DE1643463B2

DE1643463B2 - Verfahren zur Herstellung von l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-indoiylessigsäuren

Info

Publication number: DE1643463B2
Application number: DE1643463A
Authority: DE
Inventors: John Martin Plainfield Chemerda; George Summit Gal; Meyer North Plainfield Sletzinger
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1966-10-13
Filing date: 1967-10-12
Publication date: 1974-01-24
Also published as: CH503021A; DE1643463A1; GB1173986A; AT278773B; SE307585B; DE1643463C3; US3527796A; SE333733B; DE1770022A1; ES345776A1; ES345775A1; DE1793696A1; SE333143B; GB1161270A; CH507943A; NL6712668A; DK136644C; NL6712669A; DE1768016B1; DE1643462A1

Description

N — N — SO₃Y H

in welcher Y ein Wasserstoff-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallatom oder die Ammoniumgruppe und X Methoxy oder Dimethylamino bedeutet, mit einem p-Chlorbenzoylhalogenid oder -anhydrid acyliert und anschließend die gebildete N-Acylphenyl-hydrazin-Verbindung bei Temperaturen von 40 bis 15O⁰C mit Lävulinsäure oder Lävulinsäure-t-butylester behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der ersten Stufe in Gegenwart von Wasser/Alkanol arbeitet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in der zweiten Stufe in Gegenwart einer starken Säure arbeitet.

um das «-Stickstoffatom der Hydrazin-Verbindung selektiv zu acylieren. Nach der Acylierung wurde der zum Schutz verwendete Aldehyd bzw. das Keton durch Hydrolyse des Hydrazone selektiv aus dem Hydrazon regeneriert. Das so gebildete Acyl-phenylhydrazin wurde dann mit Lävulinsäure kondensiert und zu dem gewünschten 1-Acylindol cyclisiert.

in den ausgelegten Unterlagen der niederländischen Auslegeschrift 6 606 169 wird ein Verfahren zur Herstellung von l-Acyl-3-indolylessigsäuren, z. B. Indomethacin, beschrieben, gemäß dem ein Phenylhydrazin mit einem Aldehyd oder Keton zu dem entsprechenden Hydrazon umgesetzt wird, das dann am Stickstoff acyliert und danach zur Regenerierung des Aldehyds oder Ketons hydrolysiert wird. Schließlich wird das gebildete Acylphenylhydrazin mit Lävulinsäure kondensiert und zu der gewünschten 1-AcyI-indolyl-essigsäure cyclisiert. Die intermediäre Hydrazonbildung ist notwendig, um das «-Stickstoffatom der Hydrazinverbindung selektiv zu acylieren. Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß es viele Stufen umfaßt. Ein wichtiger Vorteil der Erfindung ist, wie nachfolgend dargelegt wird, daß das acylierte Phenylhydrazin direkt aus dem Phenylhydrazinsulfonat hergestellt werden kann, ohne daß man zunächst wie bei dein Verfahren gemäß der niederländischen Anmeldung das Hydrazon herstellen muß. Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens sind auch, daß die Produkte in hohen Ausbeuten und rein anfallen.

Aus denjenigen Beispielen der niederländischen Patentanmeldung, welche das dort beschriebene Verfahren zur Herstellung von Indomethacin aus dem Hydrazon veranschaulichten, läßt sich errechnen, daß bei jenem Verfahren Indomethacin, d. h. 1 - (p - Chlorbenzoyl)- 2 - methyl - 5 - methoxy- 3 - indolessigsäure, nur in einer Ausbeute von 32% erhalten wird. Dieser Wert liegt weit unter den mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zu erzielenden Ausbeuten.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-indolyl-essigsäuren der allgemeinen Formel

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1 - ρ - Chlorbenzoyl - 2 - methyl - 3 - indolyl - essigsauren.

Die erfindungsgemäß hergestellten l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-indolyl-essigsäuren sind bekannte entzündungshemmende Mittel, die bei der Vorbeugung und Hemmung von Granulom-Gewebebildung wirkungsvoll sind. Sie sind auch bei der Behandlung von arthritischen und dermatologischen Störungen

in welcher X Methoxy oder Dimethylamino bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zunächst

und ähnlichen Zuständen wertvoll, die auf eine Be- 60 eine Verbindung der allgemeinen Formel handlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen.

l-Acyl-3-indolyl-essigsäuren wurden bisher durch Kondensieren eines Acyl-phenylhydrazins mit Lävulinsäure hergestellt. Das Acyl-phenylhydrazin wurde durch Umsetzen eines Phenylhydrazins mit einem Aldehyd oder Keton zu dem entsprechenden Hydrazon hergestellt. Die Hydrazon-Bildung war notwendig, // V

N — N — SO₃Y

in welcher Y ein Wasserstoff-, Alkalimetall- oder

Erdalkalimetallen] oder die Ammoniumgruppe und X Methoxy oder Dimethylamine) bedeutet mit einem p-Chlorbenzoylhalogenid oder -anhydrid acyliert und anschließend die gebildete N-Acyl-phenyl-hydrazin-Verbindung bei Temperaturen von 40 bis 150 C mit j Liivulinsäure oder Lävulinsäure-t-butylester behandelt.

Es wurde gefunden, daß ein Phenylhydrazinsulfonat, ein Ausgangsstoff bei der Phenylhydrazin-Synthese, der stabiler als die Phenylhydrazine in ι ο unter Verwendung wäßriger Medien direkt am «-Stickstoffatom acyliert werden kann und in hohen Ausbeuten und in außergewöhnlicher Reinheit die ucylierte Phenylhydrazin-Verbindung liefert. Die letztere Verbindung kann dann mit Lävulinsäure oder mit dem t-Butylester kondensiert und zu der gewünschten 1 -p-Chlorbenzoyl^-methylO-indolyl-essigsäure cyclisiert werden.

Es ist daher ein Vorteil dieser Erfindung, daß das icylierte Phenylhydrazin unmittelbar aus dem Phenylhydrazinsulfonat, ohne daß zunächst das Hydra-,'on gebildet wird, hergestellt und daß gleichzeitig unter wäßrigen Bedingungen hohe Ausbeuten und reinere Produkte erzielt werden können.

Die erfindungsgemäß herstellbaren l-Acyl-3-indo- !vi-essigsäuren können durch Acylierung des Phenylhvdrazinsulfonats in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Niedrigalkanolen (z. B. Methanol, Isopropanol und t-Butanol), Dioxan, Dimethylformamid (DMF) oder nichtwäßriger Lösungsmittel, wie Toluol und Benzol, hergestellt werden. Jedoch wird die Acylierung vorzugsweise in Gegenwart eines Wasser-Alkohol-Systems, wie Wasser-Isopropanol oder Wasser-t-Butanol, durchgeführt. Die acylierte Hydrazin-Verbindung wird dann mit Lävulinsäure kondensiert und erhitzt, um das Zwischenprodukt zu der l-Acyl-3-indolylessigsäure zu cyclisieren. Wenn die Acylierung in einer bestimmten Menge Wasser ausgeführt wird, wird vorzugsweise die acylierte Verbindung zunächst isoliert oder abgetrennt, bevor sie mit Lävulinsäure umgesetzt wird. Die Kondensation und Cyclisierung können jedoch auch in wäßrigem Medium durchgeführt werden.

Im folgenden wird jede Stufe des Verfahrens näher beschrieben.

Stufe 1

Das Hydrazinsulfonat wird mit p-Chlorbenzoylhalogenid oder -anhydrid, vorzugsweise mit p-Chlorbenzoylchlorid acyliert. Das Lösungsmittelsystem ist nicht kritisch und kann daher, wie früher angegeben, Wasser, organische Lösungsmittel, wie Alkohole (Niedrigalkanole, Methanol, Äthanol, t-Butanol, Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Mischungen organischer Lösungsmittel oder mischbare organische Lösungsmittel und Wasser, wie Wasser/Alkanole, Wasser/Methanol, Wasser/Isopropanol, Wasser/t-Butanol) oder Wasser/Dioxan sein. Die Reak- fto tionstemperatur ist nicht kritisch, und daher können Temperaturbereiche von 0⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Systems in geeigneter Weise angewandt werden, obgleich Temperaturen von 15 bis 45° C bevorzugt sind. Die Umsetzung kann auch in Gegen- ft.s wart von organischen Basen, wie Trialkylamin oder Triäthylamin, oder anorganischen Basen, wie Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid, oder in einer Säure ausgeführt werden, wird aber vorzugsweise ohne Zusatz einer Base oder Säure ausgeführt.

Stufe 2

Die Stufe 2 betrifft die Kondensation und Cyclisierung der Hydrazin-Verbindung mit Lävulinsäure oder ihrem Butylester, vorzugsweise in saurem Medium, insbesondere in einer starken organischen oder anorganischen Säure oder deren Mischungen, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trichloressigsäure oder einer Mischung aus Essigsäure und einer Mineralsäure, oder wasserfreien Säuren, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoff oder Phosphorsäure, bei Temperaturen von 40 bis 150⁰C, insbesondere 70 bis 90⁰C oder 100 bis 150° C, wenn keine Säure verwendet wird. Lösungsmittel, wie Niedrigalkansäuren (Essigsäure, Propionsäure), Dioxan, Wasser, Acetonitril, Dimethoxyäthan, Toluol, Benzol, Xylol oder Äthylenglykol, werden vorzugsweise verwendet, obgleich Lösungsmittel nicht erforderlich sind. Auch können gegebenenfalls die Lävulinsäure oder Mischungen aus anderen Lösungsmitteln und Lävulinsäure als das Lösungsmittel verwendet werden. Vorzugsweise werden jedoch am besten als Lösungsmittel für diese Stufe ein wasserfreies, aromatisches Lösungsmittel (Toluol, Benzol, Xylol), oder Niedrigalkansäuren verwendet.

Beispiel 1

l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-3-indolyl-essigsäure

Eine gerührte Aufschlämmung von 0,2 Mol Natrium-p-methoxy-phenylhydrazin-sulfonat in 210 ml Wasser und 90 ml t-Butanol wird mit 29,7 ml p-Chlorbenzoylchlorid versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf 75 bis 80° C erhitzt und bei dieser Temperatur eine weitere Stunde lang gerührt. Dann werden 350 ml heißes Toluol (6O⁰C) und anschließend 76,6 ml Natriumhydroxid-Lösung zugegeben. Die wäßrige Phase wird dann abgetrennt und mit 150 ml heißem Toluol extrahiert, und die organische Schicht wird mit 150 ml heißem Wasser gewaschen.

Die Toluol-Extrakte werden vereinigt und im Vakuum zur Entfernung des t-Butanols eingeengt und dann mit Toluol bis auf ein Volumen von 700 ml verdünnt. Ausbeute: 92,2%.

Die gerührte, heiße (8O⁰C) Toluol-Lösung wird mit 57,7 ml 100%iger Phosphorsäure versetzt. Nachdem 15 Minuten lang gerührt worden ist, werden 25,5 ml Lävulinsäure zugegeben, und die Mischung auf Rückflußtemperatur erhitzt und IV₂ Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die Temperatur der Mischung wird dann auf 80° C erniedrigt und heißes Wasser zugesetzt. Die wäßrige Schicht wird dann entfernt und mit heißem Toluol extrahiert. Die Toluol-Extrakte werden dann vereinigt und im Vakuum zur Gewinnung des Produktes konzentriert: Ausbeute: 74,9%; F. 158 bis 159° C.

Beispiel 2

l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-3-indolyl-essigsäure

Eine gerührte Aufschlämmung von 48,5 g Natrium-p-methoxyphenylhydrazin-sulfonat in 210 ml Wasser und 90 ml t-Butanol wird mit 29,7 ml p-Chlorbenzoylchlorid versetzt. Nachdem 1 Stunde lang bei

Raumtemperatur gerührt worden ist, wird der Ansatz auf 75 bis 80" C erhitzt und bei dieser Temperatur eine weitere Stunde lang gerührt. Die heiße, gerührte Lösung wird mit 350 ml heißem Toluol (80⁰C) und anschließend mit 76,6 ml Natriumhydroxid-Lösung (25 Gewichtsprozent) versetzt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit 150 ml heißem Toluol (8O⁰C) extrahiert. Die organischen Schichten werden mit 150 ml heißem Wasser (8O⁰C) gewaschen. Die vereinigten Extrakte (etwa 700 ml) werden zur Entfernung des t-Butanols in einem Vakuum von 508 mm bei 75⁰C auf ein Volumen von 200 ml eingeengt und dann mit 700 ml Toluol verdünnt. Die gerührte, heiße (8O⁰C) Foluol-Lösung des Acylhydrazins wird in einem 2 1 fassenden 3-Hals-Kolben, der mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider ausgestattet ist, mit 57,7 ml (78,4 g) Phosphorsäure (85 bis 89%) versetzt. Nach 15minutigem Rühren werden 25,5 ml (29,0 g) Lävulinsäure zugegeben und die Mischung auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Sieden am Rückfluß wird I¹Z₂ Stunden lang fortgesetzt, während sich Wasser in der Falle abscheidet. Nach diesem Zeitraum wird die Temperatur auf 8O⁰C erniedrigt, 250 ml heißes Wasser (8O⁰C) zugegeben, und das Rühren wird 5 Minuten lang fortgesetzt. Die wäßrige Schicht wird entfernt, mit 150 ml heißem Toluol (80° C) extrahiert, und die Extrakte werden mit 150 ml heißem Wasser (80° C) gewaschen. Die vereinigten Extrakte engt man auf ein Volumen von 150 bis 200 ml ein, impft sie dann an, falls erforderlich, und läßt sie langsam kristallisieren, während man auf Raumtemperatur abkühlt (etwa 1 Stunde). Nach dreistündigem Altern bei 0 bis 5° C wird das Produkt filtriert, mit vier 15-ml-Anteilen Toluol gewaschen und im Vakuum (40⁰C) bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Di>s erhaltene Produkt hat einen Schmelzpunkt von 15⁷ bis 159= C; Ausbeute: 85,2%.

Beispiel 3

l-p-ChlorbenzoyW-metbyl-S-methoxy-3-indolyl-essigsäure

Man arbeitet nach der im Beispiel 1, Absatz 1. beschriebenen Verfahrensweise, wobei man jedoch die Base aus dem Toluol isoliert. Man erhält N - ρ - Chlorbenzoyl - N - ρ - methoxyphenylhydrazin in einer Ausbeute von 95%; F. 134 bis 135^DC.

1,94 g des hergestellten N - ρ - Chlorbenzoyl-N-p-methoxyphenylhydrazin löst man 26 ml heißem (8O⁰C) Toluol. Man gibt zu der Lösung 2,02 ml (3,72 g) 100%ige Phosphorsäure, nach 15 Minuten Rühren gibt man 1,55 g Lävulinsäure-t-buty!ester hinzu, erhitzt das Gemisch auf Rückflußtemperatur und hält das Gemisch 90 Minuten unter Rückfluß. Dann vermindert man die Temperatur des Gemisclies auf 8O⁰C und Tügt 10 ml heißes Wasser hinzu. Man trennt die wäßrige Schicht ab und extrahiert diese mit heißem Toluol. Die Toluol-Auszüge werden vereinigt, im Vakuum bei 70 bis 75° C auf 10 ml eingeengt und auskristallisieren gelassen. Nach 3 Stunden Altern bei 5°C nitriert man das Produkt, wäscht es mit Toluol und trocknet es im Vakuum bei 40⁰C bis zur Gewichtskonstanz. Das erhaltene Produkt ist 1-p-Chlorbenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolyl - essigsäure; F. 158 bis 159°C; Ausbeute 2,11 g (84,2%).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methy!-3-ir >.doryl-essigsäuren der allgemeinen Formel

in welcher X Methoxy oder Dimethylamino bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel