DE2301633A1 - Wasserunloesliche biocide antibiotikasalze - Google Patents
Wasserunloesliche biocide antibiotikasalzeInfo
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- C07H15/236—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2 a saccharide radical being substituted by an alkylamino radical in position 3 and by two substituents different from hydrogen in position 4, e.g. gentamicin complex, sisomicin, verdamycin
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Description
Patentanwälte
Dipl.-Ing. W. Beyer Dipl.-Wirtsch.-Ing. B. Jochem
Dipl.-Ing. W. Beyer Dipl.-Wirtsch.-Ing. B. Jochem
6 Prankfurt am Main Freiherr-vom-Stein-Str. 18
Anm. :
SUTURES INC.
Coventry, Connecticut USA
Wasserunlösliche biocide Antibiotikasalze.
Die Erfindung betrifft im wesentlichen wasserunlösliche biocide Salze mit larrj anhaltender Wirksamkeit gegen gramnegative und gram-positive Bakterien, ein Verfahren zur
Herstellung dieser Salze und deren Verwendungsmöglichkeiten.
Es wurde bereits in verschiedener Weise versucht, biocide Stoffe für allgemeine und spezielle Anwendungen herzustellen.
In den USA-Patentschriften 861 231, 1 741 893 und 2 751 91o
ist z.B. das Einbringen von keimtötenden Mitjbel-n in chirurrgische
Fäden beschrieben. In der USA-Patentschrift 1 942 o61
ist die Einbringung eines keimtötenden Mittels in Verbandmaterial beschrieben. Weitere Patentschriften beschreiben
das Einbringen von Bioeiden in Textilien allgemein bzw. in spezifische Gegenstände wie Zahnbürsten, Windeln, Decken,
Kleidungsstücke, Papier, Leder und dgl. Für verschiedene Anwendungszwecke werden die Bioeide von der Unterlage festgehalten,
um ein schnelles Auslaugen zu verhindern, jedoch darf das Bioeid nicht so festgehalten werden, daß seine
biocide Wirksamkeit verloren geht.
S 3343/11.1.1973
309845/1136
_ 2 —
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, geeignete Salze und Verfahren zur Herstellung von Materialien mit
langdauernden biociden Eigenschaften gegen qram-negative
und gram-positive Bakterien zu schaffen, und als Lösung dieser Aufgabe wurden die im wesentlichen wasserunlöslichen
biociden Salze der sauren Antibiotica Polymyxin oder Gentamicin gefunden.
Die erfindungsgemäßen, im wesentlichen wasserunlöslichen Materialien liegen vorzugsweise in fein verteilter oder
Pulverform vor' und besitzen nur langsam nachlassende bzw. langanhaltende biocide Eigenschaften, welche örtliche
Infektionen verhindern.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können in Trägermaterialien eingebracht werden und in dieser Form zur Anwendung gelangen.
Sie werden durch Umsetzung der sauren Antibiotika Cephalosporin oder Penicillin mit einem der basischen Antibiotika
Polymyxin oder Gentamicin in Form eines im wesentlichen wasserunlöslichen Salzes erhalten. Das biocide Sal?,
kann in der ausgefällten Form verwendet oder weiter zerteilt werden und/oder in Form eines Pulvers mit gleichmäßiger Teilchengrösse
zur Anwendung gelangen. Da das erfindungsgemäße Salz ein Kation eines bestimmten basischen Antibiotikums und
ein Anion eines bestimmten sauren Antibiotikums enthält, erhält man eine lange beständige Quelle für ein basisches Antibiotikum,
das gegen gram-positive Bakterien wirksam ist, und für ein saures Antibiotikum, das gegen grann-negative Bakterien
wirkt. Es liegt ein beständiges Reservoir an einem festen, wasserunlöslichen Mittel vor, das ein breites Spektrum
der antibiotischen Wirksamkeit hat. Im allgemeinen beträgt die Wasserunlöslichkeit der erfindungsgemäßen wasserunlöslichen
biociden Salze bei 25°C nicht mehr als etwa 4,0mg/ml und liegt vorzugsweise unter o,lmg/ml.
3098A5/1136
S 3343/11.1.1973
S 3343/11.1.1973
Vorstehend wurde erwähnt, daß erfindungsgemäß zur Herstellung der besonders unlöslichen biociden Salze gemäß der Erfindung
geeignete saure Antibiotika Cephalosporin und Penicillin sind. Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "Penicillin"
umfasst saure Antibiotika, die strukturell 6-substituierte Penicillinsäuren darstellen, vie die Penicilline
G, N, O und V, Nafcillin, Methicillin, Oxacillin und dgl. Von den Penicillinen werden synthetische Penicilline, wie Oxacillin,
deren Wirksamkeit gegen Penicillinase-bildende Stämme von Staphylococcus-Bakterien bekannt ist, bevorzugt.
Beispiele für erfindungsgemäß geeignete Cephalosporine
sind Cephalolexin, Cephaloglycin, Cephaloridin und Cephalothin.
DIo b loci don .'Salze qomäß der Erfindung werden geeignet orwoi r.o
hergestellt, indem man wässrige Lösungen des Kations des basischen Antibiotikums und des Anions des sauren Antibiotiktims
zusammengibt, wobei sich das im wesentlichen wasserunlösliche Salz bildet und ausfällt. Sowohl das Kation des basischen Antibiotikums
als auch das Anion des sauren Antibiotikums können leicht in wässrigen Lösungen der gewählten Antibiotika oder
von deren wasserlöslichen AnIagerungssalzen erhalten werden.
Mineralsalze der sauren Antibiotika sind besonders gute Quellen für die Kationen, während die Alkalimetalle (z.B. Na-
und K-salze der sauren Antibiotika) bevorzugte Quellen für
die Anionen sind. In den meisten Fällen verläuft die Umsetzung bei Raumtemperatur jedoch können schwach erhöhte Temperaturen,
wenn gewünscht, angewendet werden, um die Umsetzung zu beschleunigen. Das ausgefallene Salz wird dann von dem wässrigen
Medium durch Anwendung von geeigneten Abtrennungsmitteln, wie einem einfachen Filter, einer Zentrifuge oder dgl. abgetrennt
und das abgetrennte Produkt danach vorzugsweise mit Wasser gewaschen und getrocknet.
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Obwohl.das erfindungsgemäß ausgefällte keimtötende Salz
in feinverteilter Form vorliegt, kann es durch Anwendung beliebiger Mahl- oder Zerkleinerungstechniken und -vorrichtungen
auf jede gewünschte Teilchengrösse zerkleinert werden· Die ausgewählte besondere Teilchengröße kann daher
in Abhängigkeit von dem vorgesehenen Verwendungszweck und der Art der Anwendung innerhalb eines weiten Bereichs schwanken.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert,
1,9 ml einer wässrigen Lösung mit einem Gehalt von Io Gew.%
Gentamicinsulfat wurden zu 5 ml einer wässrigen Lösung gegeben, die Io Gew.% Natriumoxacillin enthielt. Die Gentamicinlösung
wurde tropfenweise zugegeben, bis bei !weiterer Zugabe von Gentamicin keine weitere Ausfällung mehr festzustellen
war. Die Ausbildung des Niederschlages erfolgte sofort. Die Umsetzung ist beendet, wenn ausreichend Gentamicin
für eine Umsetzung mit dem gesamten Oxacillin zugegeben worden ist. Der Niederschlag aus Gentamicin-oxacillinat wurde durch
Zentrifugieren gewonnen und unter Vakuum über Drurit getrocknet. Der trockene Niederschlag wurde zu einem feinen
Pulver vermählen.
5 ml einer wässrigen Lösung mit einem Gehalt von 4 Gew.% Polymyxin-B-sulfat wurden zu 6 ml einer wässrigen Lösung gegeben,
die 4 Gew.% Natriumoxacillin enthielt. Das Polymyxin-B-sulfat
wurde tropfenweise zugegeben, bis bei weiterer Zugabe der Lösung kein Niederschlag mehr ausfiel. Der Niederschlag
aus Polymyxin-B-oxacillinat bildete sich meist sofort.
Die Umsetzung ist beendet, wenn ausreichend Polymyxin-B-sulfat für eine Umsetzung dem gesamten Natriumoxacillins
zugegeben worden ist. Das ausgefallene Salz wurde durch Zentri-
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fugieren gewonnen und unter Vakuum über Drurit getrocknet· Der trockene Niederschlag wurde zu einem feinen Pulver
vermählen.
vermählen.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme widerholt, daß anstelle von Natriumoxacillin Natriumcephalothin
verwendet wurde. Es wurde ein Niederschlag aus Gentamicin·*-
cephalothinat erhalten, der zu einem feinen Pulver vermählen
wurde.
Das Verfahren von Beispiel 2 wurde mit der Ausnahme widerholt, daß anstelle von Natriumoxacillin Natriumcephalothin
verwendet wurde. Es wurde ein Niederschlag aus Polymyxin-B-cephalothinat
erhalten, der zu einem feinen Pulver vermählen wurde.
Die erfindungsgemäßen neuen biociden Salze können vielfältige
Verwendung finden. Sie können auf oder in den Körper vorquellbaren Unterlagen, wie Wundverbänden, Verbandmull,
Prothesen, Bandagen, oder Textilmaterial, v/ie Windeln und
dgl. eingebracht werden. Während die Bioeide gemäß der Erfindung im wesentlichen in Wasser unlöslich sind, sind sie in organischen Lösungsmitteln löslich und können im allgemeinen in guter Konzentration in wässrigen organischen
Lösungsmittellösurig^n gelöst werden» Beispielsv/eise sind die bieeiden Salze gemäß der Erfindung in Dimethylsulfoxyd,
Methyl- und Äthylalkohol, Äther, Äthylacetat, Benzol, Chloroform, Aceton und anderen üblichen organischen Lösungsmitteln löslich. Die biociden Salze können daher auf die Unterlagen aufgebracht werder, indem man das Salz auflöst und die Lösung als Lösungsmittel zum Aufquellen der Unterlage verwendet, wobei 7.&?/';.,igz?r. i Ue^ vtl; ':■:$ e.c:findungsgemäß?» SaIa in die Unterlagen
Prothesen, Bandagen, oder Textilmaterial, v/ie Windeln und
dgl. eingebracht werden. Während die Bioeide gemäß der Erfindung im wesentlichen in Wasser unlöslich sind, sind sie in organischen Lösungsmitteln löslich und können im allgemeinen in guter Konzentration in wässrigen organischen
Lösungsmittellösurig^n gelöst werden» Beispielsv/eise sind die bieeiden Salze gemäß der Erfindung in Dimethylsulfoxyd,
Methyl- und Äthylalkohol, Äther, Äthylacetat, Benzol, Chloroform, Aceton und anderen üblichen organischen Lösungsmitteln löslich. Die biociden Salze können daher auf die Unterlagen aufgebracht werder, indem man das Salz auflöst und die Lösung als Lösungsmittel zum Aufquellen der Unterlage verwendet, wobei 7.&?/';.,igz?r. i Ue^ vtl; ':■:$ e.c:findungsgemäß?» SaIa in die Unterlagen
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eindringen. Das Lösungsmittel kann dann durch Extrahieren oder Abdampfen usw. entfernt werden, wobei das Salz im
Unter!agenkorper zurückbleibt.
Wahlweise können die biociden Salze gemäß der Erfindung auf
die Unterlage gebracht werden, indem das Salz als Niederschlag während der Umsetzung in den Unterlagenkörper eindringt.
Das kann erreicht werden, wenn man die Unterlage nacheinander mit getrennten Lösungen behandelt, die das
Kation des sauren Antibiotikums und das Anion des basischen Antibiotikums enthalten. Wenn es sich um wässrige Lösungen
handelt, wird der Niederschlag während der Umsetzung gebildet« Wenn es nicht-wässrige Lösungen sind, bildet sich
der Niederschlag während der Umsetzung, wenn die Unterlage in einem wässrigen System mit der nicht-wässrigen
Lösung in Berührung kommt.
Bei allen vorstehend beschriebenen Verfahren zum Einbringen des Salzes enthalten die Lösungen ein Quellmittel, durch
das das Eindringen in die Unterlage verbessert wird. Das Quellmittel kann das Wasser der wässrigen Lösung oder das
Lösungsmittel der nicht-wässrigen Lösung sein, oder es kann
ein zusätzlicher Bestandteil in jeder dieser Lösungen sein·
Die Bioeide gemäß der Erfindung können auch als Pulver zur
medizinischen Behandlung von Wunden, Operationsschnitten, Infektionen, Flächen von möglichen Infektionen und dgl.
dienen, wobei die Pulver direkt auf das Körpergewebe der zu behandelnden Flächen gegeben wird. Die pulverförmigen
biociden Salze können durch einfaches Aufsprühen des Pulvers auf das Körpergewebe oder durch Anwendung in Aerosolform
zur Anwendung gelangen. Es können auch alle sonstigen bekannten
Anwendungsmöglichkeiten angewandt werden.
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In diesem Beispiel wird die Anwendung des biociden Pulvers gemäß der Erfindung zur Bekämpfung einer Gewebeinfektion
erläutert. Es wurden 8 Meerschweinchen durch Messerschnitte verletzt und die Seiten jeder Wunde
mit Io -Teilchen von Staphylococcus Aureus infiziert.
4 der 8 Meerschweinchen wurden zur Kontrolle vorgesehen und die Wunden der verbleibenden 4 mit 15mg eines der
folgenden biociden Pulver gemäß der Erfindung besprüht:
Polymyxin-B-cephalothinat
Polymvxin-B-oXacillinat
Gentamicincephalothinat und
Gentamicinoxacillinat.
Polymvxin-B-oXacillinat
Gentamicincephalothinat und
Gentamicinoxacillinat.
Die Untersuchung der Wunden zeigte nach 12 Tagen keine oder eine wesentlich verringerte Infektion im Vergleich
zti den Infektionen der Kontrolltiere.
In diesem Beispiel wird das Einbringen eines neuen Salzes gemäß der Erfindung in einen Unterlagekörper erläutert.
Es wurde eine gesättigte Lösung von Polymyxin-B-cephalothinat wie folgt hergestellt:
Polymyxin-B-cephalothinat 6g
Äthylalkohol 5og
Wasser 5og
Eine Gefäßprothese aus Dacron (Polyterephthaisäureäthylenglycolester)
wurde zunächst gewogen und danach in die gesättigte Lösung von Polymyxin-B-cephalothinat 15 bis
3o Minuten eingelegt. Die Prothese wurde dann entnommen, 16 bis 24 Stunden bei 43°C getrocknet und gewogen, um die
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Menge des aufgenommenen biociden Salzes zu bestimmen.
Bei Wiederholung dieses Verfahrens wird weiteres Salz aufgenommen·
P atentanspruche
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Claims (13)
- P atentansprücheι 1. Im wesentlichen wasserunlösliches biocides Salz der sauren Antibiotika Cephalosporin oder Penicillin mit einem der basischen Antibiotika Polymyxin oder Gentamicin mit lang dauernder Wirksamkeit gegen gramnegative und gram-positive Bakterien.
- 2. Bioeides Salz gemäß Anspruch 1 in Pulverform.
- 3. Bioeides Salz nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als Cephalosporin Cephalothin enthält.
- 4. Bioeides Salz nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekenn ze ichnet, daß es als Penicillin Oxacillin enthält.
- 5. Bioeides Salz nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es als Polymyxin Polymyxin B enthält.
- 6. Gentamicinoxacillinat.
- 7. Polymyxin-B-oxacillinat·
- 8. Gentamicincephalothinat.
- 9. Polymyxin-B-cephanothinat.S 3343/11,1.1973309845/1136- Io -
- 10. Verfahren zur Herstellung der biociden Salze der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine erste wässrige Lösung der sauren Antibiotika Cephalosporin oder Penicillin mit einer zweiten wässrigen Lösung der basischen Antibiotika Polymyxin oder Gentamicin zusammengibt, den sofort sich bildenden, im wesentlichen wasserunlöslichen feinzerteilten Salzniederschlag aus der wässrigen Reaktionsmischung abtrennt und den abgetrennten Niederschlag trocknet
- 11. Verfahren nach Anspruch Io, dadurch gekennzeichnet, daß man als Polymyxin Polymyxin—B und als Cephalosporin Cephalothin verwendet.
- 12. Verwendung der Produkte nach den Ansprüchen 1 bis 9 zur medizinischen Behandlung von Körpergewebe.
- 13. Formkörper bestehend aus einer Unterlage, die mit dem wasserunlöslichen biociden Salz der Ansprüche 1 bis imprägniert ist.S 3343/11.19.1973309845/1136
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| US24746672A | 1972-04-25 | 1972-04-25 |
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| MD2633C2 (ro) * | 2001-08-31 | 2005-08-31 | ХЕРАУС КУЛЦЕР ГмбХ и Ко. КГ | Procedeu de aplicare a învelişului antibiotic pe corpuri cu microcavităţi interconexe (variante), corp cu microcavităţi interconexe cu inveliş antibiotic (variante) şi utilizarea acestuia |
| US7030093B2 (en) | 2002-06-21 | 2006-04-18 | Heraeus Kulzer Gmbh & Co. Kg | Antibiotic coating for porous bodies and method for its production as well as its use |
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| AUPN771596A0 (en) | 1996-01-25 | 1996-02-15 | Mclean, Allan Joseph | Methods of and compositions for potentiating the action of agents active on cell-wall sites of susceptible bacteria |
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1973
- 1973-01-13 DE DE2301633A patent/DE2301633A1/de active Pending
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Also Published As
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| ZA723917B (en) | 1973-07-25 |
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