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DE2363052C2 - - Google Patents

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Publication number
DE2363052C2
DE2363052C2 DE2363052A DE2363052A DE2363052C2 DE 2363052 C2 DE2363052 C2 DE 2363052C2 DE 2363052 A DE2363052 A DE 2363052A DE 2363052 A DE2363052 A DE 2363052A DE 2363052 C2 DE2363052 C2 DE 2363052C2
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DE
Germany
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acid
methoxyphenyl
aminoalkyl
diacid
pentane
Prior art date
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Expired
Application number
DE2363052A
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English (en)
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DE2363052A1 (de
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Maurice Ward Slough Buckinghamshire Gb Gittos
David Anthony Luton Bedfordshire Gb Amey
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ASPRO-NICHOLAS Ltd SLOUGH BUCKINGHAMSHIRE GB
Original Assignee
ASPRO-NICHOLAS Ltd SLOUGH BUCKINGHAMSHIRE GB
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Publication date
Application filed by ASPRO-NICHOLAS Ltd SLOUGH BUCKINGHAMSHIRE GB filed Critical ASPRO-NICHOLAS Ltd SLOUGH BUCKINGHAMSHIRE GB
Publication of DE2363052A1 publication Critical patent/DE2363052A1/de
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Description

Die Erfindung betrifft neue 3-(3-Methoxyphenyl)-3-aminoalkyl-2,6-dioxohexahydropyridine, die pharmakologisch aktiv sind, insbesondere eine Wirkung auf das Zentralnervensystem, speziell eine antidepressive Wirkung aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen, die eines oder mehrere dieser Pyridinderivate enthalten.
Es ist bekannt, daß gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe substituierte, im übrigen aber in dem hydrierten Pyridinring unsubstituierte 3-Phenyl-3-aminoalkyl-2,6-dioxohexahydropyridine, d. h. Verbindungen der Formel
worin R Wasserstoff oder Alkyl und A Alkylen bedeuten, eine ausgeprägte parasympatholytische Aktivität aufweisen (vgl. die US-Patentschriften 26 44 424 und 27 49 346). Ein bekanntes Beispiel für diese parasympatholytischen Verbindungen ist 3-Phenyl-3-(β-diäthylamino-äthyl)-2,6-dioxo-piperidin (vgl. "The Extra Pharmacopoeia", Martindale, 26. Auflage, Seite 304). Obgleich festgestellt wurde, daß einige dieser bekannten Verbindungen eine Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben, steht ihre ausgeprägte parasympatholytische Aktivität ihrer Verwendung zur Behandlung von Depressionen und anderen Störungen des Zentralnervensystems entgegen.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß die parasympatholytische Aktivität von 3-Phenyl-3-aminoalkyl-2,6-dioxo-tetra- und -hexahydropyridinen beträchtlich vermindert und eine brauchbare Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere eine antidepressive Wirkung, erzeugt werden kann durch Einführung von bestimmten Substituenten in die 4- und/oder 5-Stellung des hydrierten Pyridinringes.
Gegenstand der Erfindung sind daher neue 3-(3-Methoxyphenyl)-3-aminoalkyl-2,6-dioxo-hexa-hydropyridine, und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, wie sie im Anspruch 1 definiert sind.
Bei dem Aminoanteil des 3-Aminoalkylsubstituenten handelt es sich vorzugsweise um eine Dimethyl- oder Diäthylamingruppe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine beträchtlich geringere parasympatholytische Aktivität auf als die analogen Verbindungen, die in den 4- und 5-Stellungen unsubstituiert sind, und sie weisen auch eine brauchbare Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere eine antidepressive Wirkung, gemessen durch Standardreihenversuche, auf.
Der ausgeprägte Effekt, der auf die Einführung der in den erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenen Substituenten in die 4- und/oder 5-Stellung der 3-(3-Methoxyphenyl)-3-aminoalkyl-2,6-dioxo-hexahydropyridine zurückzuführen ist, ist in der folgenden Tabelle I angegeben. Die folgende Tabelle bezieht sich auf die Einführung einer der mehrer Methylgruppen in die 4- und/oder 5-Stellung der 3-(3-Methoxyphenyl)-3-(β-dimethylaminoäthyl)- oder -(γ-dimethylaminopropyl)-2,6-dioxo-hexahydropyridine (und es wird ein Vergleich mit dem bekannten 3-Phenyl-3-(β-diäthylaminoäthyl)-2,6-dioxopiperidin, vorgenommen. Den in der Tabelle I angeführten Verbindungen liegt folgende Strukturformel zugrunde:
Tabelle I
In der vorstehenden Tabelle I wurden die folgenden Abkürzungen verwendet
MYD₅₀= die Dosis in mg/kg Körpergewicht, bei der eine 50%ige Mydriasis (Pupillenerweiterung) auftrat oder, falls angegeben, der Prozentsatz der Mydriasis bei der angegebenen Dosis; POT= der Grad der Potenzierung der Amphetaminstereotypie, gemessen auf einer Skala von 0 bis ++; PROL= der Grad der Verlängerung der Amphetaminstereotypie, gemessen auf einer Skala von 0 bis +++;
Die mydriatische Aktivität jeder der in der vorstehenden Tabelle I angegebenen Verbindungen wurde durch subkultane Verabreichung von variierenden Dosen jeder Verbindung in einem geeigneten Träger an Gruppen von 5 Mäusen und Messen ihrer Pupillendurchmesser in beliebigen Einheiten nach 30 Minuten unter Verwendung eines Binokularmikroskops bestimmt. Die mittleren Durchmesser jeder Gruppe wurden in eine Dosis/Ansprechempfindlichkeits-Kurve eingetragen, bei der der mittlere Durchmesser einer nur mit dem Träger behandelten Gruppe von 5 Mäusen auf den Wert 0% und der mittlere Durchmesser einer entsprechenden Gruppe, die mit 1 mg/kg Atropin in dem Träger behandelt worden war, auf 100% Mydriasis festgesetzt wurde. Aus der Dosis/Ansprechempfindlichkeits-Kurve wurde die zur Erzielung einer 50%igen Mydriasis erforderliche Dosis der Verbindung errechnet. In den Fällen, in denen der beobachtete maximale Effekt unterhalb 50% lag, ist in den vorstehenden Tabellen der Prozentsatz der Mydriasis bei der größten untersuchten Dosis angegeben. Es ist allgemein anerkannt, daß der Grad der Mydriasis ein Anzeichen für die Stärke der parasympatholytischen Aktivität ist; je niedriger die MYD₅₀, um so größer ist die parasympatholytische Aktivität.
Unter Anwendung einer Variante des von R. M. Quinton und G. Halliwell in "Nature (London)", 1963, 200, 178 bis 179, beschrieben Verfahrens wurde die Wechselwirkung zwischen Amphetamin und jeder der in der vorstehenden Tabelle I angegebenen Verbindungen bestimmt. Es wurden variierende Dosen jeder Verbindung in einem geeigneten Träger intraperitioneal an Gruppen von 4 Ratten verabreicht 1 Stunde vor der entsprechenden Verabreichung von 5 mg/kg d-Amphetamin. Der Grad der Stereotypie jeder Ratte wurde in Abständen von 30 Minuten nach der Verabreichung von Amphetamin über einen Zeitraum von 6 Stunden unter Verwendung der 6-Punkte-Skala von Quinton und Halliwell (vgl. oben) bestimmt. Die mittlere Spitzenpunktzahl für jede Gruppe wurde mit derjenigen einer Vergleichsgruppe von 4 Ratten verglichen, der nur der Träger und Amphetamin in der oben angegebenen Reihenfolge verabreicht worden waren. Die Vergleichsgruppe erreichte in der Regel 50% der maximal möglichen Punktzahl, so daß angenommen wurde, daß die Versuchsverbindung eine mittlere Potenzierung (+), wenn die Spitzenpunktzahl 60 bis 75% des Maximums betrug, und eine deutliche Potenzierung (++) induzierte, wenn die Spitzenpunktzahl 75 bis 100% des Maximums betrug.
Das Verhalten der Vergleichsgruppe war 5 Stunden nach der Verabreichung von Amphetamin wieder normal. Deshalb wurde zur Bestimmung des Grades der Verlängerung der Amphetamin-Stereotypie die mittlere Punktzahl jeder Gruppe nach 5 bis 6 Stunden mit der Spitzenpunktzahl verglichen. Bei den Vergleichsgruppen lag der Wert
stets unter 30, so daß angenommen wurde, daß eine Verbindung eine geringfügige Verlängerung (+), wenn der Wert zwischen 30 und 55 lag, eine mäßige Verlängerung (++), wenn der Wert zwischen 55 und 80 lag, und eine ausgeprägte Verlängerung (+++) bewirkte, wenn der Wert zwischen 80 und 100 lag.
Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen scheinen auch eine cardiovasculäre Aktivität zu besitzen.
In der US-Patentschrift 26 64 424 ist angegeben, daß 2-Phenyl-3-aminoalkyl-2,6-dioxo-piperidine hergestellt werden können (1) durch Umsetzung der entsprechenden 2-Phenyl-1-aminoalkylpentan-1,5-disäuren oder der funktionellen Derivate davon, beispielsweise ihrer Anhydride oder Halogenide, mit Ammoniak oder Aminen oder (2) durch Erhitzen der Diamide oder Diammoniumsalze dieser Pentansäuren oder (3) durch intramolekulare Acylierung der entsprechenden Pentan-1,5-disäure-monoamide oder ihrer funktionellen Derivate. Bei der zuletzt genannten Reaktion wird das Monoamid oder sein funktionelles Derivat nicht als Ausgangsmaterial verwendet, sondern während der Behandlung der entsprechenden Pentan-1,5-disäure-dinitrile, der Nitrilester oder, was noch üblicher ist, der Mononitrile mit Kondensationsmitteln unter Bildung der gewünschten Dioxopiperidine gebildet.
Alle oben genannten bekannten Verfahren können zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen aus entsprechenden 2-(3-Methoxyphenyl)-2-aminoalkyl-3- und/oder -4-substituierten Pentandisäuren und Derivaten davon angewendet werden. Anders als die in 3- und 4-Stellung unsubstituierten Pentan-disäuren, die in der oben genannten Literaturstelle beschrieben sind, können jedoch die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erforderlichen, in 3- und/oder 4-Stellung substituierten Pentan-Reaktanten nicht durch Michael-Additionen der entsprechenden Aminoalkylbenzylcyanide an die ungesättigte Bindung von Acryl- oder Propiolsäureestern hergestellt werden. Es mußten daher andere Verfahren zur Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien gefunden werden und diese Verfahren werden nachfolgend näher beschrieben. Außerdem wurde ein Verfahren zur direkten Herstellung von bestimmten erfindungsgemäßen Verbindungen aus Zwischenprodukten, die zur Herstellung der Disäurereaktanten verwendet wurden, gefunden, das nachfolgend ebenfalls beschrieben wird.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß auch die in Anspruch 2 beschriebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Erfindungsgemäß kann eine entsprechende 2-(3-Methoxyphenyl)-2-aminoalkyl-pentan-1,5-disäure oder ein funktionelles Derivat davon in an sich bekannter Weise mit Ammoniak oder einem Amin behandelt werden oder kann ein Diamid oder Diammoniumsalz der oben genannten Disäure erhitzt werden.
Gemäß einer weiteren Alternative wird ein Mononitril, Dinitril oder ein Nitrilester einer entsprechenden 2-(3-Methoxyphenyl)-2-aminoalkyl-pentan-1,5-disäure in an sich bekannter Weise mit einem Kondensationsmittel behandelt. Bei den Nitrilreaktanten handelt es sich vorzugsweise um einen Nitrilester. Das Sauerstoffatom des Alkoxyanteils der Estergruppe der Nitrilester kann durch ein anderes Element der Gruppe VIa des Periodischen Systems der Elemente nach Mendeleef, insbesondere durch Schwefel, ersetzt sein. Wenn nichts anderes angegeben ist, sind nachfolgend unter dem Ausdruck "Estergruppen" auch die analogen Verbindungen der Gruppe VIa des Periodischen Systems der Elemente zu verstehen.
Gemäß einer weiteren Alternative kann ein Alkylester der entsprechenden 4-Aminoalkyl-4-cyano-2-(3-Methoxyphenyl)-säure (d. h. ein Pentan-1,5-disäurenitrilester) in an sich bekannter Weise mit einem Kondensationsmittel behandelt werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wird ein Esterausgangsmaterial der allgemeinen Formel verwendet
worin D ein Element der Gruppe VIa des Periodischen Systems der Elemente, insbesondere Schwefel oder vorzugsweise Sauerstoff, bedeutet und die anderen Substituenten die in Verbindung mit der Formel I angegebene Bedeutungen haben.
Bei dem Kondensationsmittel kann es sich um eine Brönsted- oder Lewis-Säure, beispielsweise eine solche, wie sie in der US-Patentschrift 28 64 424 beschrieben ist, z. B. um konzentrierte Schwefelsäure, Essigsäureanhydrid, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid, Bortrifluoridätherat, Zinkchlorid, Aluminiumchlorid oder eine Mischung davon, handeln. Das Kondensationsmittel ist vorzugsweise eine Mischung aus einem stark Protonen abgebenden Agens, z. B. Schwefelsäure oder Perchlorsäure, und einem nukleophilen Agens, z. B. Essigsäure, Essigsäureanhydrid oder Propionsäure. In der Regel macht die Protonen abgebende Säure 25 bis 50 Vol-% der Mischung aus und die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur, zweckmäßig innerhalb des Bereiches von 60 bis 120°C, innerhalb eines Zeitraumes von 1 bis 30 Stunden durchgeführt. Die dabei erhaltene Mischung wird dann mit einer schwachen Base, z. B. Ammoniumhydroxyd, bis auf einen pH-Wert innerhalb des Bereiches von 7,5 bis 9,5 neutralisiert. Diese Neutralisation ist stark exotherm und demgemäß wird sie zweckmäßig unter Kühlen auf eine Temperatur innerhalb des Bereiches von 0 bis 30°C durchgeführt. Das gewünschte hydrierte Pyridinderivat kann durch Filtrieren oder durch Extrahieren mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Äther, und anschließende Abtrennung von dem Lösungsmittel isoliert werden.
Die Nitrilester, in denen die 5-Stellung des hydrierten Pyridinringes mindestens ein Wasserstoffatom trägt, können aus einem entsprechenden 4-Aminoalkyl-4-cyano-2-(3-methoxyphenyl)-1-alkoxy- oder einem analogen Gruppe VIa-Element -1-dialkylamino- oder gesättigen heterocyclischen-amino-but-1-en hergestellt werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wird als Ausgangsmaterial ein Buten der allgemeinen Formel verwendet
worin D ein Element der Gruppe VIa des Periodischen Systems der Elemente, insbesondere Sauerstoff oder Schwefel, R₆ und R₇ gleiche oder voneinander verschiedene Alkylgruppen oder gemeinsam einen gegebenfalls durch Sauerstoff oder Stickstoff substituierten gesättigten Alkylenrest, der zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bildet, bedeuten und worin die übrigen Substituenten die in Verbindung mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben.
Das Verfahren zur Umwandlung der Buten-Ausgangsmaterialien in den gewünschten Nitrilester umfaßt eine erste Stufe, in der das entsprechende 4-Aminoalkyl-4-(3-Methoxyphenyl)-1-dialkoxy-1-alkoxy- oder das analoge Gruppe VIa-Element-butan oder -but-2-en hergestellt wird durch Behandeln des Ausgangsmaterials mit beispielsweise einer starken nicht-nukleophilen Säure, wie Methansulfonsäure, in Gegenwart einer Mischung aus einem primären C₁-C₆-Alkohol, wie Äthanol, und einem Orthoester, wie Äthylorthoformiat. Die Reaktion wird in der Regel bei erhöhter Temperatur, zweckmäßig innerhalb des Bereiches von 60 bis 120°C, vorzugsweise unter Rückflußbedingungen, durchgeführt. Wenn zur Herstellung einer Verbindung der Formel I ein Zwischenprodukt erforderlich ist, so hat es die allgemeine Formel
worin die Substituenten die in Verbindung mit den Formeln I und III angegebenen Bedeutungen haben.
Das wie oben beschrieben hergestellte Butan-Zwischenprodukt wird dann in der Regel in situ hydrolysiert durch Behandeln mit beispielsweise Wasser bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei 60 bis 90°C, zu dem gewünschten Nitrilester. Dieser Ester kann dann auf die oben beschriebene Weise mit einem Kondensationsmittel behandelt werden unter Bildung einer erfindungsgemäßen Verbindung. Da jedoch der Ester einer Konkurrenzreaktion mit dem ursprünglichen Aminausgangsmaterial unterliegt, wird das Reaktionsprodukt der Hydrolysestufe vorzugsweise einer Schotten-Baumann-Reaktion, beispielsweise mit p-Toluolsulfonylchlorid, unterworfen.
In einem typischen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen aus den oben genannten Buten-Ausgangsmaterialien wird 1 Äquivalent des Ausgangsmaterials in Äthanol gelöst und zu der dabei erhaltenen Lösung werden 5 Äquivalente Äthylchlorthoformiat und 3 Äquivalente Methansulfonsäure zugegeben. Diese Lösung wird über Nacht unter Rückfluß gekocht und dann in Wasser gegossen. Die wäßrige Mischung wird 30 Minuten lang bei 70°C gehalten und dann gekühlt, mit Äther gewaschen, auf pH 7 eingestellt und zu einer Suspension von p-Toluolsulfonylchlorid in 5 n Natriumhydroxyd zugegeben. Die Mischung wird 15 Minuten lang, erforderlichenfalls unter Kühlen, stark geschüttelt. Das Produkt wird in Äther extrahiert, die ätherische Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen und die wäßrige Lösung wird einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung zugegeben. Die basischen organischen Materialien werden dann in Äther extrahiert und durch Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Das so erhaltene Nitrilesterprodukt ist durch etwas entsprechendes Nitrilamid verunreinigt, das durch Säulenchromatographie abgetrennt werden kann. Dieser Nitrilester wird nach der Abtrennung oder noch in Mischung mit dem verunreinigenden Amid in Essigsäure (1 mg pro Gramm Ester) und Schwefelsäure (gleiches Volumen wie die Essigsäure) gelöst und die dabei erhaltene Lösung wird mindestens 1 Stunde lang bei 100°C gehalten, bevor sie in eine Eis/Ammoniumhydroxyd-Mischung gegossen wird. Die Menge des Ammoniumhydroxyds in der Mischung sollte im Überschuß zu der vorhanden sein, die zum genauen Neutralisieren der Säure erforderlich ist, und sie sollte ausreichen, um den pH-Wert der Endlösung auf einen Wert innerhalb des Bereiches von 7,5 bis 9,5 zu bringen. Die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung wird dann in ein geeignetes Lösungsmittel, z. B. Chloroform, extrahiert und anschließend aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äthanol, umkristallisiert.
Die oben erwähnte Nitrilamidverunreinigung wird unter den oben genannten Bedingungen ebenfalls in die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung umgewandelt, wenn die Erhitzung ausreichend lange durchgeführt wird. Das Nitrilamid kann durch Behandlung eines entsprechenden 4-Aminoalkyl-4-cyano-4-(3-Methoxyphenyl)-1-alkoxy- oder eines analogen Gruppe VIa-Element-1-dialkylamino- oder gesättigten heterocyclischen-amino-but-1-ens mit Natriumjodid und einer starken Säue, z. B. Methansulfonsäure, in einem Lösungsmittel, z. B. Äthanol, in einem verhältnismäßig reinen Zustand erhalten werden. Vorzugsweise wird die Reaktionsmischung erhitzt. Während der Umsetzung evtl. gebildetes Jod kann zerstört werden durch Behandlung beispielsweise mit einer Natriumbisulfitlösung. Das dabei erhaltene Amid kann dann durch Behandlung mit einem Kondensationsmittel unter Anwendung praktisch der gleichen Reaktionsbedingungen, wie sie oben unter Bezugnahme auf die Behandlung von Nitrilestern beschrieben worden sind, in eine erfindungsgemäße Verbindung umgewandelt werden. Wenn das oben erwähnte Nitrilamid für die Herstellung von Verbindungen der Formel I erforderlich ist, so hat es die allgemeine Formel
worin die Substituenten die weiter oben in Verbindung mit der Formel III angegebenen Bedeutungen haben.
Es wurde nun gefunden, daß die oben erwähnten Buten-Ausgangsmaterialien durch Behandlung mit einem Kondensationsmittel leicht direkt in die gewünschten erfindungsgemäßen Verbindungen überführt werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können also dadurch hergestellt werden, daß man das entsprechende 4-Aminoalkyl-4-cyano-4-(3-Methoxyphenyl)-1-alkoxy- oder das analoge Gruppe VIa-Element-1-dialkylamino- oder gesättigte heterocyclische -amino-but-1-en mit einem Kondensationsmittel umsetzt. Geeignete Agentien und Reaktionsbedingungen sind weiter oben in Verbindung mit der Überführung von Nitrilestern in erfindungsgemäße Verbindungen angegeben. In einem typischen Verfahren wird 1 g Buten-Ausgangsmaterial in 1,5 ml Essigsäure und 1 ml Schwefelsäure gelöst und die dabei erhaltene Lösung wird 24 Stunden lang bei einer Temperatur von 100°C gehalten. Die Lösung wird abkühlen gelassen und dann auf eine Mischung gegossen, die aus Eis und einer genügenden Menge Ammoniumhydroxyd besteht, die ausreicht, um die Säuren zu neutralisieren und den pH-Wert der Endlösung auf einen Wert innerhalb des Bereiches von 7,5 bis 9,5 zu bringen. Das gewünschte Produkt wird dann durch Extrahieren in Chloroform isoliert und anschließend aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, umkristallisiert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die nach dem oben erwähnten bevorzugten Verfahren direkt hergestellt werden können, weisen mindestens ein Wasserstoffatom in der 5-Stellung des hydrierten Pyridinringes auf. Anstelle des Wasserstoffatoms kann eine Alkylgruppe in das Molekül eingeführt werden, in dem man zuerst das Buten-Ausgangsmaterial alkyliert unter Bildung eines diquaternären Ammoniumderivats davon und dann dieses Derivat mit dem Kondensationsmittel behandelt und erforderlichenfalls das so erhaltene Produkt dequaternisiert. Die Alkylierung und Dequaternisierung können auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Die Alkylierung wird vorzugsweise durchgeführt durch Behandeln des Ausgangsmaterials mit einer Verbindung, die ein potentielles Carbylcarboniumion enthält (R₃⊕ im Falle der Herstellung der Verbindungen der Formel I), in der Regel in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan.
Alkylcarboniumionen sind positiv geladene Zwischenprodukte, die bei der Entfernung eines Elektronenpaares von einem Kohlenstoffatom eines monovalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrestes gebildet werden. Sie sind als solche nur vorübergehend existenzfähig, existieren jedoch in solvatisierter Form, bespielsweise in Form von Trialkyloxonium (z. B. (R₃)₃O⊕)- und Dialkyloxycarbonium (z. B. HC⊕(OR₃)₂)-Ionen. Zweckmäßig werden diese solvatisierten Ionen in Kombination mit nicht-nukleophilen Anionen, wie BF₄⊖ in die Reaktionsmischung eingeführt. Eine andere geeignete Quelle für potentielle Alkylcarboniumionen sind die Alkylester von sehr starken Säuren, wie Fluorsulfonsäure (FSO₃H) und perfluorierten Alkylsulfonsäuren. Beispiele für erfindungsgemäß geeignete Verbindungen mit einem potentiellen Carboniumion sind die entsprechenden Alkylester von Fluorsulfonsäure und Di-alkylsulfate.
Die für die oben beschriebenen Verfahren verwendeten But-1-en-Ausgangsmaterialien können hergestellt werden durch Behandeln des entsprechenden Alkalimetall (vorzugsweise Natrium-)-α-(aminoalkyl)-benzylcyanids mit dem entsprechenden 1-Alkoxy- oder analogen Gruppe VIa-Element-prop-2-enylidin- in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd oder 1,4-Dioxan. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel III haben die Reaktanten die nachfolgend angegebene allgemeine Formel V bzw. VI:
worin M ein Alkalimetall, B⊖ ein nicht-nukleophiles Anion bedeuten und die anderen Substituenten die in Verbindung mit den Formeln I und III angegebenen Bedeutungen haben.
In der Regel wird eine Lösung des Iminiumsalzes einer Lösung des Benzylcyanids tropfenweise zugesetzt, erforderlichenfalls unter Kühlen der Reaktionsmischung, um die Reaktionswärme abzuführen, und dann wird die Reaktionsmischung bis zu etwa 3 Stunden lang bei einer Temperatur von bis zu etwa 75°C gehalten. In einem typischen Verfahren wird das Iminiumsalz in Dimethylsulfoxyd unter Rühren zu einer äquivalenten Menge des Benzylcyanids in dem gleichen Lösungsmittel zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 2 Stunden lang bei 60°C gehalten, abkühlen gelassen und in ein geeignetes Gefäß überführt, in der das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und die Mischung wird filtriert. Das Filtrat wird dann eingedampft, bis das gewünschte Buten-Ausgangsmaterial als Rückstand zurückbleibt, dieser Rückstand kann ohne weitere Behandlung in dem oben genannten Verfahren eingesetzt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung von 1 Äquivalent Triäthyloxoniumtetrafluorborat in Dichlormethan zu 1 Äquivalent eines Acryloylamids in dem gleichen Lösungsmittel zugegeben. Die Mischung wird 30 Minuten lang unter Rückfluß gekocht und dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wird für die sofortige Verwendung in Dimethylsulfoxyd gelöst oder es wird mit Äthylacetat verrieben und der Feststoff wird abfiltriert und getrocknet.
Die Alkalimetallbenzylcyanide können in situ hergestellt werden durch Behandeln des entsprechenden Benzylcyanids mit einer sehr starken Alkalimetallbase, wie Dimsylnatrium (hergestellt durch Auflösen von Natriumhydrid in Dimethylsulfoxyd) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur kann bis zu etwa 50°C betragen, sie sollte jedoch unterhalb des Siedepunktes des Lösungsmittels liegen.
Bei den Iminiumsalzen handelt es sich um neue Verbindungen und sie können durch Behandeln des entsprechenden alkyl- oder alkylensubstituierten Acryloylamids oder einer analogen Verbindung eines Elements der Gruppe VIa des Periodischen Systems der Elemente mit einem Alkylierungsmittel, vorzugsweise einer Verbindung, die ein potentielles Carboniumion enthält, in einem polaren Lösungsmittel hergestellt werden. In der Regel werden äquimolare Mengen bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 20 bis 80°C, vorzugsweise unter Rückflußbedingungen, verwendet.
Die substituierten Acryloylamide und ihre analogen Verbindungen eines Elements der Gruppe VIa können hergestellt werden durch Behandeln des entsprechenden Acryloylanhydrids, -chlorids oder -bromids oder einer analogen Verbindung davon in einem inerten organischen Lösungsmittel mit dem entsprechenden Dialkylamin oder gesättigten heterocyclischen Amin bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von -10 bis +15°C. In einem typischen Verfahren wird 1 Äquivalent Acryloylchlorid in trockenem Äther oder Benzol gelöst und dann eisgekühlt. 2 Äquivalente des Amins werden unter gutem Rühren zu der Lösung zugegeben und nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung einige Minuten lang erwärmt, gekühlt und das Aminhydrochlorid wird abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt, Das so erhaltene Amidprodukt kann, wenn es fest ist, aus Petroläther umkristallisiert werden, oder es kann, wenn es flüssig ist, destilliert werden.
Die Alkylester der 4-Aminoalkyl-4-cyano-4-(3-Methoxyphenyl)-2-alkoxycarbonyl-butansäure-n können hergestellt werden durch Behandeln eines Alkalimetall vorzugsweise Nattrium)-α-aminoalkylbenzylcyanids mit einem Dialkylester der entsprechenden Äthylen-1,1-dicarbonsäure. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I haben diese Diester die Formel
worin die Substituenten die in Verbindung mit den Formeln I und II angegebenen Bedeutungen haben. Es ist jedoch zweifelhaft, ob das Verfahren in dem gewünschten Sinne abläuft, wenn R₁ die Methylgruppe bedeutet.
Die oben genannte Reaktion wird in der Regel durchgeführt durch Erhitzen der Reaktanten in einem wasserfreien polaren Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd oder Dioxan, auf eine Temperatur innerhalb des Bereiches von 40 bis 100°C, vorzugsweise von 30 bis 70°C, über einen Zeitraum von bis zu etwa 3 Stunden. Die Reaktionsmischung wird dann gekühlt und mit einer schwachen wasserfreien Säure, wie Essigsäure, neutralisiert. Nach der Entfernung des Lösungsmittels kann der Rückstand in Wasser gelöst, zu einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung zugegeben werden und der gewünschte Nitrilester kann in Äther extrahiert werden.
In allen oben genannten Alkylester-Reaktanten handelt es sich bei dem Element der Gruppe VIa des Periodischen Systems der Elemente vorzugsweise um Schwefel oder insbesondere Sauerstoff und die Alkylgruppe sollte 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl und Äthyl. Außerdem handelt es sich bei der 1-Aminogruppe der Reaktanten, die eine andere Aminogruppe als die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung gewünschte Aminoalkylgruppe enthalten, vorzugsweise um eine Di-(C₁-C₄)-alkylamino- oder um eine gesättigte, 6gliedrige heterocyclische Aminogruppe, die gegebenenfalls Sauerstoff- und weitere Stickstoff-Ringatome enthält wie z. B. eine Piperidin-, Piperazin-Gruppe und vorzugsweise um eine Morpholingruppe.
Das eine oder das andere der vorstehend beschriebenen Verfahren kann zur Herstellung sämtlicher erfindungsgemäßer Verbindungen angewendet werden, obwohl es sein kann, daß in einigen Fällen die direkte Herstellung einer speziellen Verbindung nicht möglich ist. Es ist jedoch für den Fachmann klar, daß diejenigen Verbindungen, die nach diesem Verfahren nicht direkt hergestellt werden können, nach Verfahren erhalten werden können, die von verwandten erfindungsgemäßen Verbindungen, die direkt hergestellt werden können, an sich bekannt sind. In anderen Fällen kann es zweckmäßig sein, daß ein Substituent in einer nach einem der oben genannten Verfahren hergestellten Verbindung in einem anderen Substituenten überführt wird, um eine andere erfindungsgemäße Verbindung zu erhalten. Diese Umwandlungen werden auf an sich bekannte Weise durchgeführt. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin R₃ Alkoxycarbonyl bedeutet, leicht in die entsprechende Verbindung überführt werden, in der R₃ Wasserstoff bedeutet, indem man sie mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, in Essigsäurelösung erhitzt. Außerdem können die entsprechenden Tetrahydropyridinverbindungen leicht auf an sich bekannte Weise zu den entsprechenden erfindungsgemäßen Piperidinen reduziert werden.
Die nach den oben genannten Verfahren hergestellten Verbindungen können entweder als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze oder der quaternären Ammoniumderivate davon isoliert werden.
Bei den Säureadditonssalzen handelt es sich vorzugsweise um pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Additionssalze mit geeigneten Säuren, z. B. mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z. B. Glykolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, o-Acetyloxybenzoesäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, oder organischen Sulfonsäuren, z. B. Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Toluol-p-sulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure. Abgesehen von den pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen umfaßt der Ausdruck "Säureadditionssalze" auch andere Salze, z. B. solche mit Picrinsäure oder Oxalsäure; sie können als Zwischenprodukte bei der Reinigung der Verbindungen oder zur Herstellung von anderen, beispielsweise pharmazeutisch verträglichen, Säureadditionssalzen verwendet werden oder sie eignen sich für die Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung der Basen.
Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann nach bekannten Verfahren in die freie Verbindung überführt werden, beispielsweise durch Behandeln desselben mit einer Base, z. B. mit einem Metallhydroxyd oder -alkylat, beispielsweise einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, wie Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Kalziumhydroxyd, mit einem Metallcarbonat, beispielsweise einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat, wie Natrium-, Kalium- oder Kalziumcarbonat oder -hydrogencarbonat, mit Ammoniak oder mit einem Hydroxylionenaustauscherpräparat oder mit einem anderen geeigneten Reagens.
Das erhaltene Säureadditionssalz kann auch nach bekannten Verfahren in ein anderes Säureadditionssalz überführt werden; so kann beispielsweise ein Salz mit einer anorganischen Säure mit einem Metallsalz, z. B. einem Natrium, Barium- oder Silbersalz, einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, in dem das erhaltene anorganische Salz unlöslich ist, behandelt und dadurch aus dem Reaktionsmedium entfernt werden. Ein Säureadditionssalz kann auch durch Behandlung mit einem Anionenaustauscherpräparat in ein anderes Säureadditionssalz überführt werden.
Bei den quaternären Ammoniumderivaten der erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich insbesondere um solche, die durch Umsetzung mit niederen Alkylhalogeniden, z. B. Methyl-, Äthyl- oder Propylchlorid, -bromid oder -jodid; Diniedrigalkylsulfaten, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfat; niederen Alkylniedrigalkansulfonaten, wie Methyl- oder Äthylmethansulfonat oder -äthansulfonat; niederen Alkylarylsulfonaten, wie Methyl- oder Äthyl-p-toluolsulfonaten; und Phenylniedrigalkylhalogeniden, wie Benzyl- oder Phenäthylchlorid, -bromid oder -jodid, gebildet werden. Dazu gehören auch die quaternären Ammoniumhydroxyde und die quaternären Ammoniumverbindungen, die als Anionen diejenigen von anderen organischen oder anorganischen Säuren, z. B. diejenigen von Säuren enthalten, wie sie für die Herstellung der vorher erwähnten Säureadditionssalze verwendet werden. Die quaternären Ammoniumverbindungen weisen nicht die gewünschte pharmakologische Aktivität auf, sie eignen sich jedoch für die Abtrennung und Identifizierung.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, die als aktive Verbindungen mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Solche Zubereitungen werden auf an sich bekannter Weise hergestellt und sie enthalten in der Regel mindestens eine aktive Verbindung der Erfindung in Mischung oder anderweitig assoziiert mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür. Zur Herstellung dieser Zubereitungen wird der aktive Bestandteil in der Regel mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in eine Kapsel, ein Briefchen, ein Depot, ein Papier oder in einen anderen Behälter eingeschlossen oder eingekapselt. Bei dem Träger oder Verünnungsmittel kann es sich um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als Hilfsstoff, Träger oder Medium für den aktiven Bestandteil dient. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel oder Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, flüssiges Paraffin, Kakaobutter, Theobromaöl, Alginate, Tragant, Gelatine, B. P.-Sirup, Methylcellulose, Polyoxyäthylenbenzoat, Talk, Magnesiumstearat und Mineralöl.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen eignen sich für die enterale oder parenterale Verwendung und sie können dem Patienten, der damit behandelt werden soll, in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen oder dgl. verabreicht werden. Die für die Behandlung eines Tieres erforderliche Dosierung hängt von der Art der Verabreichung ab und sie liegt in der Regel innerhalb des Bereiches von 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag. Für die Behandlung von Menschen liegt die Dosierung voraussichtlich innerhalb des Bereiches von 0,1 bis 100 mg/kg pro Tag (die Ermittlung einer sicheren und wirksamen Dosis erfordert noch die Durchführung weiterer Versuche). Dementsprechend liegen die erfindungsgemäßen Zubereitungen in Dosierungseinheitsformen vor, die 1 bis 1000, vorzugsweise 5 bis 500, insbesondere 10 bis 250 mg enthalten.
Alle in den folgenden Beispielen angegebenen Temperaturen beziehen sich auf Grad Celcius.
Beispiel 1 Herstellung von 3-(m-Methoxyphenyl)-3-(γ-N,N-dimethylamino-propyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxo-piperidin
3,36 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Öl (0,07 Mol) wurden in einen 3-Hals-Rundkolben gegeben und das Mineralöl wurde durch zweimaliges Waschen mit Petroläther (Kp. 40 bis 60°C) entfernt. Der Kolben wurde dann mit einem Rührer, einem Rückflußkühler und einem Stickstoffeinleitungsrohr versehen und es wurden 75 ml trockenes Dimethylsulfoxyd zugegeben. Die Mischung wurde in einer Stickstoffatmosphäre bei Temperaturen von bis zu 80°C gerührt, bis das Natriumhydrid sich vollständig gelöst und die Wasserstoffgasentwicklung aufgehört hatte. Die dabei erhaltene Lösung von Dimsylnatrium wurde dann gekühlt, es wurden 16,2 g (0,07 Mol) α-(3-N,N-Dimethylaminpropyl)-m-methoxybenzylcyanid zugegeben und anschließend wurde eine Lösung von 20 g (0,07 Mol) 3,3-Dimethyl-1-äthoxy-prop-2-enylidin-morpholiniumtetrafluorborat in trockenem Dimethylsulfoxyd tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 30 Minuten lang bei 50°C gehalten, gekühlt, in einen 1-Hals-Rundkolben überführt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck (1 mm Hg) entfernt. Der Rückstand wurde mit trockenem Äther verrieben und das Natriumtetrafluorborat wurde abfiltriert, der Feststoff wurde mit trockenem Äther weiter gewaschen und die Waschwasser wurden dem Filtrat zugegeben. Der Äther wurde dann abgedampft und man erhielt 28,5 g (Ausbeute 95%) 4-(m-Methoxyphenyl)-4-(γ-N,N-dimethylaminpropyl)-4-cyano-3,3-dimethyl-1-äthoxy-1-morpholino-but-1-en.
Das obige But-1-en-Produkt wurde in 45 ml Essigsäure gelöst und es wurden 30 ml Schwefelsäure zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde bei 100°C gehalten, bis die Cyclisierung beendet war, was durch Aufarbeiten eines aliquoten Anteils und Untersuchen des Infrarotspektrums des Produktes bestimmt wurde. Die Lösung wurde gekühlt und in einen Überschuß von Ammoniak/Eis gegossen, der pH-Wert wurde mit wäßrigem Ammoniak auf etwa 8 eingestellt und die Lösung wurde dreimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Lösungen wurden miteinander vereinigt, getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das zurückbleibende Dion wurde in Äthanol kristallisiert und aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt weiße Kristalle von 3-(m-Methoxyphenyl)-3-(γ-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxo-piperidin, F. 167 bis 169°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,3-Dimethyl-1-äthoxy-prop-2-enylidin-morpholiniumtetrafluorborat wurde wie folgt hergestellt:
2 Äquivalente Morpholin wurden zu einer gut gerührten eisgekühlten Lösung von 1 Äquivalent 3,3-Dimethylacryloylchlorid in trockenem Äther zugegeben und nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung einige Minuten lang erwärmt. Die Mischung wurde dann gekühlt, filtriert, das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde aus Petroläther (Kp. 60 bis 80°C) umkristallisiert, wobei man 3,3-Dimethylacryloylmorpholin, (F. 52 bis 54°C) erhielt.
1 Äquivalent des so erhaltenen 3,3-Dimethylacryloylmorpholins wurde in Dichlormethan gelöst und zu der dabei erhaltenen Lösung wurde 1 Äquivalent Triäthyloxoniumtetrafluorborat in Dichlormethan zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß gekocht, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde mit Äthylacetat verrieben und der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet unter Bildung des gewünschten Iminiumtetrafluorborats.
Beispiel 2 Herstellung von 3-(m-Methoxyphenyl)-3-(γ-N,N-dimethylamino-propyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxo-piperidin
23,2 g (0,1 Mol) α-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)-m-methoxybenzylcyanid wurden zu einer wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellten Dimsylnatriumlösung (150 ml) zugegeben. Dann wurde eine Lösung von 0,1 Mol 3,3-Dimethyl-1-äthoxy-prop-2-enyliden-morpholiniumfluorsulfonat (hergestellt aus 16,9 g der freien Base) in 50 ml Dimehtylsulfoxyd zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 30 Minuten lang bei 50°C gehalten und dann auf 400 g Eis gegossen und dreimal mit 80 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherlösungen wurden miteinander vereinigt und es wurden ein gleiches Volumen 1,4-Dioxan und anschließend 25 ml Wasser zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht (16 Stunden lang) bei Raumtemperatur (20°C) stehen gelassen. Das Produkt wurde dann in verdünnte Chlorwasserstoffsäure (3 Waschwässer) extrahiert, die Säurelösung wurde mit Äther rückgewaschen zur Entfernung jeglichen Dioxans und die wäßrige Lösung wurde in einem Überschuß einer gesättigten wäßrigen Kaliumcarbonatlösung gegossen. Das Produkt wurde dann in Äther extrahiert, die Ätherlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man den Äthylester der 4-Dimethylaminopropyl-4-cyano-4-(m-methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-butan-säure (Ausbeute 80%) erhielt.
28,8 g des oben hergestellten Esters wurden in 100 ml einer 2,5 N Chlorwasserstoffsäure gelöst und die Lösung wurde 3½ Stunden lang unter Rückfluß gekocht und dann abkühlen gelassen. Die gebildeten Kristalle (21,0 g) wurden mit 5 N Chlorwasserstoffsäure gewaschen und getrocknet. Diese Kristalle wurden bei 270°C weich und schmolzen bei 290°C und ihre Analyse entsprach der Formel C₁₉H₂₉ClN₂O₃. Die Kristalle wurden in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung wurde mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert und anschließend dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen wurden miteinander vereinigt, das Lösungsmittel wurde durch Erhitzen entfernt und der Rückstand wurde aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, wobei man 3-(m-Methoxyphenyl)-3-(γ-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxo-piperidin, F. 168 bis 170°C (vgl. Beispiel 1) erhielt.
Beispiel 3
Nach den weiter oben beschriebenen Verfahren wurden die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt:
3-(m-Methoxyphenyl)-3-(β-N,N-dimethylaminoäthyl)-4-methyl-2,6-dioxo-piperidin, F. 190 bis 192°C;
3-(m-Methoxyphenyl)-3-(β-N,N-dimethylaminoäthyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxo-piperidin, F. 205 bis 206°C;
3-(m-Methoxyphenyl)-3-(β-N,N-dimethylaminoäthyl)-4,5-dimethyl-2,6-dioxo-piperidin, F. 165 bis 170°C (Isomerengemisch); 172,5 bis 184°C (Isomer 1); 198,5 bis 200°C (Isomer 2);
Bei den nachfolgend angegebenen Verbindungen handelt es sich um neue Zwischenprodukte, die bei der Herstellung der pharmakologisch aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten werden:
4-(β-N,N-Dimethylaminoäthyl)-4-cyano-4-(m-methoxyphenyl)-3-methyl-butans-äure-äthylester;
4-(β-N,N-Dimethylaminoäthyl)-4-cyano-4-(m-methoxyphenyl)-3,3-diemethyl-b-utansäure-äthylester;
4-(β-N,N-Dimethylaminoäthyl)-4-cyano-4-(m-methoxyphenyl)-2,3-dimethyl-bu-tansäure-morpholinamid;
4-(β-N,N-Dimethylaminoäthyl)-4-cyano-4-(m-methoxyphenyl)-2,3-dimethyl-bu-tansäuremorpholinamidoxalat;
4-(γ-N,N-Dimethylaminopropyl)-4-cyano-4-(m-methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-b-utansäure-äthylester;
4-(γ-N,N-Dimethylaminopropyl)-4-cyano-4-(m-methoxyphenyl)-2,3-dimethyl-b-utansäure-äthylester.
Zum Nachweis der therapeutischen Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen in Bezug auf ihre mydriatische Aktivität und ihre Wechselwirkung mit Amphetamin wurden weitere erfindungsgemäße Verbindungen, wie sie in der beiliegenden Tabelle II angegeben sind, mit bekannten tricyclischen Antidepressiva, nämlich Amitryptyline und Imipramine verglichen. Die dabei erzielten Ergebnisse sind in der Tabelle III zusammengefaßt.
Daraus ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in Bezug auf ihre Gesamtkombination der untersuchten Eigenschaften den Vergleichsverbindungen eindeutig überlegen sind.
Tabelle II
Tabelle III

Claims (3)

1. Pyridinderivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel worin bedeuten:
R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl,
R₄ und R₅ unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl,
n die Zahl 2 oder 3 und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
2. Verfahren zur Herstellung der Pyridinderivate nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) Ammoniak oder ein Amin mit einer entsprechenden 2-(3-Methoxyphenyl)-2-aminoalkyl-pentan-1,5-disäure oder einem funktionellen Derivat dieser Säure umsetzt; oder
  • b) ein entsprechendes Diamid oder Diammoniumsalz einer 2-(3-Methoxyphenyl)-2-aminoalkyl-pentan-1,5-disäure erhitzt; oder
  • c) ein Mononitril, Dinitril oder einen Nitrilester einer entsprechenden 2-(3-Methoxyphenyl)-2-aminoalkyl-pentan-1,5-disäure mit einem Kondensationsmittel umsetzt; oder
  • d) ein Nitrilamid einer entsprechenden 2-(3-Methoxyphenyl)-2-aminoalkyl-pentan-1,5-disäure worin das Stickstoffatom der Amidgruppe durch zwei Alkylgruppen substituiert oder Teil eines gesättigten heterocyclischen Ringes ist, mit einem Kondensationsmittel umsetzt; oder
  • e) das entsprechende 4-Aminoalkyl-4-cyano-4-(3-methoxyphenyl)-1-alkoxy- oder das analoge Gruppe VIa-Element-1-dialkylamino- oder das gesättigte heterocyclische Amino-but-1-en oder ein diquaternäres Ammoniumderivat davon mit einem Kondensationsmittel umsetzt.
3. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen miteinem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
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