkohol von 95 % umkristallisiert. Man erhält 5 g Ester mit einem Schmelzpunkt von
d)Das (p-Carboxamid-phenoxy-acetyl)-l-piper idin wird erhalten aus dem vorstehend beschriebenen Ester nach dem Verfahren gemäss Abschnitt III) 1) mit einer Ausbeute in der Grössenordnung von 55 %.
ο
Sein Schmelzpunkt liegt bei 168 C.
e)D as (ρ-Cyano-phenoxy acetyl)-1-piperidin erhält man entweder durch Wasserabspaltung aus dem (p-Formyl-oxim-phenoxy-acetyl)-l-piperidin mittels Essigsäureanhydrid in der Wärme oder durch Behandlung des p-Cyano-phenoxy-essigsäure-aethylesters nach dem Verfahren gemäss Abschnitt III) Ziffer 1). Die Ausbeute beträgt 90 %. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 112 C, ist löslich in Alkohol und Aether, unlöslich in Wasser.
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f)Das (p-Carboxamid-oxim-phenoxy-acetyl) -1-pxperidin erhält man nach dem Verfahren gemäss Abschnitt IV), ausgehend von dem genannten Amid mit einer Ausbeute von 40 % . Sein Schmelzpunkt liegt bei 180 C, es ist unlöslich in Wasser, löslich in Alkohol.
B) Synthese von p-Carboxy-phenoxy-alkyl-carbonsäuren und deren Derivate
I) Synthese der Säuren
Die p-Carboxy-phenoxy-alkyl-carbonsäuren sind herstellbar in folgender Weise:
3 Mol Soda in Pastillen, ein Mol ρ-Hydroxy-benzoesäure und 1 Mol der entsprechenden Chlorsäure werden in 1,3 1 Wasser zum Rückfluss erhitzt und dann sofort auf ρ 3 angesäuert. Die Dicarbonsäure fällt
aus, wird durch Filtration abgetrennt und zunächst mit Wasser und dann mit Alkohol gewaschen. Man erhält diese Säure in einer Ausbeute von etwa 80 %.
Die p-Carboxy-phenoxyessigsäure kann beispielsweise erhalten werden durch Kochen am Rückfluss von 120 g Soda, 138 g p-Hydroxy-benzoesäure und 95 g Chloressigsäure in 1,3 1 Wasser, worauf auf ρ 3 angesäuert wird. Nach Reinigung erhält man 159 g eines Pulvers mit einem
ο
Schmelzpunkt von Z 82 C.
II) Synthese der Ester, Amide und Carbohydroxamderivate
Die p-Carboxy-phenoxy-alkyl-carbonsäuren können in ihre Ester, Amide und Carbohydroxamderivate überführt werden unter Anwendung der Verfahrensweisen, wie sie in den Abschnitten A) II), III) und VI) beschrieben sind. Die erhaltenen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel, wobei R = -OH, -OCH , -OC H , NHOH oder
j L 5
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N^ und R und R lineare Radikale sein können, wie CH oder
^R 12 ' 3
CH CH , oder auch ein Ring, wie Piperidin, Methyl-2-piperidin, Piperazin, Morpholin, Pyrrolidin, Methyl-4-piperidin, N-Phenylpiperazin, N-p-Methoxy-phenyl-piperazin, N-Methyl-4-piperazin, N-p-Chlor phenyl -piperazin oder Hexamethylenimin oder Aethylaminoaethylamin.
Y kann ebenfalls -NHOH sein, wie es oben unter A) Vl) erwähnt ist.
1) Veresterung A
Die in vorstehender Weise erhaltenen Dicarbonsäuren können verestert werden nach der allgemeinen Verfahrensweise, wie sie unter A) II) beschrieben ist. Die Carboxylgruppe in p-Stellung kann ebenfalls verestert werden, wenn in eine Suspension der Dicarbonsäure in Alkohol unter Kochen am Rückfluss ein Salzsäurestrom eingeleitet wird.
Als Ausführungsbeispiele sei-en folgende angeführt:
a)Der ρ -Carboxy-phenoxyessigsäure-aethylester wird erhalten durch Kochen am Rückfluss der vorstehend beschriebenen Verbindung in ä
schwefelsaurem Medium in einer Mischung von Aethylalkohol-Benzol. Nach Abdestillation des überschüssigen Aethylalkohols und des Lösungsmittels wird der Ester isoliert und aus Benzol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt etwa 60 % mit einem Schmelzpunkt von 138 C. Das Produkt ist löslich in Alkohol und Bicarbonatlösung, unlöslich in Wasser.
b)Den Diaethylester der p-Carboxy-phenoxyessigsäure erhält man durch Kochen am Rückfluss einer Lösung von 75 g der Dicarbonsäure in 500 ml Aethylalkohol, welche mit Salzsäure gesättigt ist
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und in welche ständig ein Salzsäurestrom eingeleitet wird. Die Dicarbonsäure löst sich langsam, wobei das Kochen am Rückfluss und das Einleiten des Salzsäurestromes etwa 2 bis 4 Stunden aufrechterhalten wird bis zu deren vollständiger Lösung.
Die Lösung wird dann entfärbt und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene OeI wird mit Aether aufgenommen und zunächst mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Eindampfen der Lösungsmittel wird das OeI im Vakuum destilliert. Sein Siedepunkt beträgt 125 C bei 0,05 mm Hg. Der Ester kristallisiert und man erhält 50 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 32 C. Er ist löslich in Alkohol und Aether, unlöslich in Wasser.
2) Amidifizierung
Die Amidifizierung zur Herstellung der Amide erfolgt nach der allgemeinen Verfahrensweise, wie sie unter A) III) beschrieben ist.
Hierzu seien folgende praktische Ausführungsbeispiele angeführt:
a)Das (p-Carboxy-phenoxy-acetyl)-1 -piperidin wird erhalten nach der Verfahrensweise gemäss A) III) 1), ausgehend von dem Ester, wie er unter B) II) la) beschrieben ist, mit einer Ausbeute von etwa 45 %.
ο
Der Schmelzpunkt liegt bei 190 C. Das Produkt ist löslich in Alkohol
und in Bicarbonatlösung, unlöslich in Wasser.
b)Das (p-Methyl-oxy-carbonyl-phenoxy-acetylJ-l-piperidin ist herstellbar aus dem Dimethylester der p-Carboxy-phenoxyessigsäure, welcher seinerseits nach der Verfahrensweise B) II) 1) herstellbar ist. Die Amidifizierung erfolgt nach der allgemeinen Verfahrensweise gemäss A) III), wobei die Ausbeute in der Grössenordnung von 74 % liegt.
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Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 104 C. Es ist löslich in Alkohol und Aether, unlöslich in Wasser und Petrolaether.
c)Das (p-Acetyl-oxy-carboxyl-phenoxy-acetyl) -1-piperidin ist herstell bar aus dem Diaethylester, beschrieben unter B) II) Ib), mit einer Ausbeute in der Grössenordnung von 70 % und einem Schmelzpunkt
ο
von 61 C. Es ist 1
und Petrolaether.
von 61 C. Es ist löslich in Alkohol und Aether, unlöslich in Wasser
d)Das (p-Carboxyl -phenoxy-acetyl)-l-morpholin ist herstellbar nach dem allgemeinen Verfahren zur Amidifizierung, ausgehend von dem Ester nach B) II) Ia) mit einer Ausbeute von 55 %. Es ist löslich in Alkohol und Dicarbonatlösung, unlöslich in Wasser. Sein Schmelzpunkt liegt bei 183°C.
eJDer (p-Piperidino-oxo)-phenoxyessigsäure-aethylester ist herstellbar aus dem Ester nach B) II) la). Vorher wird in p-Stellung chloriert durch Einwirkung von Phosphorpentachlorid (PCI ) in äquimolekularen Mengen in der Wärme. Das erhaltene Säurechlorid wird in Benzol gelöst und dieser Lösung eine benzolische Lösung von Piperidin im Verhältnis 1 : 2 unter Eiskühlung zugegeben. Das Amid wird isoliert durch Eindampfen im Vakuum und anschliessender Umkristallisierung.
Es wird erhalten in einer Ausbeute von 40 %. Der Schmelzpunkt liegt
bei 90 C. Es ist löslich in Alkohol und Aether, unlöslich in Wasser.
f)Das ρ-Carboxamid-phenoxy-acetamid erhält man, ausgehend von der p-Carboxy-phenoxyessigsäure, welche vorher in ihr Dichlorderivat umgewandelt wurde, welches dann mit Ammoniak umgesetzt wird. Das Diamid fällt aus und ergibt nach Reinigung eine Ausbeute von 70 %.
ο
Sein Schmelzpunkt liegt bei 265 C. Es ist unlöslich in den üblichen
Liö s ung s mitte In.
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3) Hydroxamsäuren
Die entsprechenden Hydroxamsäuren werden erhalten nach der allgemeinen Verfahrensweise, wie sie unter A) VI) beschrieben ist.
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Claims (29)

  1. PATENTANSPRUE CHE
    l.\ Chemische Verbindung mit Arzneimitteleigenschaften, gekennzeichnet
    Is Derivat von p-Alkyl-carbonyl-phenoxy-alkyl-carbonsäuren und p-Carboxy-phenoxy-alkyl-carbonsäuren der allgemeinen Formeli
    >-CH - (CH2) - C - Y
    χ \_-_3/ R' O
    wobei R = -H ; -NH ; -CH ; -CH- -CH oder die I) -Halogenderivate
    Ld .5 Cä ί3 «J ι -ρ»
    dieser Gruppen; -C-H ; -OH; -OCH0; -OC0H ; -NHOH oder -ΝΓ^ L
    6 5 3 2 5 \
    und R und R lineare Radikale sein können, wie -CH oder CH -CH , oder auch eine ringförmige Verbindung, wie Piperidin, Methyl-2-piperidin, Piperazin, Morpholin, Pyrrolidin, Methyl-4-piperidin, N-Phenyl-piperazin, N-p-Methoxy-phenyl-piperazin, N-Methyl-4-piperazin, N-p-Chlorphenyl-piperazin oder Hexamethylenimin oder
    Aethylaminoäthyl -amin, X = =O ; =N-O-H;
    R-ß = -CSN Μ
    x Ί
    η = 0, 1, 2 oder 3 mit grader oder verzweigter Kette für R' = H
    η = 1, 2, 3 für R' = -C,H
    ο 5
    R1 = -H i -C.H
    Y = -OH; -OCH, ; -OC H ; -NHOH oder -
    und R und R lineare Radikale sein können, wie -CH oder CH -CH , 12 3 2
    Aethyl-diaethyl-amin, oder eine ringförmige Verbindung, wie Piperidin, Methyl-2-piperidin, Piperazin, Morpholin, Pyrrolidin, Methyl-
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    4-piperidin, N-Phenyl-piperazin, N-p-Methoxy-phenyl-piperazin, N-Methyl-4-piperazin, N-p-Chlor phenyl -piper azin oder Hexamethylen
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine in ein Oxim überführbare Keto- oder Aldehydgruppe oder eine in einen Ester, ein Amid, eine Hydroxamsäure oder ein Nitril überführbare Säuregruppe in p-Stellung zu der Oxy-alkylgruppe des Phenylkernes.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein k) -Halogen in einer Kette in p-Stellung zu der Oxy-alkylgruppe des Phenylkernes.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine in einen Ester, eine Hydroxamsäure oder ein Amid überführbare Säuregruppe am Ende der Oxy-alkyl-kette.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass p-Hydroxy-benzaldehyd, ein p-Hydroxybenzophenon oder p-Hydroxy-benzoesäure mit Chloressigsäure oder einem ihrer höheren Homologen durch Kochen am Rückfluss zu einer p-substituierten Phenoxy-alkyl-carbonsäure kondensiert wird.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Weiterverarbeitung einer Verbindung gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Ueberführung der Aldehyd- oder Ketogruppe in ein Oxim durch Behandlung in der Wärme mit Hydroxylamin-hydrochlorid durchgeführt wird.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 5 zur Weiterverarbeitung einer Verbindung gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure durch Veresterung in schwefelsaurem Medium und in Gegenwart eines Alkohols in den betreffenden Ester überführt wird.
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  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Aethyl- oder Methylalkohol verwendet wird.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Ester durch Kochen am Rückfluss in alkalischem Medium in Gegenwart eines aromatischen oder aliphatischen Amins oder eines Derivates hiervon in das entsprechende Amid überführt wird.
  10. 10. Verfahren zur Weiterverarbeitung einer Verbindung gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Amid aus der entsprechenden Säure über die nach an sich bekannten Verfahren herge- ä stellte Zwischenstufe des Säurechlorids erhalten wird.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkyl-carbonsäuren (Y = OH) durch Kondensation von ρ-Hydroxypropio- oder -butyrophenon mit Chloressigsäure oder deren höheren Homologen hergestellt werden.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Isobutter säurederivate (Y = OH; η = 3), wie p-Carboxyl-, Formyl- , Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Benzoylphenoxy-isobuttersäure,
    aus dem entsprechenden Natriumsalz und Chloroform in alkalischem ά
    Medium erhalten werden.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Amid durch Behandlung des Esters in der Wärme in Gegenwart eines sekundären aliphatischen oder aromatischen Amins hergestellt wird.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxim durch Kondensation der Aldehyd- oder Ketogruppe mit Hydroylamin hergestellt wird.
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  15. 15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein Halogen zu einer Lösung der SSure in Essigsäure in Gegenwart von Essigsäureanhydrid zugesetzt wird.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die
    AJ -halogenierte Säure in schwefelsaurem Medium und in Gegenwart eines Alkohols in dem betreffenden Ester überführt wird.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass der Ester der U) -halogenierten Säure durch Kochen am Rückfluss in alkalischem Medium und in Gegenwart eines aromatischen oder aliphatischen Amins oder dessen Derivat in das entsprechende Amid überführt wird.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 17 , dadurch gekennzeichnet, dass das Amid der 6/-halogenierten Säure in absolutem Aethanol mit Hydroxyla min-hydrochlorid und Soda in das Oxim überfuhrt wird.
  19. 19. Verfahren zur Weiterverarbeitung einer Verbindung gemäss Anspruch 4 , dadurch gekennzeichnet, dass die Ester oder Oxime der p-Alkyl-carbonyl-phenoxy-alkyl-carbonsäuren durch Kochen am Rückfluss in Aethylalkohol mit Hydroxylamin und Soda in die entsprechende Phenoxy-alkyl-carbohydroxamsäure überführt werden.
  20. 20. Verfahren zur Weiterverarbeitung einer Verbindung gemilss Anspruch Z1 dadurch gekennzeichnet, dass die Ester der p-Formyloxim-phenoxy-alkyl-carbonsäuren durch Kochen am Rückfluss in Gegenwart von Essigaaureanhydrid in Ester der entsprechenden p-Cyano-phenoxy-alkyl-carbonsäuren überfflhrt werden.
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  21. 21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Ester der p- Cyano -phenoxy-alkyl-carbonsäuren durch Kochen am Rückfluss in alkalischem Medium in Gegenwart eines aromatischen oder aliphatischen Amins oder dessen Derivat in das entsprechende Amid überführt werden .
  22. 22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Ester der p-Cyano-phenoxy-alkyl-carbonsäuren durch Zusatz von Wasserstoffsuperoxyd in alkalischem Medium in der Wärme in die entsprechenden p-Carboxamid-phenoxy-alkyl-carbonsäuren überführt werden.
  23. 23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die p-Carboxamid-phenoxy-alkyl-carbonsäure in schwefelsaurem Medium in Gegenwart eines Alkohols verestert wird.
  24. 24. Verfahren nach Anspruch 22 und 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Ester der p-Carboxamid-phenoxy-alkyl-carbonsäuren durch Kochen am Rückfluss in alkalischem Medium in Gegenwart eines Amins in das entsprechende Amid überführt werden.
  25. 25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Dicarbonsäuren der p-Carboxy-phenoxyalkyl-carbonsäuren durch Kondensation von p-Hydroxy-benzoesäure mit Chloressigsäure oder ihren höheren Homologen unter Kochen am Rückfluss hergestellt werden.
  26. 26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Dicarbonsäuren in alkoholischer Suspension unter Kochen am Rückfluss und Durchleiten eines Salzsäurestromes in die entsprechenden Diester überführt werden.
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    co
  27. 27. Verfahren zur Weiterverarbeitung einer Verbindung gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die ρ-Carboxy-phenoxyalkyl-carbonsäuren bei Y verestert werden durch Kochen am Rückfluss in schwefelsaurem Medium und in Gegenwart eines Alkoholes.
  28. 28. Verfahren nach Anspruch 26 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Mono- oder Diester der p-Carboxy-phenoxy-alkyl-carbonsauren durch Kochen am Rückfluss in alkalischem Medium und in Gegenwart eines Amins in das entsprechende Amid überführt werden.
  29. 29. Verfahren nach Anspruch 26 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Mono- oder Diester durch Lösen in Aethylalkohol mit Hydroylamin und Soda in die entsprechende Hydroxamsäure überführt werden.
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