DD201890A5 - Verfahren zur herstellung neuartiger chinolonverbindungen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Chinolonverbindungen fuer die Anwendung als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Hypertonie. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit blutdrucksenkender Wirkung. Erfindungsgemaess werden Chinolone der allgemeinen Formel I, in der n gleich 0,1 oder 2, R tief 1 ein niederer Alkylrest und R tief 3 Wasserstoff, niederer Alkylrest, Methoxy, Methylthio, Halogen, Trifluoromethyl bedeuten, z.B. in der Weise hergestellt, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel II, wobei X eine abspaltbare Gruppe darstellt, umgesetzt wird mit dem Methylthiolatanion CH tief 3 S oder dem Methansulphinatanion CH tief 3 SO tief 2 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei n gleich 0 oder 2 ist.
Description
3 3 6 3 Ö 5 59 787 12/32/36
-i~ 25.5.82
Verfahren zur Herstellung neuartiger ChinoIodverbindungen Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Chinolonverbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften* insbesondere blutdrucksenkender Wirkung. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel zur Behandlung von Hypertonie,
Charakteristik der bekannten technischen lösungen
1-Alkyl-4-Chinolon mit einer -SCH^, -SOCH3 oder -SO2CH3-Gruppe in der 3~Stellung sind aus den folgenden Literaturstellen bekannt:
1) Journal of Organic Chemistry, 1968, Bd. 33, S4 67;
2) Chimie Therapeutique, 1973, ITr. 1,-S. 46 bis 48;
3) Journal of Heterocyclic Chemistry, 1978, Bd. 15, S. 113 bis 1ΐ6β
Jedoch ist in diesen Literaturstellen kein Hinweis gegeben auf eine therapeutische Anwendung für irgendeine der genannten Verbindungen. Die genannten Veröffentlichungen betreffen auch nicht die Struktur oder die therapeutische Wirksamkeit der neuen 4-Chinolone der vorliegenden Erfindung*
Die US-PS Ur. 3-772 301 offenbart i-Methyl-2-chinolone mit einer -CH?SOCHo-Gruppe in der 4~Stellunge Diese Verbindungen werden angewandt für die Behandlung von allergischen Zuständen, beispielsweise Asthma. Diese Verbindungen sind Carbostyrile und demnach eine andere Klasse von Verbindungen als die 4-Chinolone der vorliegenden Erfindung. Daher ist auch dieses Patent kein Hinweis auf die Struktur oder die blut-
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drucksenkende Wirksamkeit der neuen Chinolone der vorliegenden Erfindung.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit blutdrucksenkender Wirkung, die zur Behandlung von Hypertonie geeignet sindo
Darlegung des i Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß v/erden neue Chinolone der allgemeinen Formel
CH2S(O)nCH3
hergestellt,
wobei η 0, 1 oder 2 ist;'JL ein niederer Alkylrest, IU Wasserstoff, niederer Alkylrest, Methoxy, Methylthio, Halogen oder Trifluoromethyl bedeuten, zur Verfugung. .
Der Begriff "niederer Alkylrest" bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl. R1 ist vorzugsweise Methyls Wenn R-, Halogen bedeutet, dann ist es vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor, insbesondere Chlor oder Fluor*
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Es wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle blutdrucksenkende Wirksamkeit aufweisen. Die Verbindungen senken den Blutdruck, wenn sie Säugetieren mit Hypertonie verabreicht werden« Polglich stellt die vorliegende Erfindung ebenfalls Arzneimittelzusammensetzungen zur Verfügung, die ein Ghinolon der allgemeinen Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Arzneimittelträger enthalten.
Der Begriff "aktive Verbindung" bezeichnet im folgenden eine Chinolötverbindung der allgemeinen Formel I. Bei der Verwendung als Arzneimittel kann die aktive Verbindung orals rectal, oder parenteral verabreicht werden, vorzugsweise jedoch oral* Folglich können die Arzneimittelzusammensetzungen nach der vorliegenden Erfindung die Form irgendeiner bekannten pharmazeutischen Zusammensetzung für orale, rectale oder parenterale Eingabe haben. Pharmazeutisch geeignete Trägers die für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet sind, sind in der Pharmazie gut bekannt. Die Zusammensetzungen der Erfindung enthalten üblicherweise 0,1 bis 90 Gewichts-% der aktiven Verbindung« Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden im allgemeinen in Einheitsdosenform hergestellt.
Zusammensetzungen für orale Verabreichung .sind die bevorzugten, erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, und dafür sind die bekannten pharmazeutischen Formen der Verabreichung z, B. Tabletten, Kapsein, Sirups, wäßrige oder ölige Suspensionen« Die Arzneimittelträger, die zur Herstellung dieser Zusammensetzungen verwendet werden, sind die in der Pharmazie bekannten Träger« Tabletten können durch Vermischen der aktiven Verbindung mit einem inerten Verdünnungsmittel
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wie Kalziumphosphat in Gegenwart von Abbaumitteln, z, B. Maisstärke, und Gleitmitteln, z. B. Magnesiumstearat, und Tablettieren des Gemisches durch bekannte Methoden herge- stellt v/erden. Derartige Tabletten können, wenn es als wünschenswert erscheint, mit nach bekannten Methoden hergestellten Überzügen versehen v/erden, ze B. durch Verwendung von Zelluloseacetatphthalat» Auf ähnliche Art und Weise können Kapseln, zo B3 harte oder weiche Gelatinekapseln, die die aktive Verbindung mit oder ohne Arzneimittelträger enthalten, nach bekannten Methoden hergestellt werden und, wenn es wünschenswert erscheint, auf bekannte Art und Y/eise mit einem Überzug versehen werden« Erfindungsgemäße Zusammensetzungen mit einem Überzug können von Vorteil sein in Abhängigkeit von der Art der aktiven Verbindung· Die Tabletten und Kapseln können 5 bis 500 mg der aktiven Verbindung enthalten« Andere Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung schließen zum Beispiel wäßrige Suspensionen, die die aktive Verbindung in einem wäßrigen Medium in Gegenwart nichttosrischer Suspensionshilfsmittel wie Carbolinethylzellulose enthalten, und ölige Suspensionen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem geeigneten Pflanzenöl, z. B0 Erdnußöl, enthalten, ein.
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen für die rectale Verabreichung sind die bekannten pharmazeutischen Formen für solche Eingabe, z„ B. Suppositorien auf der Basis Kakaobutter oder PoIyethylenglykoIo
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen, die für die parentale Verabreichung geeignet sind, sind die bekannten pharmazeutischen Formen für diese Form der Eingabe, ζ. B* sterile Suspensionen in v/äßrigen und öligen Medien oder sterile Lösungen in einem geeigneten Lösungsmittel.
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In einigen Zusammensetzungen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Teilchen sehr kleiner Größe zu verwenden» z„ B„ wie man sie beim Mahlen in einer Strahlmühle erhält.
In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann die aktive Verbindungs wenn es wünschenswert ist, mit anderen vertraglichen? pharmakologisch aktiven Verbindungen verbunden werden» Die therapeutische T/irksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde durch Versuche an üblichen Versuchstieren demonstriert. Diese Versuche schließen z„ B„ die orale Verabreichung der Verbindungen bei einer Zucht spontan hypertensiver Ratten und die intraduodenale Verabreichung von Verbindungen bei einer Zucht normotensiver Ratten ein*
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit η = 0 oder 2 kann man durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
wobei R-I und R3 wie oben definiert sind und 2 eine geeignete, abspaltbare Gruppe, z, B. Chlor^ Acetoxy oder n+(alkyl)o darstelltj mit dem Methylthiolatanion CHoS" oder dem Methansulf inatanion CH0SO0"" erhalten« Die Umsetzung mit dem Me-
$ 2
thylthiolatanion führt zu Verbindungen mit η = O und die Reaktion mit dem Methansulfinatanoin ergibt Verbindungen mit η ·= 2. Jedes dieser Anionen wird in Form seiner Alkalisalze leicht zur Verfügung gestellt, ze B* in Form des Hatriumsal-
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zes. Die Reaktion wird in der für solche Umsetzungen üblichen Art und Weise ausgeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neuartig und können nach Methoden für ähnliche Verbindungen hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen η = 1 ist, können durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen mit η = 0 hergestellt werden. Ebenso können Verbindungen der allgemeinen-Formel I, in denen η = 2 ist, durch Oxidation von Verbindungen mit η = 0 oder 1 hergestellt werden. Diese Oxidationen können auf die für solche Reaktionen übliche Art und Weise durchgeführt -werden, z« B. durch Verwendung einer organischen Persäure als Oxidationsmittelβ
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen η = 2 ist, können auch durch Hydrolyse eines Chinoliniumsalses der allgemeinen Formel III hergestellt werden:
wobei R. und R^ wie oben definiert sind, A"" ein Anion ist, Z eine geeignete abspaltbare Gruppe darstellt, z. B. OR wie OCH3, SR, Halogen (Cl, Br), BH3, MHR, UR2, RSO35 RSO, ArSO2 z. B. Toluol-p-sulphonyl (R ist ein niederer Alkylrest, Ar ist Aryl). Die Hydrolyse kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit Wasser unter neutralen, sauren oder alkalischen Bedingungen sein, was von der Art der abspaltbaren Gruppe abhängig ist.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind neuartig und können durch Alkylierung eines Chinolins der allgemeinen Formel IV
CH^SO n CIL
(IV)
>η^α->
erhalten werden» Das Anion A" ist üblicherweise ein Anion, das von einem Alkylierungsreagens abgeleitet ist, z* B. ein Halogenid oder Methylsulfatanion,
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit η = 2 können auch durch thermische Umlagerung einer Verbindung der allgemeinen Formel V erhalten werden:
(V)
und
wie oben definiert sind»
Die Umlagerung kann durch Erwärmen der Verbindung der allgemeinen Formel V auf eine Temperatur oberhalb ihres Schmelzpunktes, insbesondere in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit, die für die Verbindung V ein Lösungsmittel darstellt, bewirkt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Verbindung V sind neuartig, sie können aus den*entsprechenden 4-Chlor~3-ehlormethylchi~
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nolinen durch Umsetzung mit Uatriummethansulphinat zu den entsprechenden 4-Chlor-3-methylsulphonylmethylchinolinen und anschließender Reaktion mit einem Natriumalkoxid? , zur Verbindung V erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit η = 1 oder können auch durch Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI hergestellt werden:
OH
CH2S(O)nCH3
(VI)
wobei η = 1 oder 2 ist und R^ wie oben definiert. Die Reaktion kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einem Alkylierungsmittel, ze B. Dialkylsulfat oder Alkyljodid, in für solche Reaktionen üblicher Art und Weise durchgeführt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind neuartig. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit η = 2 können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
R3 \L |] ^l (VII)
mit Formaldehyd und ITatriummethansulphinat in Gegen?/art tertiärer Amine, Z0 B, Triethylamin, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit η = 1 können durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen mit η = 0
at.
hergestellt werden,, Die letzteren Verbindungen können durch
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Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mit !Formaldehyd und Hatriummethanthiolat in Gegenwart eines tertiären Amins, z. B, Triethylamin, erhalten werden«
Durch den Fachmann ist erkennbar, daß die Verbindungen der hier definierten allgemeinen Formel I mit η = 1 in der CEU-SO-Gruppe ein chirales Zentrum am Schwefelatom haben» Diese Verbindungen existieren folglich in zwei enantiomeren Formen» Die vorliegende Erfindung schließt beide enantiomeren Formen und ihr racemisches Gemisch ein*
Wie oben bereits angeführt, wurde die therapeutische Wirksamkeit der Ghinolone der allgemeinen Formel I durch Tests nachgewiesen, die folgende Varianten einschließen:
A) die orale Verabreichung der Verbindungen an eine Zucht Ratten mit spontanem hohem Blutdruck und
B) die intraduodenale Verabreichung dieser Verbindungen an eine Zucht normotensiver Ratten.
Diese Tests wurden auf die folgende Weise durchgeführt;
Es wurden weibliche Ratten des Gewichtsbereiches 180 bis 240 g der Aoki-Okamoto-Zucht mit spontanem Bluthochdruck verwendet* Rattengruppen von je vier blieben über lacht nüchtern, bevor die Testverbindungen verabreicht wurden. Der Blutdruck wurde auf die folgende Weise gemessen: Die Ratten wurden in Boxen mit einer Temperatur von 38 0C gegeben, wobei ihre Schwänze durch Löcher der Boxen hinausgeführt wurden« Bach 30 Minuten Verweilzeit in der Box wurde der Blutdruck unter Verwendung einer aufblasbaren Manschette gemessen, die um die Basis des Schwanzes angelegt wurde, wobei die arteriellen Pulsationen mit einem pneumatischen Pulsumsetzer registriert wurden« Es wurde ein größerer als
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der zu erwartende Blutdruck auf die Manschette gegeben, und' dieser Druck langsam reduziert. Der Druck in der Manschette, bei der die arteriellen Pulsationen wieder auftraten, v/urde als Blutdruck aufgenommen. Die Ratten wurden aus der Box entnommen und jeder Gruppe eine gegebene Dosis der Testverbindung als Lösung oder Suspension in 0,25 %iger wäßriger Carboxymethylcellulose oral verabreicht. Zusätzlich zu der Messung des Blutdrucks vor der Verabreichung der Testsubstanzen, wurde er nach 1,5 und 5*0 Stunden nach der Eingabe gemessen· Eine Verbindung v/urde als aktiv bezeichnet, wenn sie zu einer Verminderung des Blutdruckes um 20 % oder darüber zu einem dieser Zeitpunkte führte»
Test B
Es wurden männliche, nomotensive Ratten (Wistar Zucht) des Gewichtsbereiches 210 bis 240 g verwendetβ Die Ratten wurden betäubt und eine Kanüle in die Halsschlagader und das Duodenum eingeführt. Der Blutdruck wurde elektronisch aufgezeichnet durch einen Druckwandler, der an die arterielle Kanüle angeschlossen v/urde. Die Testverbindung wurde in das Duodenum als eine lösung oder Suspension in 0,25 %iger Carboxy- . methylcellulose verabreicht. Der Blutdruck wurde vor der Eingabe und 30 Minuten danach gemessen. Die Ergebnisse wurden als Mittelwert von Bestimmungen an je -drei Ratten pro ' Dosisniveau erhalten. Die Verbindungen, die einen eindeutig auf die Verbindungen zurückzuführenden Abfall des Blutdrucks um 14 % oder mehr während der Zeit von 30 Minuten nach der Verabreichung bewirkten, wurden als aktiv bezeichnet.
Die Verbindungen in der folgenden Tabelle 1 waren im Test A. bei einer Dosis von 90 mg/kg oder weniger aktiv und stellen bevorzugte Verbindungen der Erfindung dar.
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| verbindung | η | R3 |
| 1 | 2 | H |
| 2 | 0 | 7-Cl |
| 3 | 1 | 7-01 |
| 4 | 2 | 7-01 |
| 5 | 1 | 7-CP3 |
| 6 | 2 | 7-CP3 |
| 7 | 2 | 7-J? ^ |
| 8 | 2 | 6-ϊ1 |
| 9 | 2 | 7-CH3 |
| 10 | 1 | 7-Br |
CH2S(O)nCH3
Die Verbindungen der folgenden Tabelle 2 waren nach Test A bei einer Dosis von 90 mg/kg nicht aktiv, ?;aren jedoch nach Test B bei einer Dosis von 90 mg/kg aktiv«
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| Verbindung | 1 | η | R3 |
| 11 | CHo | 2 | 8-OCH3 |
| 12 | rf»* ΟγΙλ | 1 | 6-Ρ |
| 13 | CH3 | 2 | 7-SCH3 |
| 14 | CH3 | 1 | 7-C2H5 |
| 15 | CH3 | 2 | 7-C2H5 |
| 16 | CH3 | 1 | 8-Cl |
| 17 | CH3 | O | 7-Br |
| 18 | ft TT | 2 | 7-Br |
| 19 | CH3 | 2 | 7-t-C,H |
| 20 | C2H5 | 2 | I* H |
| 21 | CH3 | O | H |
| 22 | CH3 | 1 | H |
| 23 | CH3 | O | 7-CP3 |
| 24 | CH3 | O | 6-OCH3 |
| 25 | CH3 | 2 | 6-0CHo |
| 26 | CH3 | O | |
| 27 | CH3 | 1 | 7-0 OH. |
| 28 | CH3 | 2 | 7—OCHo |
| 29 | CH3 | O | 8-OCH3 |
| 30 | CH3 | 1 | 8-OCH3 |
| 31 | CH3 | O | 7-P · |
| 32 | CH3 | 1 | 7-P |
| 33 | CH3 | 1 | 8-P |
| 34 | CH3 | 2 | 8-P |
| 35 | 0ΗΊ | O | 6-CH3 |
| 36 | 1 | 6-CH3 | |
| 37 | CH3 | 2 | 6-CH3 |
| 38 | CH3 | 2 | 8-CH3 |
| 39 | CH3 | O | 6-Cl |
| 40 | 1 | 6-Cl | |
| 41 | ' 3 | 2 | 6-Cl |
| 42 | CHo | O | 8-Cl |
_ 13 -
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Tabelle 2 (Fortsetzung)
Verbindung
R.
R-
2 O 1 2
8-Cl
Die Verbindungen 10 bis 20 einschließlich waren besonders aktiv nach Test B und sind die bevorzugten Verbindungen von denen der Tabelle 2,
Bei der therapeutischen Anwendung werden die neuartigen Chinolone in konventionellen Formulierungen verabreicht, z. B« als Tabletten, Kapseln, Suppositorien und sterilen Zusammensetzungen zur Injektion,= Die Eingabe kann enteral oder parenteral erfolgen; bevorzugt wird die enterale, insbesondere die orale Verabreichung, Eine geeignete Dosierung zur Behandlung hypertensiver Säugetiere, einschließlich des Menschens, liegt im allgemeinen innerhalb des Bereiches von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, üblicherweise zwischen 0,5 und 75 mg/kg/Tag und insbesondere zwischen 1 und 50 mg/Jcg/Tag, die in einer einzigen oder in aufgeteilten Dosen verabreicht werden können» Einheitsdosierungen enthalten üblicherweise 1 bis 500 mg, insbesondere 5 bis 500 mg der aktiven Verbindung."
Ausfuhrungsbelsp^iel
Die Erfindung wird durch die folgenden, keine Einschränkung darstellenden, Beispiele erläutert^ wobei die Teile und Prozentangaben sich auf das Gewicht beziehen und Zusammensetzungen von Lösungsmittelgemischen in Volumenteilen angegeben
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werden. Die neuartigen Verbindungen werden durch eine oder mehrere der folgenden spektroskopischen Techniken charakte-
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risiert: Kernresonanz (H oder C), Infrarot- und Massenspektroskopie. Weiterhin hatten die Produkte der Beispiele zufriedenstellende Elementaranalysenwerteo Schmelzpunkte v/erden in Celsiusgraden angegeben«
(a) Innerhalb von 4 Stunden wird eine Lösung von Thionylchlorid (9,48 g) in Dichlormethan (800 ml) zu einer am Rückfluß siedenden Suspension von fein gemahlenem 3-Hydroxymethyl~1~methyl-4~chinolon (15,01 g) in Dichlormethan (200 ml) gegeben. Das Gemisch wird v/eitere 1,5 Stunden am Rückfluß gekocht, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert» Man erhält die neuartige Verbindung 3-Chlormethyl-1-methyl-4~ chinolon-hydrochlorid, Schmelzpunkt 178 - 181 0C. Diese Verbindung (12,71 g) wird innnerhalb von 5 Minuten bei 0 0C-zu einer gerührten Lösung von Uatriummethanthiolat in Methanol (116 ml mit 0,109 Mol ITaSCH3) gegeben. Das entstehende Gemisch wird auf Zimmertemperatur erwärmt und über !Sacht stehengelassen« Das Gemisch wird auf 0 0C abgekühlt und Wasser zugegeben, so daß eine Lösung entsteht« Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure bis zum pH = 7 neutralisiert und filtriert. Von dem FiItrat v/ird Methanol abdestilliert und der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert (3 x 50 ml). Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft, und ergeben dann ein festes Produkte Das Produkt wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie über Silicagel mit Isopropanol : Methylenchlorid 15 : 85 als Eluens mit einer Geschwindigkeit von 300 ml/min gereinigt« Das gleiche Lösungsmittel wurde zum Auftragen
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des Produktes auf das Silicagel verwendet. Diese Vorschrift ergab das neuartige 1~Methyl~3-methylthiomethyl-4-chinolon, F = 118 - 120 0C.
(b) Zu einer Lösung des obigen 1-Methyl~3-methylthiomethyl-4-chinolons (4*86 g) in Methylenchlorid (220 ml) bei -20 0C wurde innerhalb einer Stunde eine Lösung von 3~Chlorperben~ zoesäure (85 %, 4,86 g) in Methylenchlorid (220 ml) gegeben. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur erwärmt und solange mit einer gesättigten, wäßrigen Itfatriumbicarbonatlösung extrahiert, bis sie frei von Persäure war. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampfts so daß ein festes Produkt entsteht, Das Produkt wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab das neuartige 1-Methyl-3~methylsulfinyl-methyl-4-chinolon, F = 93 - 95 0C8
Innerhalb von 20 Minuten wird unter Rühren zu einer Lösung von 1-Methyl~3-methylthiomethyl-4-ohinolon (1,3 g) in Methylenchlorid (60 ml) bei -20 0C eine Lösung von 3-Ghlorperbenzoesäure (85 %t 2,75 g) in Methylenchlorid (85 ml) gegeben* Die Lösung wird unter Rühren auf Zimmertemperatur erwärmt und eine weitere Stunde gerührt« Die Lösung wird mit gesättigterj wäßriger Batriumbicarbonat-Lösung extrahiert, bis sie frei von Persäure ist« Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem festen Produkt eingeengt. Dieses wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab das neuartige i-Methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolon, F = 203 - 205 0C
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(a) Innerhalb von 5 Minuten.wird 3~Chlormethyl-1-methyl--7-. trifluormethyl-4~chinolon (4,7) unter Rühren bei 0 0C zu einer Lösung von Natriummethanthiolat in Methanol (16 ml enthalten 0,039 Mol ITaSMe) gegeben. Das entstehende Gemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmt und dann in Wasser gegossen (100 ml). Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Methylenchlorid : Petrolether (Kp = 60 80 0C) umkristallisiert zu dem neuartigen 1-Methyl-3-methylthiomethyl~7-trifluormethyl-4-chinolon, P = 182 - 184 0CV
(b) Das Ausgangsmaterial für die Herstellung des obigen Produktes wurde wie folgt dargestellt: Ein Gemisch aus 4-Hydroxy-7-trifluorinethylchiiiolin (30,0 g), 40 %iger wäßriger Formaldehydlösung (36 ml) und Tm wäßriger Natriumhydroxidlösung (250 ml) wurden 8 Stunden bei 40 - 50 0G gerührt. Das feste Produkt wird abfiltriert und getrocknet und ergab das neuartige 4-Hydrozy-3-hydroxymethyl-7-trifluormethylchinolin, P = 302 - 304 0C,
Innerhalb von 5 Minuten wird Dimethylsulfat (24,4 g) zu einer Lösung von 4~Hydroxy-3-hydrosymethyl-7-trifluormethylchinolin (23S6 g) und Kaliumhydroxid (16,3 g) in einem Gemisch von Y/asser (50 ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) unter Rühren bei Zimmertemperatur gegeben· Nachdem weitere drei Stunden bei dieser Temperatur gerührt wurde, wird das feste Produkt abgetrennt. Das.Piltrat wird mit Methylenchlorid extrahiert (3 x 200 ml). Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergeben dabei eine zweite Ausbeute des Peststoffes« Die vereinigten Peststoffe v/erden durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie über Silicagel mit Isopropanol : Methylenchlorid 10 j 90 bei einer Geschwindigkeit von 200 ml/Minute
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gereinigt. Das gleiche Lösungsmittel wurde verwendet, um das Produkt auf das Silikagel aufzutragen, Bach dieser Vorschrift wurde das neuartige 3-Hydroxymethyl-1-methyl-7-trifluormethyl-4-chlnolon, F= 172 - 175 0C erhalten.
Innerhalb von 1,5 Stunden wurde eine lösung von Thionylchlorid (2,32 g) in Methylenchlorid (100 ml) zu .einer am Rückfluß siedenden Suspension von fein gemahlenem 3-Hydrosymethyl-1-methyl-7-trifluormethyl~4-chonolon (5*0 g) in Methylenchlorid (200 ml) zugegeben. Die Lösung wurde weitere 0,5 Stunden am Rückfluß gekocht, unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und gab das neuartige 3-Chlormethyl~1-methyl-7-fluormethyl-4-chinolon--hydrochlorids F = 182 - 1890C.
Zu einer Lösung von 1~Methyl~3-methylthiomethyl-7-trifluormethyl-4-chinolon (6S5 g) in Methylenchlorid (150 ml) wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren bei -10 0C eine Lösung von 3-Chlorperbenzoesäure (85 % > 4,2 g) in Methylenchlorid (90 ml) gegeben. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat extrahiert, bis sie frei von Persäure war. Die organische Phase wurde über ?/asserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem festen Produkt eingedampft. Dieses Produkt wurde aus Äthylacetat : Methylenchlorid umkristallisiert und gab das neuartige ' 1-Methyl— 3-methylsulfinylmethyl-7-trifluormethyl-4-chinolons F = 208 - 210 0C,
Zu einer Lösung von 1-Methyl-3-methylthiomethyl~7~trifluor~ methyl-4-chinolon (7S8 g) in Methylenchlorid (150 ml) wurde
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bei Zimmertemperatur innerhalb von 3 Minuten unter Rühren eine Lösung von 3-Chlorperbenzoesäure (85 %, 11S3 g) in Methylenchlorid (100 ml) gegeben. Hach einer weiteren Stunde Rühren bei dieser Temperatur wurde die Lösung mit einer gesättigten, wäßrigen Lösung von ifatriumbicarbonat extrahiert, bis sie frei von Persäure war. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem festen Produkt eingedampft. Dieses Produkt wurde aus technischem Methanol : Methylenchlorid umkristallisiert und gab das neuartige 1~Methyl-3-methylsulfonylmethyl-7-trifluormethyl-4-chinolon, P = 240 - 242 0C.
In analoger Art und Weise wie in Beispiel 3 wurde 7-Chlor-4~ hydroxy-3~hydroxymethyl-chinolin mit Dimethylsulfat umgesetzt und gab das neuartige 7-Chlor-1-methyl~3~hydroxymethyl-4-chinolon, P = 204 - 206 0G (aus technischem Methanol)o Die Umsetzung dieses Produktes mit Thionylchlorid gab 7-Chlor-3-chlormethyl~1~methyl-4~chinolon~hydrochlorids P = 205 207 0C. Dieses wurde mit Natriummethylat zu dem neuartigen 7-Chlor~1-methyl-3~methylthiomethyl-4-chinolon, P= 163 164 0C (aus technischem Methanol) umgesetzt,
BejLsjDi€5l_7
In ähnlicher Art und Weise wie in Beispiel 4 wurde 7-Chlor~1~ methyl~3-methylthiomethyl-4-chinolon mit 3-Chlorperbenz$esäure oxidiert und ergab das neuartige 7-Chlor·-1-methy 1-3-methyl-sulfinylmethyl~4-chinolons P = 180 - 181 0C (aus Methylenchlorid : Petrolether, Kp. = 60 - 80 0C).
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In ähnlicher Art und Weise wie in Beispiel 5 wurde 7-Chlor-1-methyl-3-methylthiomethyl-4-chinolon mit 3-Chlorperbenzoesäure zu dem neuartigen 7-Chlor-1-methyl-3-methylsulfonylmeth.yl-4-chinolon, F = 215 - 216 0G (aus Ethanol) oxidiert«,
(a) Auf analoge Art und Weise wie in Beispiel 5 wurde 6-Fluor~1-methyl-3-methylthiomethyl-4-chinolon mit 3-Chlorperbenzoesäure zu dem neuartigen 6-Fluor-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-Ohinolon, F = 200 - 205 0G (aus technischem Methanol) oxidiert«,
(b) Die Ausgangsverbindung für die obige Darstellung wurde in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt* 6-Pluor-4--hydrosychinolin wurde mit 40 %iger wäßriger Formaldehyd lösung in wäßriger Hatriumhydroxidlösung zu dem neuartigen 6~5lluor-4~hydroxy-3-hydro3ymethyl-chinolin, F = 310 315 0C, umgesetzt. Das Produkt wurde mit Dimethylsulfat zu dem neuartigen 6-Pluor~1-methyl-3-hydroxymethyl-4-chinolon, F = 209 - 212 °Cr methylierte Die Umsetzung dieses Produktes mit Thionylchlorid, danach mit Uatriummethanthiolat gab das neuartige 6~Fluor-1~methyl~3-methylthiomethyl~4~chinolon, F= 114-116 0C (aus technischem Methanol)*
(c) Dieses Sulfid wurde mit der molaren Menge 3-Chlorperbenzoesäure bei -20 bis -30 0G in Methylenchlorid in analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben zu dem entsprechenden neuartigen Sulphoxid 6~Fluor-1~methyl-3-methylsulfinylmethyl~4-chinolon, F= 154 - 156 0C (aus technischem Methanol: oxidiert.
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.Beispiel 10
(a) Ein Gemisch aus 7-Fluor-4-hydroxy-chinolin (91 j 5 g, es enthält etwas S-Pluor-Isomeres), wäßriger Natriumhydroxidlösung (1,0 n, 666 ml) und wäßriger Formaldehydlösung (37 %, 91,5 ml) wurde 6,5 Stunden bei 35 bis 37 0C gerührt, Es wurde eine weitere Formaldehydmenge zugegeben (37 %, 91,5 ml) und weitere 64 Stunden gerührte Das feste Produkt wurde abfiltriert, in Wasser eingetragen (600 ml) und das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure bis zum pH von 4,0 angesäuert. Der feste Rückstand wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet* Man erhält das neuartige 7-Fluor~ 4-hydroxy-3~hydroxymethyl-chinolin3 F = 295 - 300 0C .(es enthält etwas 5-Flüor--Isomeres)e Zusätzliches Produkt" wurde aus dem alkalischen Piltrat des Reaktionsgemisches durch Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4,0 gewonnen, F = 295 - 300 °Ge Die beiden Produkte wurden vereinigt«
(b) Dieses vereinigte Produkt wurde mit Wasser (i300£:ml), Kaiiumhydroxid (17,3 g) und Dimethylsulfat (35 ml) vermischt. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei 25 0G gerührt und danach mit 5 η wäßriger Kaliumhydroxidlösung alkalisch eingestellt. Der Rückstand wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus technischem Methanol umkristallisiert« Man erhält die neuartige Verbindung 7~Fluor-3-hydroxymethyl-i-methyl-4-chinolon,F = 219 - 222 0G.
(c) Diese-Verbindung wurde in analoger V/eise wie in Beispiel 3 beschrieben mit Thionylchlorid zu 3-Chlormethyl~7-fluor-i-methyl-4-chinolon, F = 169 — 171 0C, umgesetzt«
(d) Diese Verbindung wurde innerhalb 10 Minuten (20,7 g) unter Rühren zu einer lösung von ftatriummethanthiolat in Methanol /aus Methanthiol (10 ml) und methanolischem Natriummethylat (0,64 m, 280 ml_)7 bei 100C gegebene Das Gemisch wurde eine Stunde bei 20 0C gerührt und.dann in Wasser
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(700 ml) gegossen,, Der niederschlag wurde abgetrennt und aus technischem Methanol umkristallisiert und ergab die neuartige Verbindung 7~Fluor-1-methyl~3-methylthiomethyl~4~ chinolon, F = 167 - 169 0G.
(e) Dieses Sulfid wurde mit einer äquimolaren Menge 3-Chlorperbenzoesäure in ähnlicher Art und Weise wie in Beispiel 1 beschrieben zu dem entsprechenden neuartigen Sulfoxid oxidiert, 7-Fluor~1-methyl->3-methylsulfinylmethyl-4-chinolon, F = 179 - 180 0C (aus technischem Methanol),
(f) Das Sulfid nach (d) wurde mit 2 molaren Äquivalenten 3~Chlorperbenzoesäure in ähnlicher Art und Weise wie in Beispiel 2 beschrieben zu dem entsprechenden neuartigen SuIfon, 7-I1IuOr-I-methy1-3-me thylsulfonylme thyl-4-chinolon, P = 212 215 0C (aus technischem Methanol) oxidiert«
(a) Zu einer Lösung von 7™Methyl-4-"hydroxychinolin (2,63 g) in Wasser (55 ml) wurden wäßrige Formaldehydlösung (37 %, 3,5 ml), Hatriummethansulfinat (6,39 g) und Triethylamin (4 ml) gegeben» Das Gemisch wurde unter Rühren 60 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt, auf Zimmertemperatur abgekühlt unä filtriert» Der feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und ergab die neuartige Verbindung 4-Hydroxy-7-methyl-3~methyl-sulfonylmethyl-chinolin, P = 285 290 0C8
(b) Dieses Produkt (3»0 g) wurde in wäßriger Kalilauge
(22 ml, mit 1,91 g KOH) gelöst» Zu dieser Lösung wurde Dimethylsulfat (1,7 ml) zugegeben und das Gemisch 16 Stunden*bei Zimmertemperatur gerührt« Der ausgefallene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen* getrocknet und aus technischem Methanol umkristallisiert. Das
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Produkt wurde mit Diethylether gewaschen und ergab die neuartige Verbindung 1,7-Dimethyl-3-inethylsulfo:nylmethyl--4-chinolin, F= 193 - 195 0C.
In analoger Art und Weise zu der in Beispiel 10 beschriebenen wurden die folgenden Umsetzungen durchgeführt:
(a) 4-Hydroxy-6-methoxychinolin wurde mit Formaldehyd in wäßriger Natronlauge (anfangs bei 40 bis 50 0C, danach wurde 18 Stunden auf 60 0G gehalten) zu der neuartigen Verbindung 4-Hydroxy-3-hydrosymethyl-6-metho:^-chinolin, F = 327 --334 0C, umgesetzt«
(b) Diese Verbindung (1,64 g) wurde mit Butanon-2 (80 ml), wäßriger Kaliumcarbonatlösung (2,2 g) und Dimethylsulfat .-(1,01 g) vermischt und das Gemisch 3 Stunden am Rückfluß gekochte Das heiße Gemisch wurde filtrierte Das Filtrat wird abgekühlt und ergab die neuartige Verbindung 3-Hydroxymethyl-6-methoxy-1-methyl~4-chinolon, F =194 - 197 0C.
(c) Diese Verbindung wurde mit Thionylchlorid in Methylenchlorid zu der neuartigen Verbindung 3-Ghlor-methyl-6--methoxy-· i-methyl-4-chinolon-hydrochlorid, F= 204 - 206 0C (Z.) umgesetzt.
(d) Diese Verbindung wurde in fein vermahlener Form (10,0 g) unter Rühren portionsweise zu einer Lösung von Natriummethanthiolat in Methanol (60 ml) mit 0,12 m IaSCH3 bei 0 - 5 0C zugegeben. Das Gemisch wurde dann eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und in Eis/Wasser-Gemisch gegossen« Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat vier mal mit ,„Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampfte Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert und gab die neuartige Verbindung 6-Methoxy-1-methyl-3-methylthiomethyl-4-chinolon, F= 122 -
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123 0C.
(e) Dieses Sulfid wurde mit 2 molaren Äquivalenten 3-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid oxidiert und gab die neuartige Verbindung 6~Methoxy-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolon, P = 264 - 267 0C (aus Äthylglykol).
In analoger Art und Weise wie in Beispiel 12 beschrieben wurden die folgenden Umsetzungen ausgeführt:
(a) 4-Hydrosy~7-methoxychinolin wurde mit Formaldehyd, in wäßriger Natronlauge (anfangs bei 40 bis 50 0G, dann 18 Stunden bei 60 0C gehalten) umgesetzt und ergab die neuartige Verbindung 4-Hydroxy-3~hydroxymethyl-7-methoxy-chino~ lin, F = 291 - 297 0C.
(b) Diese Verbindung wurde mit Dimethylsulfat in wäßriger Kalilauge bei 5 bis 10 0C zu der neuartigen Verbindung 3-Hydrozymethyl-7~methoxy~1~methyl~4-chinolonj F= 164 — 166 C (aus technischem Methanol) methyliert.
(c) Diese Verbindung wurde mit Thionylchlorid in Methylenchlorid zu der neuartigen Verbindung 3-Chlormethyl-7-methoxyi-methyl-4-chinolon-hydrochlorid, F = 198 - 200 0C (Z.) umgesetzt«,
(d)· . Diese Verbindung wurde in fein gemahlener Form bei 0 - 5 0C mit latriummethanthiolat in Methanol umgesetzt. Das Reaktionsgemisch mit Zimmertemperatur wurde auf Eis/Wasser gegossen» Der liederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampfte Der Rückstand wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie an Silikagel mit Methylenchlorid ι Isopropanol 95 :.5 bei einer Geschwindigkeit von 250 ml/Minute gereinigt.
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Nach dieser Verschrift erhält man die neuartige Verbindung 7-Methoxy-1-methyl-3-methylthiomethyl-4-chinoloni' Έ = 135 136 0G0
(e) Dieses Sulfid wurde mit einer äquimolaren Menge 3-Chlor~ perbenzoesäure in Methylenchlorid oxidiert und ergab das entsprechende Sulfoxid als ein Rohprodult. Das Produkt wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie über Silikagel mit Methylenchlorid : technischem Methanol 90 : 10 als EIuans bei einer Durchflußgeschwindigkeit von 200 ml/Minute gereinigt und ergab das neuartige SuIfoxid 7-Methoxy-1-me~ thyl-3-methyl-sulfinylmethyl-4-chinolon, F = 171 - 174 °Ce
(f) Das Sulfid nach (§) wurde mit 2 molaren Äquivalenten 3-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid zu dem neuen SuIfon 7-Methoxy-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl»4~chinolon, F = 248 - 249 0C (aus Äthylglykol) oxidiert«
In analoger Art und Weise zu· der in Beispiel 10 beschriebenen wurden folgende Umsetzungen ausgeführt:
(a) 4-Hydroxy-8-methO3:y-chinolin wurde mit Formaldehyd in wäßriger natronlauge zu der neuen Verbindung 4~Hydroxy-3-hydroxymethyl-8-methoxy-chinolin, 3? = 350 0C umgesetzt.
(b) Diese Verbindung wurde mit Dimethylsulfat in wäßriger Kalilauge bei 10 0C zu der neuartigen Verbindung 3-Hydroxy·» methyl-1-methyl-8-methoxy~4-chinolon, P= 162 - 167 0C methyliert.
(c) Diese Verbindung wurde mit Thionylchlorid in Methylenchlorid zu der neuartigen Verbindung 3~Chlormethyl~8-methoxy-1-methyl-4~chinolon-hydrochlorid,-P = 184 - 186 0C (Z.) umgesetzt.
(d) Diese Verbindung wurde mit Natriummethanthiolat in Methanol bei 0 bis 5 0C zu der neuartigen Verbindung 8-Methoxy-
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1-methyl-3~methylthiomethyl-»4~chinolon, P = 143 - 145 C, umgesetzt«
(e) Dieses Sulfid wurde mit einer äquimolaren Menge 3-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid zu dem entsprechenden, neuartigen Sulfoxid 8-Methoxy-1-methyl~3-methylsulfinylmethyl-4-chinolon, F = 162 — 164 0C, umkristallisiert aus Äthylacetat und danach aus Äthylacetat j Methylenchlorid 10 : 4 umgesetzt,,
(f) Das Sulfid nach (d) wurde mit 2 molaren Äquivalenten 3-Chlorperbenzoesäure in Hethylenchlorid zu dem neuartigen entsprechenden Sulfon 8-Methoxy-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolon, F= 193 - 195 0G (aus technischem Methanol) oxidiert*
In· analoger Art und Weise zu der in Beispiel 10 beschriebenen wurden die folgenden Reaktionen durchgeführt:
(a) 8-Pluor-4-hydroxychinolin wurde mit Formaldehyd in wäßriger Natronlauge zu der neuartigen Verbindung 8-Fluor-4-hydros:y-3~hydro2:ymethyl-chinolin, F= 176 — 178 0C (aus Methylenchlorid) umgesetzt,
(b) Diese Verbindung wurde mit Dimethylsulfat in wäßriger Kalilauge bei 20 0C zu der neuartigen Verbindung 8-Pluor-3-hydroxymethyl~1-methyl-4-chinolons F = 206 - 210 °C, methyliert, „
(c) Diese Verbindung wurde mit Thionylchlorid in Methylenchlorid zu der neuartigen Verbindung 3-Ohiormethyl-8-fluor-. 1-methyl~4™chinolons 051 HCl, F = 230 - 233 °G} umgesetzt,,
(d) Diese Verbindung wurde mit Uatriummethanthiolat in Methanol bei 0 0C zu der neuartigen Verbindung 8-Fluoro~1-methyl-3~methylthiomethyl-4~chinolons F = 165 - 167 0G (aus technischem Methanol) umgesetzt,
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(e) Dieses Sulfid wurde mit einer äquimolaren Menge 3-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid zu dem entsprechenden neuartigen SuIfoxid 8-Fluor~1-methyl-3-methylsulfinylmethyl-4-chinolon, P = 170 - 172 0O (aus handelsüblichem vergälltem Ethanol) oxidiert.
(f) Das Sulfid nach (d) wurde mit 2 molaren Äquivalenten 3-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid zu dem entsprechenden neuartigen Sulfon 8~Fluor-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolon, -F = 236 - 238 0C, oxidiert«
(a) Ein Gemisch aus 4-Hydroxy-7-methylthiochinolin (4,2 g), JJTatriummethansulfinat (8,2 g), wäßriger Formaldehydlösung (37. % > 9,0 ml), Triethylamin (2,85 ml), handelsüblichem,., vergälltem Alkohol (130 ml) und Wasser (50 ml) wurde 96 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde mit heißem handelsüblichem-vergälltem Alkohol gewaschen und ergab die neuartige Verbindung 4-Hydro3cy-3-methylsulfonylmethyl-7-methylthio-chinolin, F = 290 - 292 0G.
(b) Diese Verbindung wurde mit Dimethylsulfat in wäßrigem Tetrahydrofuran (50 Vol.-%) bei 20 0C zu der neuartigen Verbindung 1-Methyl-3-methylsulfonylmethyl-7-methylthio-4-chinolon, F = 243 - 245 0G (aus handelsüblichem, vergälltem Alkohol), methyliert.
In analoger Art und Weise, wie sie in Beispiel 10 beschrieben wurde, wurden die folgenden Reaktionen durchgeführt:
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(a) 4-Hydros:y-6-methyl-chinol:Ln wurde mit formaldehyd in wäßriger Natronlauge βθ Stunden bei 40 - 45 0C umgesetzt und gab die neuartige Verbindung 4-Hydroxy-3-hydroxymethyl-6~» methyl-chinolin, F = 188 -.189 0C (Z.).
(b) Diese Verbindung wurde mit Dimethylsulfat in wäßriger Kalilauge bei Zimmertemperatur zu der neuartigen Verbindung 3-Hydro^methyl-1,6-dimethyl-4~chinolon, F = 171 - 173 0C (aus handelsüblichem, vergälltem Alkohol : Ethylacetat) methylierte
(c) Diese Verbindung wurde mit Thionylchlorid in Methylenchlorid zu der neuartigen.Verbindung 3-Chlormethyl~1,6-dimethyl-4-chinolon-hydrocnlorid, P= 215 - 224 0C, umgesetzt,
(d) Diese Verbindung wurde mit Hatriummethanthiolat bei
0 - 5 0O in Methanol umgesetzt„ Das Reaktionsgemisch wurde, in Wasser gegossen, der Feststoff mit handelsüblichem, vergälltem Alkohol gekocht, abgekühlt und filtriert. Das FiI-trat wurde eingeengt und. ergab das neuartige 1,6~Dimethyl-3~ methylthiomethyl-4-chinolon,- F= 142-143 0C.
(e) Die Oxidation dieses Sulfids mit einer äquimolaren Menge 3-Chlorperbenzoesäure ergab das entsprechende neuartige Sulfoxid 1 j 6-Dimethyl-3-methylsulfinyimethyl-4-chinolon, F = 177 - 179 0C (aus Äthylacetat).
(f) Oxidation des Sulfids nach (d) mit 2 molaren Äquivalenten 3-Chlorperbexizoesäure ergab das entsprechende neuartige SuI-fon 1,6-Dimethyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolons F = 252 255 0G (aus handelsüblichem^ vergälltem Alkohol)o
(a) Zu einer Suspension von 4~Hydroxy-8-methylchinolin (1OjO g) in Triethylamin (8?8 ml) und handelsüblichem, vergälltem Alkohol (15 ml) wurde unter Rühren bei 0 - 5 0C Methy!mercaptan (10,4 ml) und danach wäßrige Formaldehydlösung (40 %, 14s 2 ml) zugegeben«, Das Gemisch wurde unter Rühren
0 G y η H Q Q 0 * ΓΜ O T-? Ώ /.·
23 36 3 0
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30 Stunden am Rückfluß gekocht. Bei einer Temperatur unter 10 0C wurde wäßrige Formaldehydlösung (40 %, 14,2 ml) unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung τοη Triethylamin (8,8 ml) und Methylmercaptan (10,4 ml) in Ethanol (15 ml) zugegeben. Die entstehende Lösung wurde zu dem obigen Reaktionsgemisch zugegeben und dieses Gemisch dann 20 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht« Das Gemisch wurde zum Abkühlen über Uacht stehengelassen· Der entstehende kristalline Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und ergab die neuartige Verbindung 4-Hydroxy-8-methy1-3-methylthiomethylchinolin, F = 226 - 228 0C.
(b) Zu einer Lösung dieser Verbindung (2,0 g) in Methylenchlorid (80 ml) wurde unter Rühren eine Lösung von 85 %iger 3-Chlorperbenzoesäure (4,0 g) in Methylenchlorid (100 ml) tropfenweise zugegeben. Der feste Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, mit Diethylether gewaschen, getrocknet und ergab die neuartige Verbindung 4-Hydroxy-8-methyl-3-methylsulfonylmethyl-chinolin, F = 274 - 276 0C (Z.).
(c) Zu einer Suspension dieses SuIfons (1,92 g) und Kaliumkarbonat (2,11 g) in Butanon-2 (100 ml) wurde dimethylsulfat (1,08 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden am Rückfluß gekocht und noch heiß filtriert» Das Filtrat wurde abgekühlt und ergab das neuartige, kristalline Produkt 1,8-Dimethyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolon, F = 244 246 0C,
(a) Die neuartige Zwischenstufe 7~Ethyl-4~hydro:xy-chinolin wrude wie folgt dargestellt:
Ein Gemisch τοη 3*-Ethylanilin (121 g) und Diethylethoxymethylenmalonat (230 g) wurde eine Stunde bei 95 - 100 0G unter Rühren auf dem Dampfbad erwärmt. Danach ist die Entwicklung
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von Ethanol beendet* Das Gemisch wurde auf -60 0C abgekühlt und die feste Masse mit Petrolether (Kp. 40 - 60 0C) titriert. Die Flüssigkeit wurde vom festen Produkt abgegossen. Bei Erwärmung auf Zimmertemperatur erhält man das neuartige Diethyl-(3~ethylanilino)-methylenmalonat als Öl. Innerhalb von 30 Minuten wurde eine Lösung dieses Öls (50 g) in Diphenylether (90 ml) bei 60 - 80 0G zu einer am Rückfluß kochenden Menge Diphenylether (420 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten am Rückfluß gekocht und danach auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde mit dem gleichen Volumen Petrolether (Kp0 60 - 8.0 0C) verdünnt und der bräunliche Feststoff abgetrennt, mit weiterem Petrolether gewaschen, getrocknet und ergab das neuartige Ethyl-7-ethyl-4-hydroxychinolin-"3-carbo2ylat, F = 257 260 0C,
Ein Gemisch aus Ethyl~7-ethyl~4-hydros;ychinolin-3~carboxylat und 5 m wäßrige natronlauge wurde unter Rühren zum Rückfluß erwärmt. nachdem alle Feststoffe in Lösung gegangen waren, wurde die Lösung weitere 30 Minuten gekocht, abgekühlt und auf pH 4j,0 angesäuert durch Verwendung von Eisessig (30 ml). Die Feststoffe wurden abgetrennt, mit Wasser gewaschen^ bis die Waschwässer neutral reagierten, und getrocknet. Man erhält die neuartige Verbindung 7-Ethyl-4-hydroxychinolin-3~ carbonsäure,- F= 175 - 178 0G.
7~Ethyl-4-hydro2Tychinolin~3-carbonsäure (200,8 g) wurde innerhalb von 70 Minuten portionsweise zu siedendem Diphenylether (1j64 1) zugegebeno Das Gemisch wurde unter Rühren auf Zimmertemperatur abgekühlt und ein gleiches Volumen Petrolether (Kp, 60 - 80 0C) zugegeben. Der braune Feststoff wurde abgetrennt und aus Wasser umkristallisiert,, Man erhält das neuartige 7-Ethyl-.4~hydroxychinolin, F= 148 - 152 0C.
Auf analoge Art und Weise wie in Beispiel 10 beschrieben wurden die folgenden Reaktionen ausgeführt:
23 36 3 0
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(b) 7-Ethyl-4-hydroxyclainolin wurde mit 40 %iger wäßriger Formaldehydl5"sung in wäßriger Natronlauge zu der neuartigen Verbindung 7-Ethyl-4~hydroxy~3-hydroxymethyl-chinolin, F = 180 - 182 0C, umgesetzt.
(c) Diese Verbindung wurde mit Dimethylsulfat zu der neuartigen Verbindung 7~Ethyl-1-methyl~3-hydroxymethyl-4-chinolon, F = 147 - 148,5 0C (aus Ethylacetat) methyliert.
(d) Diese Verbindung wurde mit Thionylchlorid zu 3-Chlormethyl-7-ethyl-1-methyl-4-chinolon, F = 136,5 - 148 0G (Z.) umgesetzt«
(e) Dies.e Verbindung wurde mit Natriummethanthiolat zu der neuartigen Verbindung 7-Ethyl-1-methyl-3-methylthiomethyl-4~ chinolon, F = 104 - 106 0G (aus handelsüblichem, vergälltem Alkohol) umgesetzt,
(f) Dieses Sulfid wurde mit einer äquimolaren Menge 3-Chlorperbenzoesäure zu dem neuartigen SuIfoxid 7-Ethyl-1-methy1-3-methylsulfinylmethyl-4-chinolon, F = 144 - 146 0C (aus Sthylacetat) oxidiert.
(g) Das Sulfid nach (e) wurde mit 2 molaren Äquivalenten 3-Chlorperbenzoesäure zu dem neuartigen Sulfon 7-Ethyl-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolon» P = 172 - 174 0G (aus handelsübliche, vergälltem Alkohol) oxidiert.
In analoger Art und Weise wie in Beispiel 10 beschrieben wurden die folgenden Reaktionen.ausgeführt:
(a) 6-Ghlor-4~hydros:ychinolin wurde mit Formaldehyd in wäßriger Natronlauge 24 Stunden bei 55 0C umgesetzt und ergab die neuartige Verbindung 6-Chlor-4-hydroxy-3-hydrosyme.thylchinolin, F > 300 0C.
(b) Diese Verbindung wurde mit Dimethylsulfat in wäßriger Kalilauge bei Zimmertemperatur zu der neuartigen Verbindung (ö F = 207 -
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25.5.82
209 0C (aus handelsüblichem, vergälltem Alkohol/Wasser) methyl iert,
(c) Diese Verbindung wurde mit Thionylchlorid zu der neuartigen Verbindung ö-Chlor^-chlormethyl-i-methyl^-chinolon«- hydrochlorid umgesetzt«
(d) Diese Verbindung wurde mit Hatriummethanthiolat in Methanol umgesetzt und ergab ein Rohprodukt, das durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie über Silicagel mit Methylenchlorid j Isopropanol 90 : 10 als Eluens bei einer Strömungsgeschwindigkeit von 250 ml/Minute gereinigt wurde» Man erhält die neuartige Verbindung 6-Chlor-1-methyl-3~inethyl~ thiomethyl-J.-chinolon, ^- 148 ~ 150 0C.
(e) Dieses Sulfid wurde mit einer äquimolaren Menge 3-^hlorperbenzoesäure zu dem neuartigen Sulfoxid 6-Chlor-1methy1-3-methylsulfinylmethyl-4-chinolon, I1 = 217 - 219 0C3 oxidiert.
(f) Das Sulfid nach (d) wurde mit 2 molaren Äquivalenten 3-Chlorperbenzoesäure zu dem neuartigen Sulfon 6-Chlor-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolonj I1 = 237 - 239 0C (aus Ethylacetat) oxidiert«,
In analoger Art und Weise wie in Beispiel 10 beschrieben wurden die folgenden Reaktionen ausgeführt?
(a) 8-0hlor-4~hydroxychinolin wurde mit Formaldehyd in wäßriger Natronlauge zu der neuartigen Verbindung 8-Chlor-4~ hydroxy-3-hydros:ymethyl-chinolin, F > 300 0C (aus Methanol) umgesetzt«,
(b) Diese Verbindung wurde mit Dimethylsulfat und Kaliumkarbonat in Butanon-2 methyliert, indem das Gemisch am Rückfluß gekocht wurde. Man erhält die neuartige Verbindung 8-Chlor-3-hydroxymethyl-1-methy 1-4-ChInOlOn5, ϊ1 = 182 - 184 0C (aus 'Methanol/Wasser),
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25.5.82
(c) Diese Verbindung wurde mit Thionylchlorid in Methylenchlorid zu der neuartigen Verbindung 8-Chlor-3-chlormethyl-1-methyl-4-chinolon~hydrochlorid umgesetzt.
(d) Diese Verbindung wurde mit Efatriummethanthiolat in Methanol zu der neuartigen Verbindung 8-Chlor-1-methyl-3-* methylthiomethyl-4-chinolon, F = 146 - 148 0C (aus Ethylacetat) umgesetzt.
(e) Dieses Sulfid wurde mit einer äquimolaren Menge 3-Chlorperbenzoesäure zu dem neuen Sulfoxid 8-Chlor-1-methyl-3-methyl-sulfinylmethyl-4-chinolon, P = 156 - 158 0C (aus Ethylacetat) oxidiert.
(f) Das Sulfid nach (d) wurde mit 2 molaren Äquivalenten 3-Chlorperbenzoesäure zu dem neuartigen Sulfon 8~Chlor~1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolon, P = 225 - 227 0G (aus handelsüblichen^ Tergälltem Alkohol) oxidiert.
In analoger Art und Weise wie in Beispiel 10 beschrieben wurden folgende Reaktionen ausgeführt:
(a) 7-Brom-4-hydroxychinolin wurde mit Formaldehyd in wäßriger Natronlauge zu der neuartigen Verbindung 7~Brom-4-hydroxy-3-hydroxymethyl-chinolin, F > 300 0C, umgesetzt.
(b) Diese Verbindung wurde mit Dimethylsulfat und Kaliumkarbonat in Butanon-2 durch Kochen unter Rückfluß methyliert. Man erhält die neuartige Verbindung 7-Brom-3-hydroxymethyli-methyl-4-chinolon, I? > 300 0G (aus handelsübliche, vergälltem Alkohol).
(c) Diese Verbindung wurde mit Thionylchlorid in Methylenchlorid zu der neuartigen Verbindung 7-Brom-3-chlormethyl~1-methyl-4-chinolon-hydrochlorid umgesetzt.
(d) Diese Verbindung wurde mit Hatriummethanthiolat in Methanol zu einem Rohprodukt umgesetzt, das durch Säulenchro-
η η ^.- Pi -i
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25.5.82
matographie über Silikagel mit Methylenchlorid : handelsüblichem, vergälltem Alkohol 9 : 1 und anschließender Säulenchromatographie über Silikagel mit Ethylacetat als Eluens gereinigt wurde. Auf diese Weise erhielt man die neuartige Verbindung 7~Brom-1methyl-3-methylthiomethyl-4-chinolon, P = 168 - 170 0C8
(e) Dieses Sulfid wurde mit einer äquimolaren Menge 3-Chlorperbenzoesäure zu dem neuartigen Sulfosid. 7~Brom-1-methyl-3-methyl~sulfinylmethyl-4~chinolon} F = 204 - 207 0G (aus Isopropanol) oxidiert»
(f) Das Sulfid nach (d) wurde mit 2 molaren Äquivalenten 3-Chlorperbenzoesäure au dem neuartigen Sulfon 7~Brom-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4~chinolons F = 243 - 245 0C (aus handelsüblichem^ vergälltem Alkohol) oxidiert,
In analoger Art und Weise wie in Beispiel 10 beschrieben wurden die folgenden Reaktionen ausgeführt:
(a) 7~t~Butyl~4-hydroxychinolin wurde mit Formaldehyd in wäßriger Natronlauge zu der neuartigen Verbindung 7-t-Butyl-3-hydroxymethyl-4-»hydroxychinolini F > 300 0G umgesetzt.
(b) Diese Verbindung wurde mit Dimethylsulfat und Kaliumkarbonat in Butanon-2 durch Kochen unter Rückfluß methyliert,· Man erhält die neuartige Verbindung 7-t~Butyl-3-hydroxymethyl~1-methyl~4-chinolonj P = 146 - 149 0G (aus Toluen : Petrolether, Kp = 60 - 80 0C)8
(c) Diese Verbindung wurde mit Thionylchlorid zu der entsprechenden, neuartigen 3-Chlorine thy !verbindung umgesetzt« Diese Verbindung wurde mit Hatriummethanthiolat in Methanol zu einem Produkt umgesetzt, das durch Säulenchromatographie über Silicagel mit Ethylacetat als Eluens gereinigt wurde« Man erhält die neuartige Verbindung 7-t-Butyl-1-methyl-3-methylthiomethyl—4-chinolon, P = 114 - 116 0C.
233
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(d) Dieses Sulfid wurde mit einer äquimolaren Menge 3-Chlorperbenzoesäure zu dem neuartigen Sulfoxid 7-t-Butyl-1~ methyl-3-methylsulfinylmethyl-4-chinolon, P= 166 — 168 0G (aus Ethylacetat) oxidiert,
(e) Das Sulfid nach (c) wurde mit 2 molaren Äquivalenten 3-Chlorperbenzoesäure zu dem neuartigen SuIfon 7~t-Butyl-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl~4-chinolonj P = 216 - 218 0C (aus Ethylacetat) oxidiert.
Die -^usgangsverbindung zur Herstellung von (a) wurde wie folgt dargestellt;
Ein Gemisch von 3-t-Butylanilin (67,6 g) und Diethylethoxymethylenmalonat wurde 3 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt, wobei der gebildete Alkohol durch Destillation abgetrennt wird. Das entstandene gelbe Öl wurde in Diphenylehter gelöst (200 ml) und innerhalb von 0,5 Stunden bei 250 ~ 260 0C unter Rühren zu Diphenylether (800 ml) zugegeben, wobei der entstehende Alkohol durch Destillation abgetrennt wird» Das Gemisch wird weitere 0,5 Stunden bei 250 - 260 0C gerührt, danach auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit einem gleichen Volumen Petrolether (Kp 60 - 80 0G) verdünnt. Der Niederschlag wurde- durch Filtration abgetrennt und ergab die neuartige Verbindung Ethyl~7-t-butyl-4-hydroxy-chinolin~- 3-carboxylatj P = 279 - 281 0G.
Diese Verbindung (92 g) wurde 3 Stunden mit wäßriger Kaliumhydroxydlösung (10 Gew.~%; 900 ml) am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält die neuartige Verbindung 7-t-Butyl~4-hydroxychinolin~3-carbonsäure, P = 271 0C (Z.).
Diese'Verbindung (75 g) wurde decarboxyliert, indem sie innerhalb von 0,5 Stunden bei 260 0C zu Diphenylether (850 ml) zugegeben wurde. Nach einer weiteren Stunde bei 260 0C
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25,5.82
wurde das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit dem gleichen Volumen Petrolether (Kp = 80 - 100 0C) verdünnt« Der Niederschlag wurde abgetrennt, getrocknet und aus handelsüblichem, vergälltem Alkohol : Wasser umkristallisiert. Dadurch erhält man die neuartige Verbindung J-t-Butyl-4~hydroxychinolin, 1 = 207 - 209 0C.
Ethyljodid (2S93 g) wurde zu einem Gemisch von 4~Hydroxy-3~ methylsulfonylmethyl-chinolin (1,93 g)j wasserfreiem Kaiiumkarbonat (2,3 g) und Butanon~2 (80 ml) unter Rühren zugegeben, Das Gemisch wurde 24 Stunden am Rückfluß gekocht und das Lösungsmittel abdestilliert. Das Gemisch wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wurde filtriert, das Piltrat zur Trockne eingedampft und ergab einen weißen Peststoff. Dieser wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie über Silicagel mit Ethylacetat : Isopropanol 9 : 1 als Eluens bei einer Strömungsge~ schwindigkeit von 200 ml/Minute gereinigt» Man erhielt die neuartige Verbindung 1~Ethyl-3~methylsulfonylmethyl~4-chinolon, F = 162 - 164 0C8
(a) Ein Gemisch von 4-Hydro:xy~3~hydroxymethyl-chinolin (5,0 g), wasserfreiem Kaliumkarbonat (1,6 g), Propylbromid (2,6 ml) und Butanon~2 (500 ml) wurde 18 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht« Y/eiteres Propylbromid (2 ml) wurde zugegeben und das Gemisch 23 Stunden am Rückfluß gekocht» Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit Wasser (100 ml) versetzt und dann mit 5 π wäßriger Natronlauge alkalisch eingestellt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert (4 χ 100 ml). Der Extrakt wurde getrocknet und zu
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25.5.82
einem öl eingedampft« Dieses Öl wurde mit Petrolether : Ethylacetät : handelsüblichem, vergälltem Alkohol 12 : 1 : titriert und ergab die neuartige Verbindung 3~Hydroxymethyl-1-propyl-4-chinolon, P = 88 ~ 91 0C0 In analoger Weise wie in Beispiel 10 beschrieben wurde diese Verbindung hintereinander zu den folgenden neuartigen Verbindungen umgesetzt:
(b) 3-(&lormethyl-1-propyl-4-cliinolon, P = 125 - 127 0G,
(c) 3-Methylthiomethyl-1~propyl-4-chinolon (als Öl)
(d) 3-Methylsulfonylmethyl-1-propyl-4-chinolon, P= 144 146 0C (aus handelsüblichem, vergälltem Alkohol)«
(a) 4-Chlor~3-chlormethyl-chinolin (14?2 g) wurde bei Zimmertemperatur unter Rühren zu einer Suspension von Eatriummethansulfinat (7,3 g) in Dimethylformamid (150 ml) gegeben« Das Gemisch wurde 14 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt 3 danach weitere 0,5 Stunden bei 95 - 100 0C. Das Losungsmittel wurde auf das halbe Volumen eingeengt und zu dem Rückstand Wasser zugegeben» Der entstehende Peststoff wurde abgetrennt und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde getrocknet, filtriert von Aktivkohle und eingedampft. Der entstehende Peststoff wurde mit Petrolether titriert und gab die neuartige Verbindung 4-Chlor-3-methylsulfonylmethylchinolin, P = 202 - 204 0C
(b) Diese Verbindung (2?5 g) wurde zu Natriummethylat in Methanol (aus Natrium, 0,25 g, und Methanol, 50 ml) gegeben und das Gemisch 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Danach wird weiteres Hatriummethylat (aus !"atrium, 0,25 g, und Methanol 5 ml) zugegeben und das Gemisch 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird über Nacht abgekühlt und danach mit 100 ml Wasser verdünnt. Der feste Niederschlag wird abge-
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25.5.82
trennt und getrocknet. Man erhält das neuartige 4-Methoxy-3-methylsulfonylmethyl-chinolin, E1 = 151 - 154 0O, (c) Die obige Verbindung (1,0 g) wurde 1 Stunde bei 16O 0O (öltemperatur) auf dem ölbad erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde das Produkt in siedendem Methanol gelöst» Die heiße Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und abgekühlt« Dadurch erhält man das kristalline Produkt 1-Methyl~3~niethylsulfonylmethyl-4-chinolon, F = 200 - 201 0C.
(a) Zu einer Lösung von 4-Chlor-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolin (5*0 g) in Methylenchlorid (300 ml) wird unter Rühren Dimethylsulfat (12,54 g) zugegeben« Die Lösung wird 4 Tage bei Zimmertemperatur gerührt und danach auf die Hälfte ihres Volumens eingedampft. Das entstehende Gemisch wird über lacht bei 0 - 5 0G stehengelassen und filtrierte Man erhält die neuartige Verbindung 4-Chlor-1methyl-3-methylsulfonylmethyl-chinolinium-methylsulfat, P = 194 - 197 0C (Z. )„
(b) Diese Verbindung wurde (1,0 g) in 10 %iger wäßriger Uatriumbicarbonatlösung (75 ml) gelöst, und diese Lösung 45 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Produkt wurde durch Extraktion mit Methylenchlorid und Umkristalli~ sation aus Methanol gewonnen* Es handelt sich um 1-Methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolon, F = 202 - 204 °C·
Zu einer Lösung von 3~Aceto^methyl-1~methyl~4-chinolon (0,8 g) in Aceton (15 ml) wird eine Lösung von Hatriummethansulfinat (0 53 g) in Wasser (10 ml) gegeben* Das Gemisch wird 24 Stunden am Rückfluß gekocht,, Danach wird weiteres Eatriummethansulfinat (0,14 g) zugegeben und das Gemisch
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4 Stunden am Rückfluß gekochtl Von dem Gemisch wird das Aceton abgedampft, so daß sich ein weißer Peststoff abscheidet, der aus handelsüblichem, vergälltem Alkohol umkristallisiert wird und 1-Methy1-3-methyIsulfonylmethyl-4-chinolon, P = 195 - 197 0C, darstellt.
3-Chlor-methyl-1~methyl-4-chinolon-hydrochlorid (2,0 g) wurde innerhalb 1 Minute portionsweise zu einer Suspension von Hatriummethansulfinat (55O g) in wasserfreiem Dimethylformamid (70 ml) bei Zimmertemperatur unter Rühren zugegeben» Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 16 Stunden gerührt und danach zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser titriert (50 ml), filtriert, das Filtrat mit wäßriger natronlauge basisch gemacht und danach mit Methylenchlorid (2 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält das neuartige 1-Methyl-3-me~ thylsulfonylmethyl-4-~chinolon, P = 201 - 204 0G (aus Aceton).
Beispiel 30 '
(a) In analoger Art und Weise wie in Beispiel 18 beschrieben wurde 4-Hydroxychinolin mit 40 %iger wäßriger Pormaldehydlösung und Methylmercaptan in Gegenwart von Triethylamin umgesetzt und ergab das- neuartige 4-Hydroxy~3-methylthiomethyl-chinolin, P = 196 - 197 0C (aus Isoprop.anol),
(b) Eine Lösung von 3-Chlorperbenzoesäure (85 %, 3,92 g) in Methylenchlorid (100 ml) wurde unter Rühren tropfenweise zu einer Suspension von 4-Hydrosy-3-methylthiomethyl-chino~ lin (4,4 g) im gleichen Lösungsmittel (200 ml) bei 0 ~ 5 0C
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zugegeben. Zu der entstehenden Lösung wird Diethylether (500 ml) zugegeben und das ausgefallene neuartige 4-Hydroxy-3-methylsulfinylmethyl-chinolin ohne weitere Reinigung abgetrennt.
(c) Zu einer Lösung von 4-Hydrοxy-3-methylsulfinylmethylchinolin (4,4.g) un<3 Kaiiumhydroxid (1,68 g) in Wasser (20 ml) wird bei 0 - 5 0C unter Rühren Dimethylsulfat (2,52 g) zugesetzt. Die Lösung wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit 5 η verdünnter Salzsäure neutralisiert. Der entstandene klebrige Peststoff wurde mit handelsüblichem, vergälltem Alkohol titriert und ergab ein festes Produkt. Das Produkt wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie über Silicagel mit Isopropanol : Methylenchlorid 95 : 5 mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 200 ml/Minute gereinigt. Bach dieser Vorschrift wurde das neuartige 1-Methyl-3-methylsulfinylmethyl-4-chinolon, P = 94 - 96 0C erhalten.
(a) Ein Gemisch aus 4-Hydroxychinolin (2,9 g), Sfatriummethansulfinat (8,16 g), 40 %iger wäßriger Formaldehydlösung (4,5 ml) und fasser (70 ml) wurde 24 Stunden bei 95 - 100 0C gerührt« Danach wird weitere Formaldehydlösung (5 ml) zugegeben und das Gemisch weitere 24 Stunden bei 95 - 100 0G gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert. Es wurde das neuartige 4~Hydroxy-3-methylsulfonylmethyl-chinolin, P = 280 - 282 0G (aus handelsüblichem, vergälltem Alkohol : Wasser), erhalten«
(b) Dimethylsulfat (3,0 ml) wird zu einer Lösung von 4-Hydroxy-3-methylsulfonylmethyl-chinolin (1,9 g) und Kaliumhydroxid (1,4g) in Wasser (20 ml) bei 5 0C unter Rühren zugegebene Das Gemisch wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur
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gerührt, filtriert und ergab das neuartige 1-Methyl-3-me~ thylsulfonylmethyl-4-chinolonj, P = 204 - 205 0C (-aus Aceton)«
Zur Herstellung von Kapseln wird ein Gemisch aus gleichen Gewichtsteilen 1-Methyl-3-methylsulfonylmethyl~4-~chinolon und Kalziumphosphat in harte Gelatinekapseln gegeben. Jede Kapsel enthält 10 mg des Wirkstoffes.
Zur Herstellung von Tabletten wird das folgende Gemisch trocken granuliert und auf einer Tablettiermaschine verpreßt, so daß Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg entstehen:
Gewichtsteile
Aktive Verbindung 10
lactose 5
Calciumphosphat 5
Maisstärke 5
Zur Herstellung von Kapseln wird ein Gemisch gleicher Gewichtsteile T-Chlor-i-methyl^-methylsulfinylmethyl-^chinolon und Kalziumphosphat in harte Gelatinekapseln eingeschlossen. Jede Kapsel enthält 10 mg Wirkstoffe
Zur Herstellung von Kapseln wird ein Gemisch gleicher Gewichtsteile 7-Chlor-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chino-
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25.5.82
lon und Kalziumphosphat in harte Gelatinekapseln eingebracht* Jede Kapsel enthält 10 rag Wirkstoff,
| Aus den folgenden Stoffen wurden Tabletten hergestellt: | Gewichtsteile |
| 10,0 | |
| Aktive Verbindung | 78,5 |
| Lactose | 5,0 |
| Polyvinylpyrrolidon | 15,0 |
| Maisstärke | 1,5 |
| Magnesiumstearat |
Die aktive Verbindung, die Laktose und ein Teil der Stärke werden mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidone in Ethanol vermischt und granuliert«, Das Granulat v/ird mit dem Magnesiumstearat und dem Rest an Stärke vermischt. Das Gemisch wird auf einer Tablettiermaschine verpreßt und liefert Tabletten mit einem Gehalt von 10 mg Wirkstoffe
Tabletten mit jeweils 10 mg 7-Ethyl-1-inethyl-3-methylsulfonylmethyl~4-chinolon vsrerden nach dem Verfahren τοη Beispiel 36 hergestellte Die Tabletten werden in üblicher Weise unter Verwendung einer Lösung von 20 % Celluloseacetatphthalat und 3 % Diethylphthalat in Ethanol : Methylenchlorid überzogen,
Zur Herstellung von Suppositorien werden 15 Gewichtsteile aktiver Verbindung in 1300 Gewichtsteilen Suppositoriengrundmasse auf Basis Triglycerid verteilt und das Gemisch in Suppositorien mit einem Gehalt an 15 mg aktiver Verbin-
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25.5.82
dung geformt, Beispiel 39
Nach dem Verfahren von Beispiel 36 werden Tabletten unter Verwendung eines der folgenden Chinolone als aktiver Verbindung hergestellt:
(a) 1-Methyl-3-methylsulfonylmethyl-4~chinolon
(b) 7-Chlor-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4~chinolon (c ) 7~Fluor-1-methyl~3-methylsulf ony !methyl- 4«-chinolon (d) 1 j7-Mmethyl~3-methylsulfonylmethyl-4~chinolon«
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung eines Chinolons der allgemeinen Formel
CH2S(O)nCH3
wobei η gleich 0, 1 oder 2, IL ein niederer Alkylrest und PU Wasserstoff, niederer Alkylrest, Methos;/, Methylthio, Halogen, Trifluoromethyl bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2X
II
wobei X eine abspaltbare Gruppe darstellt, umgesetzt wird mit dem Methylthiolatanion CIUS"" oder dem Methansulphinatanion CHoSOp"" zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I9 wobei η gleich O oder. 2 ist, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der η gleich O oder 1 ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der η gleich 1 oder 2 ist, oxydiert wird, oder
c) ein ChinoIoniumsalζ der allgemeinen Formel
59 787 12/32/36 25.5.82
CH0SOnCH.
CCj
III,
wobei Z eine abspaltbare Gruppe und A"" ein Anion bedeuten, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der η gleich 2 ist, hydrolysiert wird, oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2S(O)nCH3
VI,
wobei η gleich 1 oder 2 ist, au einer Verbindung der allgemeinen Formel I3 wobei η gleich 1 oder 2 ist, alkyliert· wird.
2. Verfahren nach Punkt 1s gekennzeichnet dadurch, daß die hergestellte Verbindung 1-Methyl~3-methylsulphonylmethyl-4-chinolon ist.
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