DE2300588C3 - Thioxanthon-2-carbonsäurederivate, ihre Herstellung und diese enthaltende Heilmittel - Google Patents

Description

in der R einen Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C₅-Alkoxy-, HalogenHydroxy-, Trifluormethylrest oder den Rest R²CO-, wobei R* ein Ci-C₅-Alkylrest darstellt, den Rest R³ S(O)_n, wobei R³ einen Ci-C₅-Alkylrest und π O, 1 oder 2 bedeutet und R' = H oder Ci₅-Alkyl ist sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.

2. Thioxanthon^-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel

COOR'

in der R einen Q-Cs-Alkoxyrest und R' = H oder Ci-5-Alkyl bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.

X Natrium-7-(methylsulfinyl)-thioxanthon-2-carboxylat

4. Verfahren zur Herstellung der Thioxanthon-2-carbonsäurederivate gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man a)i Verbindungen der allgemeinen Formeln

40

COOH

45

Ιΐγ-COOH

s λ/

COOH

^R<XsX>^COOH

oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formeln

COOH

55

60

65 wobei R die angegebene Bedeutung hat, dii Bedeutung R3SO und R3SO2 jedoch ausgenom men, ist, in an sich bekannter Weise ii Anwesenheit von KupferpuJver mit Kaliumcar bonat cydisiert, oder

c) eine 7-Alkylmercaptothioxanthon-2-carbonsäu re in an sich bekannter Weise mittels Persäurer zu den entsprechenden Alkylsulfinyl- bzw Alkylsulfonylverbindungen oxydiert,
und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise eine Thioxanthon-2-carbonsäure gemäß Anspruch 1 oder 2 in die Alkylester mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bzw. pharmazeutisch verträglichen Salze überführt. 5. Heilmittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 3.

Die Erfindung betrifft Thioxanthon-2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel

COOR'

in der R einen Ci-C₅-Alkyl-, Ci -C₅-Alkoxy-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethylrest oder den Rest R²CO-, wobei R² ein Ci-C₅-Alkylrest darstellt, den Rest R³ S(O)_n, wobei R³ einen Ci-C₅-Alkylrest und η O, 1 oder 2 bedeutet und R' = H oder C|.₅-Alkyl ist, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze, sowie Thioxanthon-2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel

COOR'

in der R einen Ci-Cs-AIkyl- oder Ci-C₅-Alkoxyrest und R' = H oder Ci-₅-AIkyl bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.

Die neuen Verbindungen sind Heilmittel, durch die die Symptome bei allergischen Erkrankungen, gemildert werden.

Wahrscheinlich inhibieren die neuen Verbindungen die Freisetzung und/oder Wirkung toxischer Produkte, wie z. B. Histamin, 5-Hydroxytryptamin und die sogenannte »slow releasing substance« (SRS-A), die auf Grund einer Kombination von spezifischem Antikörper und Antigen (allergische Reaktion) gebildet werden. Die neuen Verbindungen sind daher besonders gut zur Behandlung verschiedener allergischer Erkrankungen geeignet.

Die neuen Verbindungen zeigen auch eine bronchopulmonare Wirksamkeit, z. B. als Bronchialdilatoren, und eignen sich daher auch zur Behandlung von Erkrankungen, wie z. B. der Bronchokonstriktion.

Die neuen Heilmittel werden meist in Mischung mit einem üblichen pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Träger verwendet.

Geeignete pharmazeutische Träger können fest, flüssig oder gasförmig sein, und die Heilmittel können in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Depotformulierungen, Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen usw. Anwendung finden. Brauchbare flüssige Träger sind verschiedene Öle, einschließlich Erdöl und öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, wie Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesam-Öl, Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose, Glycerin, Äthanol und Glykole, wie PropylenglykoL Als feste Träger oder Streckmittel können Stärke, Cellulose, Talkum, Glukose, Lactose, Rohrzucker, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Kieselsäuregel, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerilmonostearat. Natriumchlorid oder Magertrockenmilch verwendet werden.

Die neuen Heilmittel können aus einer oder mehreren neuen Verbindungen bestehen und gegebenenfalls noch andere Wirkstoffe enthalten. Sie können oral, örtlich,

20 parenteral oder durch Inhalation von festen, flüssigen oder gasförmigen Präparaten verabreicht werden.

Gewöhnlich liegt die wirksame Menge der neuen Verbindungen zwischen etwa 0,005 und 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag-, oder anders ausgedrückt: gewöhnlich zwischen etwa 0,5 und 7000 mg pro Tag pro Patient

Die Wirksamkeit der neuen Verbindungen als Inhibitoren allergischer Reaktionen erfolgte durch Tests bezüglich der passiven kutanen Anaphylaxe gemäß j. Goose et al. »Immunology«, 16,749 (1969). Die bronchopulmonare Wirksamkeit wurde unter Anwendung der isolierten Trachealkettentests (vgl. J. C. Castillo et aL »Journ. Phamac. and Exp. Therepeutics«, Bd. 90, S. 104 [1947]), und der Histaminacrosol-Bronchokonstriktions-Umersuchung (vgL O. H. Siegm u η d et aL, ibid, Bd. 90, S. 254 [1947]) bestimmt

Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt durch üblichen Ringschluß von

a) entsprechend substituierten 4-(2-Carboxyphenylthioj-benzoesäuren oder

b) entsprechend substituierten !,S-Dicarboxy^-phenylthiobenzolen.

; Die Reaktionen können wie folgt dargestellt werden:

OOH

/V-COOH

bzw.

COOH

1 ο

COOH

COOH

bzw.

COOH

^RX>X>^CO0H

die

Die Reste R sind wie oben definiert, wobei Bedeutung R³SO und R³SO₂ ausgenommen ist.

Die Ausgangsmaterialien werden dabei in an sich bekannter Weise wie folgt erhalten. (Hierbei werden

6₅ der Einfachheit halber nur diejenigen Ausgangsprodukte aufgeführt, die zu den 7-substituierten Xanthoncarbonsäuren führen. Die in 5- und 7-Stellung substituierten Derivate werden analog hergestellt.)

c) R—fV-COOR''

SH

COOR"

COOR"

COOR"

COOR

HS

d) R

SH

R'OOC-

COOR"

X steht dabei für ein Halogenatom, wie F, Cl, Br oder J, vorzugsweise Cl.

R" ist H- oder niedrig-Alkyl, vorzugsweise H oder CH₃, und R ist wie oben definiert, wobei jedoch ebenfalls die Bedeutung R³SO und R³SO₂ ausgenommen ist

In der Reaktion c) werden die Reaktionsteilnehmer (in Form der Säuren; R" = H) in Anwesenheit von Kupferpulver mit wasserfreiem Kaliumcarbonat, gegebenenfalls in organischem, flüssigem Reaktionsmedium, vorzugsweise einem organischen Amid, wie Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Tetramethylharnstoff, zur Herstellung Jcr entsprechenden Disäureverbindung kondensiert.

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Reaktionsmedium der obengenannten Art oder einem Gemisch aus mehreren dieser Medien. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa 80 und 22O⁰C, vorzugsweise etwa 120 und 200⁰C Dk Reaktionsdauer beträgt etwa 1 bis 4 Stunden. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 1 bis 3 Mol jeder der genannten Ausgangsverbindungen in Anwesenheit von 3 bis 5 Mol Kaliumcarbonat und katalytischer Mengen Kupferpulver. Das gegebenenfalls angewandte, inerte organische Reaktionsmedium wird in Lösungsmittelmengen eingesetzt.

Die Reaktion d) erfolgt in ähnlicher Weise.

Werden die obigen Kondensationen mit den entsprechenden Estern (R" = niedrig-Alkyl) durchgeführt, so wird in Anwesenheit von Kupfer(I)-oxid, vorzugsweise in einem organischen, flüssigen Reaktionsmedium, vorzugsweise einem organischen Amid, wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Tetramethylharnitoff gearbeitet. Die Reaktion erfolgt zweckmäßig bei einer Temperatur zwischen etwa 80 und 22O⁰C, vorzugsweise etwa 120 und 200⁰C, für etwa 2 bis 24 Stunden. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 1 bis 1,1 Mol eines jeden Reaktionsteilnehmers in Anwesenheit von etwa 0,5 bis 0,6 Mol Kupfer01)-oxid.

Danach werden die erhaltenen Ester (R" = niedrig-Alkyl) basisch zu den entsprechenden Säuren hydrolysiert. Gewöhnlich erfolgt die Hydrolyse unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxids bei etwa 50 bis 90°C für etwa 15 bis 60 Minuten, vorzugsweise in R'OOC

COOR'

Anwesenheit eines inerten, organischen Reaktionsmediums, z. B. einer wäßrigen Alkanollösung. Vorzugsweise werden etwa 3 bis 5 Mol Base je Mol Ester verwendet.

Die so erhaltenen Säuren werden dann erfindungsgemäß in an sich bekannter Weise mit Phosphorylchlorid, Thionylchlorid, Schwefelsäure, Fluorwasserstoff oder vorzugsweise Polyphosphorsäure zur entsprechenden substituierten Thioxanthon-2-carbonsäureverbindung cyclisiert. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Reaktionsmedium, wie z. B. Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Benzol oder Toluol bei Temperaturen zwischen etwa 60 und 180⁰C für etwa 15 bis 90 Minuten.

Obgleich für die Reaktion je Mol Ausgangsverbindung nur 1 Mol Cyclisierungsmittel verbraucht wird, wird erfindungsgemäß bevorzugt ein Überschuß desselben, z. B. 20 bis 50 Mol Cyclisierungsmittel je Mol Ausgangsverbindung, angewandt

Steht R für eine Hydroxygruppe, so kann diese auch durch übliche Demethylierung der 7-Methoxythioxanthon-2-carbonsäurederivaten erhalten werden. Die 7-Hydroxyverbindung kann aber auch in üblicher Weise in eine d-Cs-AIkoxyverbindung übergeführt werden.

Die Sulfinyl- bzw. Sulfonylderivate werden in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden 7-Alkylmercaptothioxanthon-2-carbonsäurederivaten hergestellt, indem jene mit z. B. Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure, p-Nitroperbenzoesäure oder Perphthalsäure oxydiert werden. Die Oxydation erfolgt vorzugsweise in flüssigem Reaktionsmedium, z. B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 6O⁰C, vorzugsweise bei etwa 0⁰C zur Herstellung der Sulfinylverbindungen und etwa bei Zimmertemperatur zur Herstellung der Sulfonylverbindungen. Die Reaktionsdauer beträgt etwa 1 bis 6 Stunden. In den bevorzugten Ausführungsformen er^folgt die Reaktion durch Umsetzung von etwa 1 bis 2,2 Mol Persäure.

Bei dieser Oxydation werden unter Umständen Gemische der Sulfinyl- bzw. Sulfonylverbindung erhalten, die man in üblicher Weise z. B. durch Chromatographie trennen kann.

Die in den Reaktionen c) und d) beschriebenen Ausgangsverbindungen sind bekannt oder können nach

23 OO

bekannten Verfahren hergestellt werden. So werden die

1,3-Dicarbo-(niedrig)-alkoxy-4-halogenbenzol-Ausgangsverbindungen zweckmäßig hergestellt, indem man l,3-Dimethyl-4-halogenbenzol (4-HaIogen-m-xyloI) mit Kaliumpermanganat in oben beschriebener Weise oxydiert und dann in üblicher Weise verestert. Die o,p-(Di-niedrig-alkylthio)-thiophenolverbindungen erhält man zweckmäßig durch Chlorsulfonierung der entsprechenden m-Dialkylthiobenzole und anschließende Reduktion der Chlorsulfonylgruppe mit Zink und Schwefelsäure.

Die ο,ρ-Dialkoxythiophenol-Ausgangsverbindungen werden hergestellt durch Chlorsulfonierung der entsprechenden m-Dialkoxybenzole und anschließende Reduktion der Sulfonylgruppe mit Zink und Schwefelsäure.

Die Ester der neuen Thioxanthon-2-carbonsäuren werden hergestellt durch Behandlung der Säuren mit ätherischem Diazoalkan, z. B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder mit dem gewünsch»en niedrigen Alkyljodid (mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen) in Anwesenheit von Lithiumcarbonat bei Zimmertemperatur oder mit dem gewünschten niedrigen Ci-Cs-Alkanol in Anwesenheit einer Spur Schwefelsäure unter Rückfluß.

Die Salze der neuen Thioxanthon-2-carbonsäuren werden durch Behandlung der entsprechenden Säuren mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base hergestellt. Pharmazeutisch annehmbare Salze sind z. B. die von

Natrium, Kalium, Lithium, Ammonium, Calcium, Magnesium, Eisen(II), Eisen(IlI), Zink, Mangan(ll), Aluminium, Mangan(III), die Salze von
Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin,
jJ-(Dimethylamino)-äthanol, Triethanolamin,
jS-(Diäthylamino)-äthanol, Arginin, Lysin, Histidin, N-Äthylpiperidin, Hydrabamin, Cholin, Betain,
Äthylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin,
Theobromin, Purinen, Piperazin, Piperidin,
Polyaminharnen, Coffein, Procain.

Die Reaktion erfolgt in wäßriger Lösung, allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wassermischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis 100° C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur. Typische inerte, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Bei der Herstellung zweiwertiger Metallsalze, ζ. B. der Calcium- oder Magnesiumsalze der Säuren, wird die freie Säure als Ausgangsmaterial mit etwa einem halben molaren Äquivalent der pharmazeutisch annehmbaren Base behandelt Bei der Herstellung der Aluminiumsalze der Säuren wird etwa ein Drittel molares Äquivalent der pharmazeutisch annehmbaren Base verwendet

In der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Calcium- und Magnesiumsal- ze der Säuren durch Behandlung der entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze der Säuren mit mindestens einem halben molaren Äquivalent Calcium- bzw. Magnesiumchlorid in wäßriger Lösung allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20 bis 100⁰C hergestellt

In der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Aluminiumsalze der Säuren durch Behandlung der Säuren mit mindestens einem Drittel molaren Äquivalent eines Aluminiumalkoxids, wie Aluminhimtriäthoxid oder Aluminiumtripropoxid, in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol.

Xylol oder Cyclohexan, bei einer Temperatur von etw 20 bis 115° C hergestellt.

Die Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom^ stehen erfindungsgemäß z. B. für Methyl, Äthy n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl oder tert-Penty Die Alkoxygruppen bzw. Alkylthiogruppen (einschließ lieh der entsprechenden Alkylsulfinyl- bzw. Alkylsulfo nylgruppen) mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen enthaltei Alkylgruppen der obigen Definition.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorlie gende Erfindung ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

5,2 g 4-(2-Carboxy-4-methylphenylthio)-ben7oesäun in 40 cm³ konz. Schwefelsäure wurde 8 Stunden be 25° C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch ii 200 cm³ Eiswasser gegossen und das erhaltene Gemiscl 15 Minuten auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Danacl wurde es abgekühlt und filtriert und der Niederschlaj mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristalli siert So erhielt man 7-Methylthioxanthon-2-carbonsäu re. F. = 307 bis 309° C.

Die Ausgangsverbindung war wie folgt hergestell worden:

a) Ein Gemisch aus 10 g 4-Brombenzoesäure, 7,5 j 2-Mercapto-5-methylbenzoesäure, 0,1 g Kupferpulvei und 8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 cm Dimethylformamid wurde auf 155° C erhitzt und mi Rühren sowie unter einer Stickstoff atmosphäre au dieser Temperatur gehalten. Nachdem die Überwa chung durch Dünnschichtchromatographie die Reaktior als praktisch beendet anzeigte, wurde das Reaktionsge misch mit Wasser verdünnt mit Tierkohle behandelt filtriert und das klare Filtrat angesäuert. Der Nieder schlag wurde durch Filtration isoliert neutral »ewa sehen und getrocknet und lieferte die 4-(2-Carboxy-4 methylphenylthio)-benzoesäure.

b) Ein Gemisch aus 7,5 g 4-Mercaptobenzoesäure 10 g 2-Brom-5-methylbenzoesäure, 0,1 g Kupferpulvei und 8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 cm Dimethylformamid wurde auf 155° C erhitzt und mii Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre auf diesei Temperatur gehalten. Nachdem die Überwachung durch Dünnschichtchromatographie die Reaktion al: praktisch beendet anzeigte, wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt mit Tierkohle behandelt filtriert und das klare Filtrat angesäuert Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert neutral gewaschen und getrocknet und lieferte 4-(2-Carboxy-4-methylphenylthioj-benzoesäure.

Beispiel 2

3,9 g 13-Dicarboxy-4-{4-methvlphenyl)-thiobenzol in 35 cm³ konz. Schwefelsäure wurden bei 25°C IC Stunden gerührt Danach wurde das Reaktionsgemisch in 200 cm³ Eiswasser gegossen und das so erhaltene Gemisch 15 Minuten auf einem Wasserdampfbad erhitzt abgekühlt und filtriert; der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert und lieferte 7-Methyl-thiox3nt!hon-2-carbonsStire F. 307 bis 309"G

Herstellung des Ausgangsmaterials:

Ein Gemisch aus 43 g U-Dicarboxy^-brombenrol. 2.4 g 4-Methylthiophenol, 03 g Kupferpulver und 6,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 50 cm¹ Dimethylform amid wurde auf 150 C erhitzt und mit rühren unter einer

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Stickstoffatmosphäre auf dieser Temperatur gehalten. Nachdem das Überwachen durch Dünnschichtchromatographie die Reaktion als praktisch beendet anzeigte, wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Tierkohle behandelt, filtriert und das klare Filtrat angesäuert Der Niederschlag wurde filtriert, neutral gewaschen und getrocknet und lieferte l,3-Dicarboxy-4-(4-methylphenylj-thiobenzol.

Beispiel 3 _]Q

Ein Gemisch aus 1,94 g 4-(2-Carboxy-4-methylphenylthio)benzoesäure, 40 cm³ Sulfolan und 30 cm³ PoIyphosphorsäure wurde 30 Minuten bei 160°C gerührt, dann mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wurde neutral gewaschen und dann in tierkohlehaltigem Äthanol gelöst und in diesem erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert und das Äthanol teilweise abgedampft. Es wurde Wasser bis zum Beginn der Kristallisation zugefügt. Nach Filtration erhielt man die 7-Methyl-thioxanthon-2-carbonsäure als festes Produkt das aus Äthanol umkristallisiert werden kann. F. 307 bis 309° C.

Beispiel 4

Die Verfahren von Beispiel 1 bis 3 wurden unter Verwendung der entsprechend den substituierten o-Mercaptobenzoesäuren, o-Brombenzoesäuren bzw. Thiophenolen wiederholt, wodurch man die folgenden Verbindungen erhielt:

7-(tert-Butyl)-thioxanthon-2-carbonsäure, F.314bis315°C,

7-(Methoxy)-thioxanthon-2-carbonsäure,

F. 326 bis 328° C,

7-(Isopropoxy)-thioxanthon-2-carbonsäure,

F. 269 bis 270° C, 3S

7-(Hydroxy)-thioxanthon-2-carbonsäure,

F. 304 bis 308° C,

7-{Methylthio)-thioxanthon-2-carbonsäure,

F.329bis33rC,

7-(Trifluormethyl)-thioxanthon-2-carbonsäure,

F. > 400° C,

7-(AcetyI)-thioxanthon-2-carbonsäure,

F. :> 300° C,

7-(Chlor)-thioxanthon-2-carbonsäure,

F. > 350° C, 7-(Fluor)-thioxanthon-2-carbonsäure,

F. 376 bis 378° C

In ähnlicher Weise wurde 5,7-Diisopropyl-thioxanthon-2-carbonsäure (F. 246 bis 248° C) hergestellt

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 1,94 g 13-Dicarboxy-4-p-(methoxy)-thiophenyloxybenzol 40 cm³ Sulfolan und 30 cm³ PoIyphosphorsäure wurde 30 Minuten bei 160° C gerührt Das erhaltene Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und filtriert der Niederschlag neutral gewaschen und in tierkohlehaltigem Äthanol gelöst und in diesem erhitzt. Dann wurde das erhaltene Gemisch nitriert und das Äthanol teilweise abgedampft Es wurde Wasser bis zum Beginn der Kristallisation zugegebea Nach Filtration erhielt man die 7-{Methoxy)-thioxanthon-2-carbonsäure als festes Produkt das aus Äthanol umkristaüisiert werden kann. F. 326 bis 328° C Ausbeute 86%.

Herstellung der Ausgangsverbindung **

Ein «Gemisch aus 4,188 g l^-Dicarbomethoxy-4-brombenzoL 2,85 g p-(Methoxy)-thiophenol und 132 g Kupfer(ll)-oxid in 20 cm³ Dimethylacetamid wurde auf 160°C erhitzt und mit Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre auf dieser Temperatur gehalten. Nachdem das Überwachen durch Dünnschichtchromatographie anzeigte, daß die Reaktion praktisch beendet war, wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit einem 3 :1-Gemisch aus Diäthyläther zu Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden auf 150 g Tonerde Chromatographien, und die vereinigten, einheitlichen Fraktionen lieferten 1.3-Dicarbomethoxy-4-(p-methoxy)-thiophenyloxy)-benzol.

3 g 1,3- Dicarbomethoxy-4-[p-(methoxy)-thiophenyloxy]-benzol wurden mit 150 g 5%igem Kaliumhydroxid in Methanol vereinigt und das erhaltene Gemisch eine Stunde unter Rückfluß erhitzt, angesäuert, abgekühlt und filtriert; so erhielt man l,3-Dicarboxy-4-[p-(methoxy)-thiophenyloxy]-benzol.

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 11g 7-(Methoxy)-thioxanthon-2-carbonsäure in 100 cm³ konz. wäßrigem Jodwasserstoff und 100 cm³ Essigsäure wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wurde gewaschen und getrocknet und lieferte 7-(Hydroxy)-thioxanthon-2-carbonsäure. F. 303 bis 306"C: Ausbeute 78%.

Beispiel 7

Eine Lösung von 3,2 g l,3-Dicarboxy-4-[p-(acetyl)-thiophenyloxy]-benzol in 30 cm³ konz. Schwefelsäure wurde auf 8O⁰C erhitzt dann bei Zimmertemperatur 16 Stunden stehengelassen und anschließend in Eiswasser gegossen, filtriert gewaschen und getrocknet; so erhielt man 7-(Acetyl)-thioxanthon-2-carbonsäure, die aus Tetrahydrofuran zu Äthanol umkristallisiert wurde. F. > 350° C; Ausbeute 64%.

Herstellung der Ausgangsverbindung

Ein Gemisch aus 3,9 g U-Dicarbomethoxy^-brombenzol, 2,85 g p-{Acetyl)-thiophenol, 1,1 g Kupfer(II)-oxiri und 25 cm³ Tetramethylharnstoff wurde auf 165° C erhitzt und unter Rühren 18 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf dieser Temperatur gehalten. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert Die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und lieferten 1,3-Dicarbomethoxy-4-[p-(acetyl)-thiophenyloxy]-benzol.

3,5 g 13-Dicarbomethoxy-4-[p-(acetyl)-thiophenyloxy]-benzol wurden in 50 cm³ Äthanol gelöst und das Gemisch mit 15 cm^J 4%iger wäßriger Kaliumhydroxidlösung behandelt Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, unter vermindertem Druck konzentriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert Der abffltrierte Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und lieferte lJ-Dicarboxy-4-[p-(acetyl)-thiophenyloxyj-benzol, das aus Äthanol zu Wasser umkristallisiert

Beispiel 8

764 mg Methyl-7-(methylthio)-thioxanthon-2-carboxylat 2 cm^J 30%iges Wasserstoffperoxid und 40 cm³ Essigsäure wurden bei 0°C 90 Minuten gerührt Die Dünnschichtchromatographie zeigte die Abwesenheit von AusgangsmateriaL Das Gemisch wurde mit 60 cm³ Wasser verdünnt der Feststoff abfiltriert und getrocknet und ergab Methyl-7-{methylsulfonyl}-thioxanthon-2-carboxylat das aus Essigsäure/Wasser umkristallisiert werden kann. F. 254 bb. 256°C; Ausbeute 93%.

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660 mg Methyl-7-(methylsulfonyl)-thioxanthon-2-carboxylat, 1 g Kaliumhydroxid und 60 cm³ 80%iges wäßriges Äthanol wurden 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, angesäuert und der Feststoff abfiltriert; so erhielt man 7-(Methylsulfonyl)-thioxanthon-2-carbonsäure. F. 375 bis 379°C; Ausbeute 90%.

Beispiel 9

IO

927 mg Methyl-7-(methylthio)-thioxanthon-2-carboxylat in 60 cm³ Methylenchlorid wurden auf O⁰C (Eis) abgekühlt. Dann wurden 555 mg m-Chlorperbenzoesäure zugefügt, und das Gemisch bei 0⁰C 75 Minuten gerührt. Dann wurde es durch Tonerde filtriert und mit Methylenchlorid gewaschen und lieferte Methyl-7-(methylsulfinyl)-thioxanthon-2-carboxylat das aus Benzol/ Heptan umkristallisiert werden kann. F. 223 bis 224° C; Ausbeute 96%.

720 mg Methyl-7-(methylsulfinyl)-thioxanthon-2-carboxylat, 75 cm³ Äthanol und 10 cm³ 5%iges Natriumhydroxid wurden 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, teilweise eingedampft und angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergab 7-(Methylsulfiny!)-thioxanthon-2-carbonsäure, die aus Essigsäure umkristallisiert werden kann. F. >300°C; Ausbeute 90%.

3°

Beispiel 10

Zu einer Lösung von JOg 7-(Methyl)-thioxanthon-2-carbonsäure in 200 cm³ Äthanol wurde die theoretische Menge Natriumhydroxid, in 200 cm³ 90%igem Äthanol gelöst, zugefügt Dann wurde das Gemisch unter Vakuum konzentriert und lieferte Natrium-7-(methyl)-thioxanthon-2-carboxylat F. > 400⁰C; Ausbeute 86%.

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Thioxanthon-2-carbonsäuresalze hergestellt:

F. ⁰C

Natrium-7-(methylthio)-thioxanthon- 338

2-carboxylat
Natrium-7-(trifIuormethy1)-thioxanthon- > 400

2-carboxylat
Natrium-7-(nuor)-thioxanthon- > 400

2-carboxylat Natrium-7-{acetyl)-thioxanthon- >400

2-carboxylat Natrium-7-{chlor)-thioxanthon- >400

2-carboxylat Natrium-7-(ineüiylsulfinyl)-thioxanthon- 343 bis 346

carboxylat

Natrium-7-(niethylsulfonyI)-thäoxanthon- 400 bis 405 2-carboxylat Natrium-5,7-(dimethoxy)-thioxanthon- > 330

2-carboxylat

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Verwendungsbeispiel

Durch Mischen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Verhältnissen wurden Tabletten hergestellt die sich zur oralen Verabreichung eigneten:

Komponente

Gewichtsprozent

Erfindungsgemäßes Thioxanthone 0,5 bis 70

2-carbonsäurederivat, z. B.

7-Methyl-thioxanthon-2-carbonsäure
Polyvinylpyrrolidon 0,5 bis 10

Stärke 10 bis 25

Lactose 20 bis 75

Magnesiumstearat 0,1 bis 1

Granulierungsflüssigkeiten (z. B.

wäßriges Methanol, Wasser, Chloroform)

Im folgenden wird ein Testverfahren für die erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.

Normale weibliche Sprague-Dawley-Ratten von 150 bis 200 g Körpergewicht wurden passiv intradermal durch Injektion mit reaginischem Ratten-Anüeialbuminserum sensibilisiert. Nach 24 Stunden wurde jede Ratte intravenös mit 1,75 cm³ 0,4%igem Evans blue, 1 mg Eialbumin plus 10,0 mg Thioxanthon-2-carbonsäurederivat gereizt. Nach 15 bis 25 Minuten wurde das dermale Blauwerden festgestellt- Die mit Thioxanthon-2-carbonsäurederivat behandelten Ratten zeigten eine 100%ige Inhibierung der allergischen Reaktion, während die Kontrollratten keinerlei Inhibierung zeigten.

Auch die orale Verabreichung lieferte ähnliche Ergebnisse.

Das Thioxanthon-2-carbonsäurederivat wurde durch Magensonden in Dosen von 200 mg pro Tier 10 Minuten vor der Reizung verabreicht. 20 bis 30 Minuten nach der Reizung wurde das dermale Blauwerden festgestellt und es zeigten sich ähnliche Ergebnisse.

Meerschweinchen erhielten intraperitoneal eine Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht an Thioxanthon-2-carbonsäurederivat Andere Tiere blieben unbehandelt und dienten als Kontrolle. Nach der Behandlung wurden alle Tiere dem aus einem Nebulisator abgegebenen wäßrigen Spray aus 0,05%igem Histamindiphosphat (berechnet als Base) ausgesetzt bis sie sich nicht mehr aufrichten konnten. Während der Nebulisatorbehandlung wurden sie auf die Schwere der Reaktion untersucht Diese reichte von etwas tieferem Atmen über tiefes Atmen bis zum präkonvulsiven Röcheln und Ataxie eines Kollabierens. Die mit Thioxanthon-2-carbonsäurederivat behandelten Meerschweinchen zeigten eine deutliche Resistenz gegen die Histaminaerosolreizung, während alle Kontrolltiere innerhalb der Behandlungszeit kollabierten.

Die Speiseröhre eines frisch geschlachteten Meerschweinchen wurde entfernt und zwischen den Knorpelsegmenten im Trachealmuskel enthaltende Ringe geschnitten, die zur Bildung einer um 180^e alternierenden Trachealkette aus glatter Muskulatur zusammenge bunden wurden. Die so erhaltene kontinuierliche Länge aus glatter Muskulatur wurde in ein auf 37°C gehaltenes Gewebebad gegeben, wobei das obere Ende an eine Umwandlungsvorrichtung für lineare Bewegung angebracht war, die ihrerseits mit einer Aufzeichnungsvorrichtung verbunden war. Das Ansprechen auf ein Standardmaterial, Aminophyllin und Thioxanthon-2-carbonsäurederivat wurde verglichen, nachdem jede Verbindung getrennt in unterschiedlichen Mengen oder Konzentrationen in das Bad eingeführt worden war. Die Ergebnisse zeigten ein wesentliches Maß an Entspannung der Trachealkette durch die Testverbindung.

Die Inhibierung reaginischer Antigen-Antikörper-Reaktionen bei Ratten wird als repräsentativ für die

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Inhibierung derselben Reaktionen, die während allergischer Anfälle auftreten, beim Menschen angesehen. Der oben beschriebene Schutz gegen eine durch Histaminaerosol induzierte Bronchokonstriktion und die Entspannung der isolierten Trachealkette wird als repräsentativ für die bronchopulmonare Wirksamkeit einschließlich Bronchodilatorwirksamkeit bei Menschen angesehen. So wurden z. B. Patienten, die an Asthma oder anderen bronchopulmonaren Störungen litten, auf Schwere von Bronchospasmen und Veränderungen in der Schwere durch beobachtbare und meßbare Veränderungen der Ausatmungsfunktion untersucht Diese

Messungen umfassen die quantitative Feststellung de: pulmonaren Ausatmungsluftflusses (mit Instrumenten wie einem Spitzenflußmesser) und den Vergleich de; pulmonaren Volumens vor und nach der Behandlunj mit erfindungsgemäßen Verbindungen (z. B. durcl Messung nach spirometrischen und/oder plethysmogra phischen Verfahren). Die subjektive Erleichterung de Symptome nach Verabreichung der erfindungsgemäßei Verbindungen zeigte sich durch Verbesserung de Dyspnoe, Keuchen, Husten und ausgeworfenem Spu turn.

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   HOOC

   \i Thioxanthon-2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel

   COOH

   COOR'

   IO