DE2309599A1 - Verfahren zur herstellung von 7-acylamino-desacetoxy-cephalosporansaeurederivaten - Google Patents

Description

Bayer Aktiengesellschaft

Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen

509 Leverkusen, Bayerwerk IVa(Pha)

2 4. FEB. 1273

Verfahren zur Herstellung von 7-Aeylamino-desacetoxycephalosporansäure-Derivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von bekannten 7-Acylaminodesacetoxy-cephalosporansäure-Derivaten.

Es ist bereits bekannt geworden /"US-Patentschrift 3 275 626_7, daß man S-Oxide von e-Acylaminopenicillansäureestern in Gegenwart saurer Katalysatoren bei erhöhter Temperatur in 7-Acylaminodesaeetoxycephalosporansäureester überführen kann. Nach diesem Verfahren entstehen jedoch Gemische mit einem so geringen Gehalt an gewünschten Cephalosporansäure-Derivaten, daß eine wirtschaftliche Nutzung praktisch ausgeschlossen ist.

Weiterhin ist eine Verbesserung dieses Verfahrens in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 006 689 beschrieben. Durch zusätzliche Verwendung von Amiden als Lösungsmittel gelingt die Umlagerung in ca. 7o-^iger Ausbeute, wenn man als saure Katalysatoren Sulfonsäuren verwendet. Dieses Verfahren hat

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•JL*

jedoch den Nachteil, daß die Reaktionslösungen zur Erzielung dieser Ausbeute mehrere Stunden lang erhitzt werden müssen, z. B. 12 Stunden in einem siedenden Gemisch von Benzol und Dimethy!acetamid oder 12 Stunden in Dimethy!acetamid bei 1oo°C.

Es wurde nun gefunden, daß man die bekannten 7-Acylaminodesacetoxy-cephalosporansäure-Derivate der Formel

R-CO-NH

COOR¹

erhält, wenn man die S-Oxide von Penicillinestern der Formel

R-CO-

COOR¹

II

in Gegenwart von Schwermetallsalzen von Sulfonsäuren bei Temperaturen von 6o - 15o°C umsetzt.

In den Formeln I und II stehen R und R' für Reste, die einerseits unter den Reaktionsbedingungen stabil sind, andererseits aber unter anderen Bedingungen entfernt werden können, ohne daß das Cephalosporansäuregerüst angegriffen

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wird. Solche Reste R sind die in Penicillinen vorkommende Benzyl- und Phenoxymethylgruppe, sowie die tert. Butoxygruppe, die 2-Thenyl- und substituierte Benzylgruppen, wobei sowohl der Phenylkern (durch Hydroxy, Alkoxy, Alkylmercapto, Halogen) als auch die Methylengruppe (durch niedrig Alkyl, Amino, Acylamino, Alkoxy carbonyl und durch die Aminocrotonestergruppe über Stickstoff) substituiert sein können, die Cyanmethylgruppe sowie Alkylreste (C. bis C^).

Geeignete Reste R¹ sind p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, β,β,β-Trichloräthyl, Diphenylmethy1, 9 -Fluorenyl, tert.-Butyl, Trityl, Phenacyl, p-Chlor-, p-Nitro-, p-Brom, p-Phenylphenacyl und Cyanmethyl.

Dieser Reaktionsverlauf ist als überraschend zu bezeichnen, da der US-Patentschrift 3 275 626 und der Deutschen Offenlegungsschrift 2 006 689 die Verwendung eines Salzes für die Umlagerung nicht entnommen werden kann.

Insbesondere war nicht vorherzusehen, daß die Umlagerung bei Verwendung der genannten Salze in einer weit geringeren Reaktionszeit zu erreichen sein würde, wodurch das erfindungsgemäße Verfahren technisch fortschrittlich erscheint. Zwar werden spezielle Salze als Umlagerungskatalysatoren auch schon in der Patentliteratur genannt, z. B. saure Phosphorsäure-Salze von schwachen Basen in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 o11 351 und in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 o11 376 und Phosphoniumsalze in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 064 1o7. Trotzdem ist die Umwandlung durch Sulfonate von Schwermetallen als überraschend zu bezeichnen, da sowohl durch Phosphate dieser Schwermetalle als auch durch Alkalimetallsalze von Sulfonsäuren keineswegs die gewünschten Cephalosporinderivate, sondern

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isomere Verbindungen entstehen, wie wir durch eigene Versuche zeigen konnten /siehe Vergleichsbeispiele A und B/.

Verwendet man Penicillin-V-sulfoxid-p-nitrobenzylester als Ausgangsstoff, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

C₆H₅-O-CH₂-CO-NH-

- H₂O

N.

OH

COO-CH₂-A

-NO,

C₆H₅-O-CH₂-CO-NH-

COO-CH₂-A \> -NO₂

Die Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten Penicillinsulf oxidester ist literaturbekannt; sie gelingt beispielsweise durch Oxidation von Penicillinsalzen zu 6-Acylaminopenicillan-sulfoxidsäuren und anschließende Veresterung /~ J. Am. Chem. Soc. 91., Hol , (1969)_7 oder durch Oxidation von 6-Acylamino-penicJllansäureestern mit geeigneten Oxidationsmitteln, wie Natriummetaperjodat, Wasserstoffperoxid oder Persäuren.

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Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines Verdiinnungsmittels durchgeführt; als solche Verdünnungsmittel verwendet man vorzugsweise solche, die in dem genannten Temperaturbereich sieden, also Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan und Methylcyclohexan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichloräthan und Chlorbenzol; Nitro-Kohlenwasserstoffe, wie Nitromethan, Nitroäthan und Nitrobenzol; offenkettige und cyclische Äther, wie Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und Äthylenglykoldimethyläther; Ketone, wie Methylisopropylketon, Methylisobutylketon und Cyclohexanon; Ester, wie Essigsäurebutylester oder Essigsäureisoamylester; Nitrile, wie Acetonitril oder Propionitril; Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon und Hexamethyl-phosphorsäuretrieanjid; Tetraalkylharnstoffe, wie Tetramethylharnstoff, 1-(1-Iyrrolidylcarbonyl-)-pyrrolidin oder Ν,Ν-Dimethyl-N¹,N'-tetramethylenharnstoff; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; und Sulfone, wie Tetramethylensulfon sowie Gemische dieser Lösungsmittel, wobei vorzugsweise Gemische eines weniger polaren Verdünnungsmittels (z. B. Benzol, Toluol, Methylcyclohexan) mit einem stärker polaren (Amide, Sulfoxide) eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäße Umsetzung wird in Gegenwart von Schwermetallsalzen der Formel Me(R-SO₅) durchgeführt, wobei Me für Kupfer, Silber, Gold, Zink, Cadmium, Quecksilber, Thallium, Zinn, Blei, Eisen, Kobalt oder Nickel, vorzugsweise für Kupfer, Zinn, Silber, Quecksilber, Thallium steht, R einen gegebenenfalls durch Fluor substituierten Alkylrest (C₁ - C.) oder einen gegebenenfalls durch Methyl oder Halogen substituierten Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, und

η je nach Wertigkeit des Metallkations 1 bis 3 bedeutet.

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Man verwendet dieses Schwermetallsalze in einer Menge von 1 - 2o, vorzugsweise 3 - 1o Molprozent, bezogen auf das eingesetzte S-oxid, doch gelingt die Reaktion auch in Gegenwart größerer Mengen an Metallsalz.

Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 6o und 15o C, vorzugsweise zwischen 8o und 13o C durchgeführt, wobei Reaktionsdauer und Produktreinheit bei tieferen Temperaturen größer sind. Die Reaktionszeit beträgt 1o Minuten bis 5 Stunden.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden; am zweckmäßigsten wählt man die Reaktionsbedingungen so, daß die Umsetzung unter Rückfluß bei Normaldruck erfolgen kann.

Bei der Durchführung des erfindungsgernäßen Verfahrens arbeitet man zur Entfernung des bei der Reaktion entstehenden Wassers nach in der organischen Chemie üblichen Verfahren, indem man das Wasser entweder mit dem Lösungsmittel azeotrop abdestilliert und letzteres im Kreislauf zurückführt, oder indem man den rückfließenden Lösungsmittelanteil über wasserentziehende Mittel, wie wasserfreies Natriumsulfat oder Molekularsiebe, leitet, oder indem man dem Ansatz solche Chemikalien zusetzt, die leicht mit Wasser reagieren, wie Ketale, Acetale, Orthoester oder Aminale.

Zur Aufarbeitung engt man die Lösung fast vollständig ein und trennt End- und Nebenprodukte entweder durch Umkristallisieren,durch Chromatographie oder durch Zugabe solcher Lösungsmittel, in denen nur die Nebenprodukte löslich sind. Man kann auch das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzen und das gebildete Cephalosporinderivat mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Toluol oder Chloroform extrahieren; der organische Teil wird eingeengt und das zurückbleibende

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Endprodukt gereinigt, ζ. Β. durch Umkristallisieren oder durch Herauslösen von Nebenprodukten.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Cephalosporinderivate sind bekannt. Sie können spektroskopisch und chromatographisch leicht sowohl von den Ausgangsstoffen als auch von Nebenprodukten unterschieden werden.

Beispiel 1

-C-CH₀-CO-NH-

^C02^CIK

log Penicillin-V-sulfoxid-p-nitrobenzylester, 12ο ml Toluol, 60 ml Dimethylacetamld und 0,4 g Zinn(II)-methansulfonat werden 60 Minuten auf Riickf lußt emperat ur erwärmt; die Toluoldämpfe werden über einen Wasserabscheider zurückgeführt. Nach dem Abkühlen verdünnt man den Ansatz mit 2oo ml Toluol, schüttelt einmal mit I00 ml Wasser aus, trocknet den organischen Teil über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird mit I00 ml eines 1 : 1 -Gemisches von Isopropanol und Äther verrührt. Man erhält 7,1 g (73 #) 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-Δ 3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester vom Schmelzpunkt 189 - 191⁰C, dessen Identität mit authentischem Material durch Dünnschichtchromatographie, ElementaranaIyse sowie Infrarot-, Kernresonanz- und Massenspektrum sichergestellt wurde.

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Beispiel 2 .#.

Man arbeitet wie in Beispiel 1, nimmt aber nur o,1 g Zinn(II)-methansulfonat und erhitzt 2 Stunden auf Rückflußtemperatur.

Dabei erhält man 6,8 g (7o ?i)der gleichen Verbindung wie in Beispiel 1.

Beispiel 3

1o g Penicillin-V-sulfoxid-p-nitrobenzylester, 12o ml Toluol, 3o ml Dimethylacetamid und o,4 g oilbermethansulfonat werden 1 1/2 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Es entstehen 7,65 g (79 #) 7-Phenoxyacetamido-3-methy1- ^ 3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzy 1-ester vom .Schmelzpunkt 186 - 188°C.

Beispiel 4

Man arbeitet wie in Beispiel 3, verwendet aber o,4 g Kupfer-(Il)-methansulfonat als Katalysator. Es entstehen 7,6 g (78 io) des kristallinen 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-A 3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylesters, der laut Kernresonanzspektrum kein Ausgangsmaterial mehr enthält.

Beispiel 5

2,5 g Penicillin-V-sulfoxid-p-nitrobenzylester, 3o ml Toluol, 2o ml Dimethylsulfoxid und o,1 g Silbermethansulfonat werden 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erwärmt. Gleiche Aufarbeitung wie in den vorherigen Beispielen liefert 1,o5 g (44 #) 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-A 3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester.

Beispiel 6

5 g Penicillin-V-sulfoxid-p-nitrobenzylester, 3o ml Toluol, 2o ml Dimethylacetamid und o,3 g Thallium(III)-methansulfonat werden 1 Stunde am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Die übliche Aufarbeitung liefert 3 g (62 $6) 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-Δ 3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester, Pp. 184 - 187⁰C

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Beispiel 7 -V

Man arbeitet wie in Beispiel 6, aber mit o,2 g Quecksilber-(Il)-methansulfonat, und erhält 2,9 g (6o $>) 7-Phenoxyacetamid o-3-methyl-/\ 3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylest er, Fp. 182 - 185°C.

Beispiel 8

Man arbeitet wie in Beispiel 3, verwendet aber als Lösungsmittel ein Gemisch von 8o ml Toluol, 8o ml Dimethylacetamid und 4o ml Methylcyclohexan und erhält 7,4 g (76 #) 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-^\ 3-cephem-4-carbon8äure-p-nitrobenzylester vom Fp. 189 - 191⁰C.

Beispiel 9

5 g Penicillin-V-sulfoxid-p-nitrobenzylester, 25 ml Toluol, 25 ml Methylcyclohexan, 25 ml Dimethylacetamid und o,1 g Silber-trlfluormethansulfonat werden 1 Stunde am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2,6 g (54 <fo) 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-/\ 3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester vom Fp. 183 - 186°C.

Beispiel 1o

Man arbeitet wie in Beispiel 6, verwendet aber als Katalysator o,2 g Silber-p-toluolsulfonat, und erhält 2,9 g (6o #) 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-/\ 3-cephem-4-carbonsäure-pnitrobenzylester vom Fp. 185 - 188⁰C.

Beispiel 11

A-O-CH₂-CO-NH-

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2 3 O P 5 9

-fo

2,4 g Penicillin-V-sulfoxid-p-methoxybenzylester werden mit o,1 g Zinn(Il)-methansulfonat in 15 ml Toluol und 7,5 ml Dimethylacetamid 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 5o ml Toluol und 5o ml Wasser, isoliert die Toluolphase und trocknet mit Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende Öl mit 5 ml Methanol versetzt und das ausfallende Kristallisat nach einigem Stehen abgesaugt. Man isoliert 1,2 g (52 #) 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-_iA_k 3-cephem-4-carbonsäure-pmethoxybenzylester vom ochmelzpunkt 153 - 156⁰C, dessen Struktur durch Kernresonanz-, Infrarot- und Massenspektrum bestätigt wird.

Beispiel 12

2,4 g Penicillin-V-sulfoxid-p-methoxybenzylester werden mit o,1 g Silbermethansulfonat analog Beispiel 11 umgelagert und liefern 1,o g (43 $>) 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-/\ 3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester vom Schmelzpunkt 153 - 156⁰C.

Beispiel 13

-CH₂-CO-NH-

COp-CHp—*^

-OCH

9,4 g Benzylpenicillin-sulfoxid-p-methoxybenzylester werden in 12o ml Toluol und 6o ml Dimethylacetamid mit o,4 g Silbermethansulf onat 1 Stunde unter Rückfluß an einem Wasserabscheider erhitzt. Man verdünnt nach dem Abkühlen mit 1oo ml Wasser und extrahiert mit 1oo ml Toluol, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und verdampft das Lösungs-

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? .Ί Π 9 -. 9 9

mittel bei 6o°C im Wasserstrahlvakuum. Den Rückstand versetzt man mit 1o ml Methanol und isoliert nach längerem Stehen 4,8 g (53 56) eines Produktes vom Schmelzpunkt 165 - 167⁰C (aus Methanol), das nach Elenentaranalyse, Kernresonanz- und Infrarotspektrum 7-Phenylacetamido-3-methyl-/\ 3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester ist.

Beispiel 14

O₂-CH₂-CN

2 g Penicillin-V-sulfoxid-cyanmethylester werden mit o,1 g Zinn(ll)-methansulfonat in 15 ml Toluol, 1o ml Dimethylacetamid und 1o ml Methylcyclohexan 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 5o ml Toluol und 5o ml Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Toluols im Vakuum wird der ölige Rückstand mit 5 ml Methanol versetzt. Nach einiger Zeit kristallisiert der 7-Phenoxyacetamido-3-methyl- /\3-cephem-4-carbonsäure-cyanmethylester vom Schmelzpunkt 143 - 145⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 1,o g (52 $) aus. Kernresonanz-, Infrarot- und Massenspektrum bestätigen die Struktur.

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Beispiel 15

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. ^0-CH₂-CO-NH-

2,65 g Penicillin-V-sulfoxid-p-bromphenacylester werden in 15 ml Toluol und 7,5 ml Diroethylacetamid mit 0,1 g Silbermethansulfonat 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen mit 50 ml Wasser und 50 ml Toluol geschüttelt. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit 5 ml Methanol versetzt. Der kristalline 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-/\3-cephem-4-carbonBäure-p-broinphenacylester wird abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,55 g (63 ^) vom Schmelzpunkt 178 - 181° (Zersetzung). Infrarot- und Kernresonanzspektrum bestätigen die Struktur.

Die Herstellung von Penicillin-V-sulfoxid-p-bromphenacylester erfolgt in folgender Weise:

Eine Lösung von 6,5 g Penicillin-V-sulfoxidsäure, 2,6 ml Triethylamin und 4_f85 g p-Bromphenacylbromid wird in 55 ml Aceton 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 100 ml Wasser versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Äthanol um— kristallisiert. Ausbeute: 8,4 g (84 #) Penicillin-V-sulfoxidp-bromphenacylester vom Schmelzpunkt 169 - 170° (Zersetzung).

Beispiel 16

^^b\

CO₂-CH₂-CO-^

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? .Ί η 9 S 9

2,43 g Penicillin-V-sulfoxid-p-chlorphenacylester werden unter den Bedingungen von Beispiel 15 umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 1,9 g (81 $>) 7-Phenoxyacetamido-3-niethyl-_iA_k 3-cephem-4-carbonsäure-p-chlorphenacylester vom Schmelzpunkt 185 - 186° (aus Acetonitril). Infrarot- und Kernresonanzspektrum bestätigen die Struktur.

Die Herstellung von Penicillin-V-sulfoxid-p-chlorphenacylester vom Schmelzpunkt 156 - 157° (Zersetzung) erfolgt entsprechend der Herstellung von Penicillin-V-sulfoxid-p-bromphenacylester aus der Penicillin-V-sulfoxidsäure und p-Chlorphenacylbromid in einer Ausbeute von 83 $.

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^0§^^p

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Yergleichsbeispiel A

5 g Penicillin-V-sulfoxid-p-nitrobehzylester, 4o ml Toluol und 3o ml Dimethylacetamid werden mit Lithium-trifluormethansulfonat 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt.

a) Mit o,2 g Salz erhält man nicht-trennbare Gemische.

b) Mit 1,6 g Salz entstehen 1,4 g eines mit dem 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-/\ J-cephem^-carbonsäure-p-nitrobenzylester isomeren Produktes, dessen Struktur nicht aufgeklärt wurde.

Vergleichsbeispiel B

Man arbeitet wie in Beispiel 6, aber mit o,2 g Silberphosphat (Ag,P0,) als Katalysator. Man erhält ein öliges Reaktionsprodukt, das laut Dünnschichtchromatogramm kein oder nur Spuren von 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-/\ 3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester sowie mindestens 7 weitere Komponenten enthält.

Herstellung der Katalysatoren

Die Herstellung der Sulfonate erfolgt durch Auflösen der betreffenden Schwermetallhydroxide oder -carbonate in wässriger oder reiner Sulfonsaure. Im ersten Fall verwendet man die Schwermetallkomponente im Überschuß, so daß sich ein ungefähr neutraler pH-Wert (zwischen 5 und 7) einstellen kann, filtriert vom Hydroxid-Überschuß ab und engt zur Trockene ein. Arbeitet man mit konz. Sulfonsäure, setzt man diese im Überschuß ein und entfernt den Säureüberschuß durch Trocknen über Kaliumhydroxid im Hochvakuum bei erhöhter Temperatur.

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Claims (3)

1. Patentansprüche - (J"-

   in der R Benzyl, Phenoxymethyl, tert. Butoxy, 2-Thenyl-,

   Cyanmethyl, Alkyl (C. bis C^) sowie substituierte Benzylgruppen, die im Phenylkern durch Hydroxy, Alkoxy, Alkylmerkapto und Halogen und in der Methylengruppe durch niedrig Alkyl, Amino, Acylamino, Alkoxycarbony1 und über das Stickstoffatom durch die Aminocrotonestergruppe substituiert sein können,

   R¹ p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, ß,ß-ß-Trichloräthyl, Diphenylmethyl, 9-Fluorenyl, tert. Butyl, Trityl, Phenacyl, p-Chlorphenacyl, p-Bromphenacyl, p-Nitrophenacyl, und Cyanmethyl bedeuten,

   dadurch gekennzeichnet, daß man S-Oxide von Penicillinestern der Formel

   R-CO-NH-

   COOR¹

   in der R und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von Schwermetallsalzen der Formel

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   c · Me(R-SO₃)

   )_n

   wobei Me für Kupfer, Silber, Gold, Zink, Cadmium, Quecksilber, Thallium, Zinn, Blei, Eisen, Kobalt oder Nickel, vorzugsweise für Kupfer, Zinn, Silber, Quecksilber, Thallium steht,

   R einen gegebenenfalls durch Fluor substituierten Alkylrest (C. bis Ca) oder einen gegebenenfalls durch Methyl oder Halogen substituierten Fhenyl- oder Naphthylrest bedeutet, und η je nach Wertigkeit des Metallkations 1 bis 3 bedeutet,

   1o Minuten bis 5 Stunden auf Temperaturen zwischen 6o

   und 15o°C erhitzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Rea durchführt.

   man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 8o und 13o°C
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Schwermetallealze in Mengen von 1 - 2o, vorzugsweise 3 - 1o Molprozent, bezogen auf das eingesetzte S-Oxid, zusetzt.

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