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DE2307301A1 - Pyrazolderivate - Google Patents

Pyrazolderivate

Info

Publication number
DE2307301A1
DE2307301A1 DE19732307301 DE2307301A DE2307301A1 DE 2307301 A1 DE2307301 A1 DE 2307301A1 DE 19732307301 DE19732307301 DE 19732307301 DE 2307301 A DE2307301 A DE 2307301A DE 2307301 A1 DE2307301 A1 DE 2307301A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
methyl
compound
hydrogen
lower alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19732307301
Other languages
English (en)
Inventor
Guenther Dr Bader
Hermann Prof Dr Bretschneider
Wilhelm Prof Dr Kloetzer
August Dr Lutz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE2307301A1 publication Critical patent/DE2307301A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Dr. Inn. Λ. ypn -W
4. Feb. 1973
RAN 4ΎΓ3./28
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schwei2
Pyrazolderivate
Die Erfindung betrifft neue Pyrazolderivate der Formel
CO - NH—'
.4
R-
1 2
worin R und R einen Phenylrest oder einen Niederalkyl-
oder Niederalkoxy-phenylrest und R , R , R- und R Wasserstoff oder niedere Alkylreste bedeuten, und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Grn/24.11.72
309836/1179
COPY
Niedere Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und enthalten vorzugsweise 1-3 C-Atome. Besonders bevorzugt ist Methyl.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen R und R je einen Phenylrest und R , R ,R ,R ■ Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
Eine besonders interessante Verbindung ist das 3-Methyl-N-(5-methyl-3»3-diphenyl-l-pyrrolin.-2-yl)-pyrazol-5-carboxamid.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet f dass man eine Verbindung der Formel
,2 D3
RJ
II
worin R bis R die obige Bedeutung haben.
mit einem reaktionsfähigen Derivat der 3-Methylpyrazol-5-carbonsäure umsetzt.
Ein für die erfindungsgemässe Umsetzung besonders geeignetes reaktionsfähiges Derivat der 3-Hethylpyrazol-5-carbonsäure ist das 2,7-Dimethyl-4,9-dioxo-4H,9H-dipyrazolo [l,5-a: 1}5'-djpyrazin der Formel
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aas aus der genannten Pyrazolcarbonsäure mit Thionylchlorid erhalten wird (Ber. öl (1928), 2408). Als weitere reaktionsfähige Derivate kommen Ester, z.B. Alkylester, insbesondere niedere Alkylester, und der Phenylester in Betracht..
Die erfindungsgemässe Umsetzung kann durch Erwärmen der beiden Reaktionapartner in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels erfolgen. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethylformamid, doch können auch andere inerte Lösungsmittel, z.B. Kohlenwasserstoffe,vie Benzol, aliphatisch^ Kohlenwasserstoffe, wie Petroläther, chlorierte Kohlenwasserstoffe,wie Chloroform, Aether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran,oder Alkohole ,wie Aethanol eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel II können auch in einer tautomeren Form
Ha
HN
vorliegen, die für die erfindungsgemässe Umsetzung gleichermassen geeignet ist.
Die erf indungsgemässen Verbindungen senken den Blutzuckerspiegel bei oraler Applikation und sollen als Antidiabetika Verwendung finden.
Bei der tierexperimentellen Prüfung wurden beispielsweise für das 3-Methyl-N-(5-methyl-3,3-diphenyl-l-pyrrolin-2-yl)-pyrazol-5-carboxamid bei der maximal Streptozotocin-diabetischen Ratte nach oraler Applikation die folgenden Werte für den Glucose- und Fettsäurespiegel ermittelt (in # der Kontrollen):
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Dosis
[ μΐηοΐ/kg]		 Glucose Freie Fettsäuren
2 4 6 2 4 6 Std. nach
Applikation
100 70 80 60
- 96 -
-.50 -		 - 56
300 76 77 71
70 79 59
- 78 -
-· 51 -
- 30 -		 59 72 50
- 62
1000 - 89 -
- 80 -		 - 57 -
Die DLj-Q bei der Ratte (einmalige orale Applikation, Beobachtungszeitraum 10 Tage) "beträgt 8 g/kg.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln vorliegen.
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Beispiel 1
1,08 g 2,7-Dimethyl-4,9-dioxo-4E,9K-dip3rrazolc[l,5-a: 1',5'-d]pyrazin werden in 35 ml abs. Dimethylformamid suspendiert, mit 2,36 g 3f3-Diphenyl-2-amino-pyrroliK.-{l} versetzt und 5 Stunden am siedenden Wasserbad erwärmt« Kach 30 Minuten tritt vollständige Lösung ein. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum möglichst vollständig entfernt und das verbleibende OeI in 80 ml Chloroform gelöst. Diese Lösung wird nacheinandei mit 2 χ 30 ml 5#iger Essigsäure und 2 χ 30 ml 5#iger NaHG(U-Lösung zur Entfernung nicht umgesetzter Äusgangsmaterialiezi ausgeschüttelt. Die mit Wasser gewaschene Chloroform-Phase wird getrocknet und das Chloroform im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende OeI (3,2 g) kristallisiert beim Anreiben mit wenig Petroläther.
Man erhält 2,2 g 3-Methyl-N-(3,3-diphenyl-l-pyrrolin-2-yl)-pyrazol-5-earboxamid vom Schmelzpunkt 213-215° (aus Aethanol).
Beispiel 2
2,16 g 2,7-Dimethyl-4,9-dioxo-4H,9H-dipyrazolo[l,5-ai I1,5'-d]pyrazin werden in 80 ml abs. Dimethylformamid suspendiert und mit 5 g 2-Amino-3f3-diphenyl-5-methyl-pyrrolin-(l) versetzt und 5 Stunden am siedenden Wasserbad erwärmt. Kach 1 Stunde tritt vollständige Lösung ein. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum vollständig abdestilliert und das gelbbraune OeI in 100 ml Chloroform gelöst. Diese Lösung wird nacheinander mit 3 x 30 ml 5&Lger Essigsäure und 3 χ ?0 ml 55&iger- NaHOÖ^-LSsunc zur Entfernung nicht umgesetzter Ausgangsmaterialien ausgeschüttelt. Die mit Wasser gewaschene Chloroform-Phase wird getrocknet und das Chloroform im Vakuum entfernt. Das
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β -
zurückbleibende Gel kannj, mit wenig Aethanol angerieben^ zur Kristallisation gebracht werden«
Man erhält 6,5 g 3-H©tiiirl-M-(5=-methyl--3s3~dipheri.jl-lpyrrolin.-2-yl) -pyras oI-5-carboxamid. vom Schmelzpunkt 221-223 °. (aus Aethanol).
Beispiel 5
528 mg 2-Amino->3 9 3-diphenyX-!5 9 5-dimetbyl-pyrrolin- (I)-in S al abs. Dimethylformamid wenden mit 230 mg 2 1 7-Dimethyl-4»9-dioxo-4H,9H-dipyrazolo[l,5-as 1' pB0-d]pyrazin 3 Stunden am sieäenden Wasserbad unter Feuchtigkeitsausschluss erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Dimethylfomaiiids im Vakuum am Wasserbad wird der Rückstand in 15 Hl Gfeloroform aufgenommen und die Lösung 2 χ Mt 5^'ige? Essigsäure, 1 χ mit Wasser, 1 χ mit verd. NaHOCL-lösung und wieder mit Wasser gewaschen. Der nach Trocknen und Abdampfen des Lösimgsmittels erhaltene Rückstand wird mit wenig kaltem Aether digeriert e filtriert und aus Acetonitril und Alkohol
iian erhält 3-Kethyl-l-{5,5-äim@thyl-3?3-diphenyl-lpyrrolin-2-yl)-pyrazol-5-carboxamid vom Schmelspunkt 193-195°.
1^08 g 2P7-Wjnethyl-4,9-dioso=4KP9E-dip3rrazolo[l,5-aÄ
1* ,5*-d]pyrazin werden .in 4r> sal abso Dimethylform^aiEia sraspendiert und mit 2,64 g 3>3-Di(p-)-toIyl-=2->aminopyrroli2i-(l)-versetzt und für 5 Stunden bm siedenden Wasserbad ®r¥ärmte Kach vollständiger Lösjimg wird das Lösungsmittel im Talmis« vollständig entfernt und der kristallisierte Rückstand in
3G98 3-6/117S
_ 7 —
100 ml warmem Chloroform gelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur wird nacheinander mit 2 χ 30 ml 5^iger Essigsäure. 2 χ 30 ml 5#iger NaHCC5-LOsung zur Entfernung nicht umgesetzten Ausgangsmaterials ausgeschüttelt. Die mit Wasser gewaschene Chloroform-Phase wird getrocknet und eingedampft. Ter kristalline Rückstand wird mit 40 ml Aethanol ausgekocht und filtriert. Zur Analyse wurde 2 χ aus Aethylenglykolmonomethyläther umkristallisiert .
Man erhält 2,3 g 3-Methyl-N-(3,3-di-p-tolyl-l-pyrrolin-2-yl)-pyrazol-5-carboxamid vom Schmelzpunkt 243-245°.
Beispiel 5
15»5 g 2-Amino-3,j5-bis(p-methoxyphenyl)-5-methyl-lpyrrolin und ^A & 2,7-Dimethyl-4H,9H-dipyrazolo[l,5-a: lf,5fdjpyrazin werden in 100 ml abs. Dimethylformamid suspendiert und 5 Stunden unter intensivem Rühren und Feuchtigkeitsausschluss auf 120° erwärmt, wobei eine kläEe Lösung festzustellen ist. Anschliessend wird das Dimethylformamid irr Vakuum der Wasserstrahlpumpe abdestilliert und der verbleibende Rückstand in 250 ml Chloroform gelöst. Diese Chloroform-Lösung wird zweimal mit 5 #-iger Essigsäure, zweimal mit ca. 10 #-iger Natriumbicarbonat-Lösung und anschliessend mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Chloroforms hinterbleiben ca. 17 g des Rohproduktes. Durch Umkristallisieren aus Benzol/tiefsied. Petroläther werden 15,6 g (75$ der Theorie) N- f5,3-Bis(pmethoxyphenyl) -^-methyl-l-pyrrolin^-yl]-5-methylpyrazol-3-carboxamid von Schmelzpunkt 173° (unkorrigiert) erhalten.
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Darstellung des Ausgangsmaterials
253 g Bis(p-methoxyphenyl)acetonitril werden in eine Suspension von 40,6 g Natriumaeid in 3OOO ml abs. Benzol eingetragen und 1/2 Stunde bei 700C und Durchleiten eines trockenen StickstoffStroms intensiv gerührt. Dabei wird Ammoniak ausgetrieben. Durch Anlegen eines Teilvakuums werden die Ammoniakreste entfernt. Dann werden 122 g Methacrylsäuremethylester eingetragen und 5 Stunden unter Stickstoffatmosphäre und intensivem Rühren kondensiert. Nach dem Abkühlen wird vorsichtig mit Wasser versetzt, ausgewaschen, mit 5#-iger Essigsäure und anschliessend mit 10^-iger Naträiumbicarbonat-Lösung gewaschen. Nach dem Abdampfen des Benzols im Wasserstrahl vakuum hinterbleibt der 4,4-(Bis-p-methoxypheny3J)-4-cyano-2-methyl-buttersäure-methylester als viskoses OeI. Die Ausbeute an rohem Ester beträgt 93 % der Theorie. Der rohe Ester (330 g) kann direkt zur Säure verseift werden.
330 g des so hergestellten 4,4-(BiSTP-methoxyphenyl)-4-cyano-2-methyl-buttersäure-methylesters werden in einer Lösung von 220 g Natriumhydroxid in 2000 ml Wasser suspendiert und 2 Stunden auf 900C erwärmt, wobei fast klare Lösung zu beobachten ist. Nach dem Blankfiltrieren der abgekühlten Lösung wird dieselbe unter Zusatz von Eis mit 15^-iger Salzsäure gerade kongosauer gestellt. Dabei fällt die 4,4-(Bisp-methoxyphenyi)-4-cyano-2-methyl-büttersäure kristallin aus* Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther (tiefsied.) werden 253 g der reinen Säure vom Schmelzpunkt 138^C erhalten. Das sind 80 % der Theorie.
339 g (0,1 Mol) der so erhaltenen 4,4-(Bis-p-methoxyphenyl)-4-cyano-2-methyl-buttersäure werden mit dem gleichen Gewichtsteil Thionylchlorid versetzt und 1/2 Stunde unter Rühren auf 700C erwärmt. Dabei entweichen HCl und SO2 gasförmig. Der Rückstand wird evakuiert und zweimal mit wenig
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_ Ci _
Benzol im Vakuum eingedampft, um die Reste des Thionylchlorids durch azeotrope Destillation zu entfernen. Das so entstandene rohe Säureehlorid erstarrt beim Aufbewahren im Eisschrank zu Kristallen, deren Schmelzpunkt bei ca. 4o° liegt. Das so hergestellte rohe Säurechlorid kann in der folgenden Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt weöden.
Das oben hergestellte 4,4-(Bis-p-methoxyphenyl)-4-cyano-2-methyl-buttersäurechlorid wird in 75 ml trockenem Aceton gelöst und bei 0° mit einer frisch bereiteten kalten Lösung von 6,5 g Matriumazid in 22 ml Wasser tropfenweise versetzt und anschliessend bei 00C eine Stunde gerührt. Dann wird in ca. 200 ml Eis/Vasser eingetragen, wobei das 4,4-(Bis-p-methoxyphenyl)-4-cyano-2-methyl-buttersäure-azid in Form von Oeltröpfchen ausfällt. Diese werden in 120 ml Benzol aufgenommen, mit kaltem Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die so erhaltene Lösung enthält das Azid und wird durch Erwärmen und halbstündiges Kochen am Rückfluss unter Stickstoffentwickling zersetzt. Nach dem Eindampfen des Benzols hinterbleibt ein viskoses OeI, das 3,>-(Bis-p-methoxyphenyl)- ^-cyano-l-methyl-propyl-ibsoeyanat.
Das so erhaltene rohe 3,3-(Bis-p-methoxyphenyl)-3-cyano-l-methyl-propyl-isocyanat. wird in eine Lösung von einem Gewichtsteil Kaliumhydroxid in vier Volumenteilen Methanol gegeben und eine Stunde unter Rühren am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird die Hauptmenge des Methanols unter vermindertem Druck entfernt und mit 500 ml Eiswasser versetzt, bei ca. 5 bis 100C mit 15 #-iger Salzsäure gerade kongosauer gestellt, mit wenig Aether blank gewaschen und die klare wässerige Phase mit 10^-iger Natronlaug· alkalisch gestellt. Das anfangs ölig ausfallende 2-Amlno-3,3-bis-(p-raethoxyphenyl)-5-methyl-l-pyyrolin erstarrt bald zu Klumpen. Diese werden zweimal mit je 200 ml Methylenchlorid ausgezogen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
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- 30 -
hinterbleibende feste Rückstand wird aus Benzol/Petroläther umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 17 g, das sind 5!:> ?·, berechnet auf die eingesetzte 4,4-Bis(o-methoxyphenyl)-4-eyano-2-nsethyl-buttersäure. Der Schmelznunkt der reinen umkristallisierten Substanz liegt bei ll8°C.
Beispiel 6
Eine Mischung von 2,5 g 2-Amino-"3;,^-diDhenyl-5-methylpyrrolin-(l) und 1,5 g jJ-Methylpyrazol-^-carbonsäureäthylester werden I50 Minuten auf 17O-I8O0 (Badteraperatur) erhitzt. Die homogene, noch wärme Schmelze wird in "*>Q ml Methanol gelöst und die Lösung abgekühlt. Das Reaktionsprodukt wird in Silicagel chromatographiert (Aethylazetat Benzol 2 : 3) und liefert ein Produkt, das mit der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung identisch ist.
Beispiel 7
Tabletten zur oralen Verabreichung können folgende Zusammensetzung aufweisen:
3-Methyl-M-(5-
pyrrolin-2-yl)-pyrazol-5-carboxamid 100 mg
Milchzucker 85 mg
Maisstärke 85 mg
mikrokristalline Cellulose 27 rng
Magnesiumstearat ~*< mg
3G8336/11?9

Claims (9)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Pyrazolderivaten der
Formel
CO - 1IH—'
NH"
1 2
worin R und R einen Phenylrest oder einen Niederalkyl-
3 4-5 6 oder Niederalkoxy-phenylrest und R , R , R und R
Wasserstoff oder niedere Alkylrests bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
R-
RJ
II
mit einem reaktionsfähigen Derivat der ^-Methylpyrazol-ijcarbonsäure umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dasB man als reaktionsfähiges S-Methylpyrazol-i-carbonsäurederivat das 2,7-Dimethyl-.4,9-dioxo-4H,9H-dipyrazolo[l,5-a: 1',5'-d]pyrazin verwendet.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, in der R1 und R2 Phenyl und R5, R4, R5 und R6 Wasserstoff
309836/1179
oder Methyl darstellen.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II das 2-Amino-3,3-diphenyl-5-methylpyrrolin-(1) verwendet,
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5» Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in Anspruch l definierte Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen,,und flüssigen Trägern und/oder Bxcipientien vermischt.
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-Ik-
6. Blutzuckersenkende Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1.
309836/1179
7«Verbindungen der Formel
7307301
NH'
RJ
CO - NH—'
j4 >5
12
worin R und R einen Rienylrest oder einen Niederaliyl- oder Niederal koxy-phenylreat, und R , R , R und R Wasserstoff oder niedere Alkylreste bedeuten.
8 · Verbindungen gemäss Anspruch Ψ f in denen R·1- und R Phenyl und R5, R4 f R5 und R6 Wasserstoff oder Methyl darstellen·
9. 3-Methyl-N-(5-methyl-3,3-diphenyl-l-pyrrolin-2-yl)-pyrazol-5-carboxamid·
309836/1179
DE19732307301 1972-02-28 1973-02-14 Pyrazolderivate Ceased DE2307301A1 (de)

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