DE2362034A1 - Pyrazoldiazepine - Google Patents
PyrazoldiazepineInfo
- Publication number
- DE2362034A1 DE2362034A1 DE2362034A DE2362034A DE2362034A1 DE 2362034 A1 DE2362034 A1 DE 2362034A1 DE 2362034 A DE2362034 A DE 2362034A DE 2362034 A DE2362034 A DE 2362034A DE 2362034 A1 DE2362034 A1 DE 2362034A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- mixture
- tetrahydro
- solution
- chloro
- 7diazepine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- HEVNUGBSQIYVIB-UHFFFAOYSA-N N1N=CC=CC=C1.N1N=CC=C1 Chemical compound N1N=CC=CC=C1.N1N=CC=C1 HEVNUGBSQIYVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- -1 nitro, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 13
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 22
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 21
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 16
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 8
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 8
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 8
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 8
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 3
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- SEOATTXTBHDWEC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylpyrazolidine Chemical compound CC1CCN(C)N1 SEOATTXTBHDWEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSOUNOBYRMOXQQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1 OSOUNOBYRMOXQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDUSLFAWARYAPR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dimethylpyrazole Chemical compound CC=1C=C(Cl)N(C)N=1 DDUSLFAWARYAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGKZUDNKIAQBJC-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.N1C=CC=CC=N1 Chemical compound Cl.Cl.N1C=CC=CC=N1 YGKZUDNKIAQBJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N (2S)-N-[4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]butan-2-yl]-2-[[(E)-3-(2,4-dichlorophenyl)prop-2-enoyl]amino]-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound CC(C)(C)C[C@@H](C(NC(C[C@H](CCN1)C1=O)C(C(NC1CC1)=O)=O)=O)NC(/C=C/C(C=CC(Cl)=C1)=C1Cl)=O BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N 0.000 description 1
- GHNLOPNEXMTLCI-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-1,3-dimethylpyrazol-4-yl)-(3-chlorophenyl)methanone Chemical compound CC1=NN(C)C(Cl)=C1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 GHNLOPNEXMTLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPRCGHIBZRNXLU-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-1,3-dimethylpyrazol-4-yl)-(3-fluorophenyl)methanone Chemical compound ClC1=C(C(=NN1C)C)C(C1=CC(=CC=C1)F)=O FPRCGHIBZRNXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGGISFYQVHLKRK-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylpyrazole Chemical compound CC1=C[C]=NN1C FGGISFYQVHLKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNDAEDDIIQYRHY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(piperazin-1-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCNCC1 KNDAEDDIIQYRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1CC)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSTPMFASNVISBU-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1C#N FSTPMFASNVISBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXBJUDAPJMVDBG-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole Chemical compound CC1=NNC(C)=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 KXBJUDAPJMVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGOBINRVCUWLGN-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C#N)=C1 OGOBINRVCUWLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBOOZQFGWNZNQE-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 PBOOZQFGWNZNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXIFERJELHJXQO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,3-dimethyl-1H-pyrazole Chemical compound ClC1(C=CNN1C)C FXIFERJELHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGGVALXERJRIRO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-2-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-1H-pyrazol-5-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)O MGGVALXERJRIRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKIJYRSHMYOVEV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-chloro-1,3-dimethylpyrazole Chemical compound CC1=NN(C)C(Cl)=C1Br QKIJYRSHMYOVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OILOPOQPXXGBIR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,3-dimethylpyrazole Chemical compound CC1=NN(C)C=C1Cl OILOPOQPXXGBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRWSHDHOQDSARY-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methylphenyl)-1h-pyrazole Chemical compound CC1=CC=CC(C2=NNC=C2)=C1 NRWSHDHOQDSARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZZMBFVRHGIIGW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-ethyl-1-methylpyrazole Chemical compound CCC=1C=C(Cl)N(C)N=1 XZZMBFVRHGIIGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEDUIFSDODUDRK-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-pyrazole Chemical compound N1N=CC=C1C1=CC=CC=C1 OEDUIFSDODUDRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UDHXJZHVNHGCEC-UHFFFAOYSA-N Chlorophacinone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O UDHXJZHVNHGCEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical class [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- NAZLFNYLOYJQEP-UHFFFAOYSA-N chembl408265 Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1C1=NNC=C1 NAZLFNYLOYJQEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020186 condensed milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical class O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N hydron;2,4,5,6-tetrafluorobenzene-1,3-diamine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=C(F)C(N)=C(F)C(F)=C1F QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HWSZZLVAJGOAAY-UHFFFAOYSA-L lead(II) chloride Chemical compound Cl[Pb]Cl HWSZZLVAJGOAAY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- JELQZSVKOONUKD-UHFFFAOYSA-N phenol dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC1=CC=CC=C1.OC1=CC=CC=C1 JELQZSVKOONUKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- XYEVREOOMFVLLS-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-c]diazepine Chemical compound C1=CC=NN=C2C=NN=C21 XYEVREOOMFVLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
PATESTAS WiLTE
8 MÜXCHKX »O
SCUtVISKlKKKTt(ASSK TKLKFnN- (0811) UBIiO ΠI
TF.I.E3E 5 2*070
094-
Beschreibung
zu der Patentanmeldung
Parke, Davis & Company Detroit, Michigan 48252, USA
betreffend:
"Pyrazol-diazepine"
Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Stickstoffverbindungen,
die als pharmakologische Mittel geeignet sind und Verfahren zu ihrer Herstellung. Sie betrifft
besonders neue Pyrasplediazepinverbindungen der !Formel:
R/i
CH-Rc
CD
in der E^. und .En jeweils eine Methyl- oder Äthylgruppe,
E, ein Wasεerstoffatorn oder eine Methylgruppe, E^ ein Wasserstoff
atom , eine Methyl- oder Äthylgruppe, W ein Chlor-,
Bron- oder ITluoratos oder eine Kc-thyl—, ITi tro—, Hydroxy-,
Trifluormethyl-, Amino-, Cyano- oder Äzidogruppe bedeutet
und einer der Seste X und Z ein Wasserstoff— oder Ghloratoin
oder eine Methylgruppe und der andere ein Wasserstoffatoa sowie deren ^»hariaakologisch. geeignete Salze.
ErfindungsgemäS v/erden die Pyrazoldiazepinverbindungen
der Formel:
CH-R3
(II)
und deren Salze hergestellt durch Umsetzung einer Pyrazol
verbindung der Eormel:
ti
R2
ϊ1-
C(A)
(III)
409825/1136
mit einem Diamin der Formel:
• ■!>
E^ - HH-CH2CH — IiS2 (IV) ,
in der B., B*,, E7, B^, Y und Z die oben angegebene Bedeutung
haben, W ein Chlor-, Brom- oder Fludratoin oder eine Methyl-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppe, A ein
doppelt gebundenes Sauerstoffatom (=0) oder eine Imidogruppe
C=S=MJ) und T ein Halogenatom, Torzugsweise ein Chloraton
bedeutet. Die Beaktion wird am günstigsten in einem Lösungsmittel
durchgeführt, das vorzugsweise ein Überschuß des
Diamine ist. Andere Lösungsmittel, die angewandt werden
können, unif essenV-uaide, wie 1-Kethyl-2-pyrrolidon und
H,Ii-Diincthylacet8jaid, aromatische Eohlemvasserstoffe, wie
Toluol und Xylol, tertiäre Amine, wie Pyridin und Glykole,
wie iithi/lenglykol und Propylenglykol. Die Eeaktionstemperatur
und -dauer können in einem weiten Bereich variieren und zwar die Temperatur von ungefähr 60 bis ungefähr 2Cü°C und
die Dauer von 2 bis 36 h.'Die Eeaktion wird am günstigsten
bei der Eückflixßtemperatur des Beaktionsgemisch.es durchgeführt
und bei einer derartigen Temperatur ist sie im wesentlichen nach 16 bis 24 h vollständig. V/ährend äquivalente
Mengen der Seaktionsteilnehaer angewandt werden können, werden
die besten Ergebnisse erzielt, wenn man einen Überschuß des Diamins anv/endet. Das Pyrazoldiazepinprodukt kann direkt
in Form der freien Base isoliert werden oder in Form eines Säureadditionssalzes durch geeignete Einstellung des
pH-Wertes.
Die Pyrazolverbindungen der Formel III, die als Ausgangssubstanzen
für das oben angegebene Verfahren verwendet werden, werden auf verschiedene Weise hergestellt, wie im einzelnen
später beschrieben wird. Nach einem allgemeinen Verfahren wer-
409825/1136 ; ^- ORIGINAL
den 4-Aroyl-5-chlorpyrazolverbindungen der Formel:
Cl
fi
•
J1
* R2 C-O
Ar
hergestellt durch Umsetzung einer 5-Chlorpyrazolverbindung
der Formel:
T1
•Nv Cl
r \y
(VI)
Jl
R2
mit einem Aroylchlorid der Formel
Il
Ar-C-Ol (VII)
wobei R* und R2 die ο ben angegebene Bedeutung haben und
Ar eine m-Ohlorphenyl-, m-Fluorphenyl-, m-Bromphenyl-,
m-Tolyl- oder 3,4-Dichlorphenylgruppe bedeutet, in
Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid.
Erfindungsgeraäß können die unter die Formel I fallenden
Pyrazöl-diazepinverbindungen auch hergestellt werden nach
verschiedenen weiteren Verfahren. 4~(m-Bromphenyl)pyrazoldiazepine,
d*h. Verbindungen der Formel I, bei denen Ϊ und Z
409825/1136
~5~ 23S2034
Jeweils ein Wasserstoff atom und W ein Bromatom bedeuten,
werden hergestellt durch Umsetzung einer unsubstituierten 4-Phenylp;yrazoldiazepinverbindung mit Brom · in Gegenwart
von Silbersulfat in schwefelsaurer Lösung bei einer Temperatur
im Bereich von 20 bis 40°G innerhalb von 10 bis 24 h.
4-(m-litrophenyl}pyrazoldiazepine, d.h. Verbindungen
der Formel X, bei denen X und Z jeweils ein .-Wasserstoffatom
und W eine Sitrogruppe bedeuten, werden hergestellt durch nitrierung einer unsubstituierten 4-Phenylpyrazoldiazepinverbindung,
vorzugsweise durch Umsetzung mit
Kaliumnitrat und Schwefelsäure bei einer temperatur zwischen
0 und 50°0 innerhalb von 1 bis 24. h. 4-^(m-Aminophenyl)-pyrazoldiazepine,
d.h. Verbindungen der Formel I, bei denen Γ und Z jeweils ein Wasserstoff atom und W eine Aminogruppe
bedeuten, werden hergestellt durch Hydrierung.eines
entsprechenden 4-(iE-Hitrophenyl}pjrazoldiazepins unter
Verwendung von gasförmigem Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator, wie Mickelj in einem niederen Alkohol als
Lösungsmittel bei Raumtemperatur. 4-(ia-Azidophenyl)- und
4-(m-Cyaaophenyl)pyrazoldiazepitte,I d.h. die Yerbindungen
der Formel I1 bei denen X und Z Jeweils ein Wasserstoff atom
und W eine Azido— oder Cyanogruppe bedeuten, werden hergestellt,
indem man zunächst ein 4-(m-Aoiinophenyl)pyrazoldiazepin
diazotiert und dann das Biazohiumsalz mit einer wäßrigen Lösung eines anorganischen Azids oder Cyanids
umsetzt. Schließlich können erfindungsgemäfie Pyrazoldiazepinverbindungen
der Formel IX auch hergestellt werden durch Oxidieren einer entsprechenden Hexahydropyrazoldiazepinverbindung,
d.h. einer Verbindung der Formel:
4Q9825/113S
CH-!
*3
(VIII)
unter Anwendung eines Oxidationsmittels, wie Hangandioxid, einem Alkallpernanganat und/oder einem Di(nieder Alkyl)—azodlcarboxjlat
In einem nicht reagierenden, nicht polaren Lösungsmittel, wie Benzol bei einer Temp era. tür von 50 bis
15Ö°G Innerhalb von 12 bis 24. h, wobei in der oben angegebenen
Formel R-, K2* ^-*>
^4.» ^-f * ^ unc^ 2 die oben angegebene
Bedeutung haben. Die verschiedenen Pyrazolodiazepinprodukte,
die bei den oben beschriebenen !Reaktionen erhalten werden, können direkt in Form der freien Base isoliert
werden oder in Form eines ßäureaddltlonssalzes durch
entsprechende Einstellung des pH-Wertes. Die verschiedenen Ausgangssubstanzen waß. Zwischenprodukte, die zur Durchführung
der oben beschriebenen Reaktionen benötigt werden, werden hergestellt wie im einzelnen später beschrieben
wird.
Die erfindungsgeiaäSen Verbindungen können In Form der freien
Base der Formel I vorliegen oder in Form eines Säure—
addltionssalzes. Pharmakologisch geeignete Salze werden
wie oben angegeben hergestellt durch Umsetzung der freien Base mit Irgend einer anorganischen oder organischen
409825/1136
Säure., wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Apfelsäure,
Weinsäure, Bernsteinsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, SuIfaminsäure, Oxalsäure, Pamoasäure, Methansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure u.a. Säuren. Die Pyräzoldiazepinverbindungen
in Form der freien Base und ihre Salze können sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie der
Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln etwas unterscheiden·, sie sind'; jedoch sonst für die erfindungsgemäßen Zwecke
äquivalent.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in wasserfreier Form sowie in solvatisierter einschließlich hydratisierter
Form vorliegen. Im allgemeinen sind die hydratisieren und mit pharmakologisch geeigneten Lösungsmitteln solvatisierten
Formen der wasserfreien oder nicht solvatisierten Form für die erfindungsgemäßen Zwecke äquivalent.
-Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue Verbindungen,
die geeignet sind als chemische Zwischenprodukte und als pharmakologische Mittel. Die Anwendung bestimmter erfindungsgemäße
Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer erfindungsgemäßer Verbindungen ist oben bereits
beschrieben worden. Als pharmakologische Mittel zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine antidepressive
Wirksamkeit, die gezeigt und quantitativ bestimmt werden kann durch ein pharmakologisches Bestimmungsverfahren,
mit dem die Fähigkeit eiiier untersuchten Verbindung gemessen
wird, die bekannte psychische anregende Wirkung von Methamphetamin zu verstärken. Die Untersuchung wird
folgendermaßen durchgeführt:
409825/1136 '
— ο —
Männliche Albinoiatten erhalten 20 h vor dem Versuch weder
Nahrung noch V/asser. Bei dem Versuch erhalten sie intraperitoneal
die zu untersuchende Verbindung, wobei einzelne Gruppen von 8 Ratten jeweils eine Dosis von 10, 5 oder 2,5
mg/kg (Base) erhalten. Unmittelbar nach der Verabreichung
der Verbindungen werden die Ratten in einzelne Metabolismuskäfige gegeben, wo sie eine Zeit lang weder Nahrung noch
V/asser erhalten. 3?ür die Hälfte der Ratten für jede Dosis beträgt diese Zeit 15 mirr und für die andere Hälfte 2 h.
Nach dieser Zeit werden allen Ratten 0,75 mg/kg Metbamphetamin
(Base) intraperitoneal injiziert und dann wird ihnen 20 min später der Zugang zu einer Milchzubereitung in
einem graduierten und kalibrierten Rohr erlaubt. Die Zubereitung besteht aus einem Teil gesüßter Kondensmilch und
zwei Teilen V/asser. Die Gesamtmilchauf nähme für jedes Tier
nach 50 min, 1 h, 90 min und 2 h wird notiert und mit
derjenigen von Vergleiohstieren verglichen, die nur liethamphetaniin
erhalten haben. Die nach 2 h insgesamt aufgenommene Menge wird als kritische Menge angesehen und ist diejenige,
die die Aktivität angibt.
Eine untersuchte Verbindung wird als wirksames antidepressives Mittel bei diesem Versuch angesehen, wenn sie
eine deutliche Erhöhung der Methamphetaminwirkung zeigt,
d.h. die Hemmung der Milchaufnahme in einer Dosis von 10 mg/kg (Base) oder weniger bei jeder der beiden Gruppen
von untersuchten Ratten für jede Dosis erhöht. Stark aktive anti-depressive Mittel können weiter differenziert werden,
wenn sie eine stärkere Zunahme der Hemmung der Milchaufnahme in der Gruppe der Versuchstiere zeigen, die der V/artezeit
von 2 h unterworfen sind zwischen den Injektionen der festverbindung
und Methamphetamin. Da bei diesem Versuch Ratten, die nur Methamphetamin erhalten haben, üblicherweise im Mittel
409825/1136
4,2 cur Milch (pro 100g Körpergewicht) aufnehmen, wird
eine untersuchte Verbindung als aktiv angesehen, wenn sie bei einer.Dosis von 10 mg/kg (Base) oder darunter
zu einer Aufnahme von 355 cnr oder weniger bei den Ratten
führt, die 15 niin nach der Injektion der Verbindung
Methamphetainin erhalten haben und sie wird als stärker wirksam angesehen, v/enn sie bei der gleichen Dosis zu
einer noch geringeren Milchaufnahme bei solchen Tieren führt, die nach einer Wartezeit von 2 h Methamphetamin
erhalten haben, iiach dem oben angegebenen Testverfahren
ist es möglich, die Wirksamkeit der bekannten klinisch geeigneten antidepressiven Mittel Amitriptylin und Imipramin
zu ζ eigen, wodurch der Wert dieses. Be stimnungsverf ahrens zur Bestiinfimng der antidepressiven Wirksamkeit gezeigt
wird.
Die bei dieser Bestimmung für einige repräsentative erfindungsgeaäßen Verbindungen erhaltenen Werte sind in
der folgenden Tabelle angegeben, wobei die Verbindungen identifiziert sind durch Bezug auf die folgenden Beispiele.
In dieser Tabelle sind die Werte für die Milchaufnahme in cnr pro 100 g Körpergewicht für beide
Gruppen von Ratten für .die angegebene Dosis angegeben,
d.h. für die Gruppe von Ratten, die 15 min nach der Injektion
der zu untersuchenden Verbindung Methamphetamin erhalten hat und für die Gruppe, die nach einer 2stündigen Wartezeit
Methamphetamin erhalten hat. Aus der Tabelle geht. hervor, daß eine Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen
in wesentlich geringeren Dosen als 2,5 mg/kg (Base) verabreicht wurde und in diesen geringeren Dosen eine
gute Wirksamkeit zeigt.
409825/1138
| - 'IU - | Aktivität | 2362034 | 2 h | |
| Jlntidepressive | 0,1 | |||
| Verbindung· | Dosis | MiIchaufnähme cnr/100 S | ■ 0,1 | |
| dsAs (Base) | nach einer V/arte zeit von | 0,2 | ||
| 15 min | 0,4 | |||
| Beispiel 1 | 10 | 0,0 | 1,35 | |
| 5 | 0,1 | 4,1 | ||
| 2,5 | 0,0 | 0,0 | ||
| 1,25 | 1,35 | 0,0 | ||
| 0,63 | 1,35 | 0,0 | ||
| 0,32 | 3,5 | 3,2 | ||
| Beispiel 2 | 0>)· 10 | 0,2 | 3,1 | |
| 5 | 0,2 | 4,4 | ||
| 2,5 | 1,8 | 0,0 | ||
| 1,25 | 2,3 | 0,0 | ||
| 0,63 | 2,8 | 0,2 | ||
| 0,32 | 3,7 | 0,8 | ||
| Beispiel 3 | 10 | 0,5 | 1,6 | |
| 5 | 0,1 | 2,7 | ||
| 2,5 | 0,3 | 0,1 | ||
| 1,25 | 0,7 | 1,3 | ||
| 0,63 | 3,0 | 0,4 | ||
| 0,32 | 3,6 | 0,0 | ||
| Beispiel 5 | Cb) 10 | 0,4 | 0,0 | |
| 5 | 1,3 | 0,6 | ||
| 2,5 | 0,5 | 1,4 | ||
| Beispiel 7 | 5 | 0,1 | 2,9 | |
| 2,5 | 0,1 | 4,3 | ||
| 1,25 | 0,8 | 0,0 | ||
| 0,63 | 2,0 | 0,4 | ||
| 0,32 | 2,2 | 0,1 | ||
| 0,16 | 2,2 | 0,3 | ||
| Beispiel 9 | 10 | 0,5 | 1,2 | |
| 5 | 0,4 | 3,0 | ||
| 2,5 | 0,2 | |||
| 1,25 | 0,7 | |||
| 0,63 | 1,4 | |||
| 0,32 | 4,3 | |||
409825/1136
| Verbindung | Dosis mg/kg (Base) |
Milchaun nach einer |
lahme cnr/'iuu V/arte zeit von |
| 15 min | 2 h | ||
| Beispiel 10 | 5 2,5 |
0,8 0,3 0,5 |
0,2 0,5 0,6 |
| Beispiel 11 | 1° 2,5 1,25 0,63 0,32 |
0,3 0,5 1,8 1,7 4,2 4,2 |
. 0,5 0,0 1,2 3,2 4,3 3,9 |
| Beispiel 12 | 10 2,5 1,25 • 0,63 0,32 |
0,2 0,3 2,9' 2,9 3,4 4,1 |
0,2 0,2 0,3 2,6 4,9 4,5 |
| Beispiel 14 | 10 5 |
0,8 • 2,5 2,6 |
0,0 1,3 2,7 |
| Beispiel 16 | 10 2,5 1,25 0,63 0,32 |
0,4 0,6 0,1 0,5 0,6 0,7 |
0,2 0,0 0,7 0,0 0,4 1,4 |
| Beispiel 17 | 10 5 2,5 |
1,2 0,1 1,3 |
0,8 1,7 0,8 |
| Beispiel 18 | 2,5 1,25 |
0,5 0,1 0,8 |
0,4 0,4 2,2 |
409825/1136·
| — | Dosis | 12 - | Milchaufn | 2362034 | |
| Verbindung | mg/kg (Base) | nach, einer | ahme cm-ViOO g | ||
| 15 min | "wartseit von | ||||
|
5
2,5 1,25 |
1,6 1,6 3,4 |
2 h | |||
| Beispiel 19 b |
10 5 2,5 |
0,0 0,5 5,3 |
1,0 1,0 2,6 |
||
| Imipramin | 0,0 0,1 2,2 |
||||
Die erf'indungSfcj-emäiBen Verbindungen können oral oder parenteral
verabreicht werden. Sie können zubereitet wei'den mit einem
festen oder flüssigen 'Träger oder Verdünnungsmittel und in verschiedenen Mengen in pharmazeutischen Dosierungsformen
zur Verfügung gestellt werden, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern und wäßrigen oder nicht-wäßrigen Suspensionen und
Lösungen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Ein Gemisch aus 54· S 5-Chlor-4— (m-chlorbenzoyl)-i ,3—
diinethylpyrazol, 20 g Äthylendiamin und 80 cnr 1-Methyl-2-pyrrolidon
wird 18 h unter Rühren unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird in 350 cnr 1n Salzsäure gelöst und die entstehende
Lösung auf 0 bis 5°0 abgekühlt. Der ausfallende Feststoff
wird abfiltriert und gut mit verdünnter wäßriger ifatrium-
409825/1136
hydroxidlösung vermischt. Dasbasische Gemisch wird mit
Dichlormethan extrahiert und der Auszug getrocknet und eingedampft. Man erhält 4-(m-Chlorphenyl)-1,6,7,8-tetrahydro-1,3-dimethylpyrazol/~3,4-e_7
/~1,4_7diazepin; Pp. 182 bis 184°C nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetatpetroläther.*
Eine kleine Probe der wie oben beschrieben erhaltenen freien Base wird in Aceton gelöst und zu der Lösung ein
geringer Überschuß einer 20%igen Lösung von Chlorwasserstoff in 2-Prqpanol gegeben. Der ausfallende Feststoff
wird abfiltriert und getrocknet. Er ist das Monohydrochlorid von 4-(m-Chlorphenyl)-1,6,7,8-tetrahydro-i,3-dimethylpyrazol/~3)4-e_7
/~1,4_7diazepin; Fp. 275°C (Zers.)
nach Umkristallisieren aus 2-Propanol.
B e i s ρ i e 1 2
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 werden die folgenden 4-Arylpyrazol/~3,4-e_7 /~1,4_7diazepinverbindungen aus
den unten angegebenen Reaktionsteilnehmern erhalten.
(a) Bei der Umsetzung von 57 g 5-Chlor-4-(m-chlorbenzoyl)-i-äthyl-3-methylpyrazol
mit 20 g Athylendiamin in 80 cm·^
1-Hethyl-2-pyrrolidten", erhält man 4-(m-Chlorphenyl)~1,6,7,8-tetrahydro-1-äthyl-3-inethylpyrazol/~3,4-e
7 /"1,2I- 7-diazepin.
.
(b) Bei der Umsetzung von 13 g 5-Ghlor-1,3-dimethyl-4-mtoluylpyrazol
mit 6 g Äthylenidamin in 50 cur 1-Methy1-2-pyrrolidon
erhält man 1,6,7,8-Tetrahydro-1,3-dimethyl-4-mtolylpyrazol/~3,4-e_7
^~1,4_7diazepin. Das Monohydrochloridsalz,
das ebenfalls nach dem Verfahren des Beispiels
409825/1138
erhalten wird, besitzt einen Schmelzpunkt von 244 "bis 2460C
nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol.
Ein Gemisch aus 16 g 4-(m-Brombenzoyl)-5-chlor-1,3-diinethylpyrazol
und 30 cnr Athylendiamin wird 20 min unter Rühren
unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit V/asser verdünnt. Das wäßrige Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert und
der Auszug mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 4-(m-Bromphenyl)-1,6-
7,8~tetrahydro-1,3-dimethyl-pyrazol/~3,4-e_7 /~1,4_7diaz*epin:
Pp. 153 "bis 155°C nach Umkristallisieren aus Aceton.
Ein Gemisch aus 14 g 4-(m-Brombenzoyl)-5-chlor-3-äthyl-1-iaethylpyrazol
und 30 cnr Äthylendiaain wird 16 h
unter Rühren unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindex-teia
Dx-1UCk eingedampft. Der Rückstand xjird zwischen
1n Salzsäure und Benzol verteilt und die saure Phase abgetrennt und mit konzentrierter wäßriger Natriumhydroxidlösung
alkalisch gemacht. Das alkalische Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert und der Auszug mit Wasser gewaschen,
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält einen Rückstand von 4-(m-Broinphenyl):-3-äthyl—
1,6,7,8-tetrahydro-i-methylpyrazol /~3,4-e_i7/^i4_7<liazepin.
Diese freie Base wird in 25 cur 2-Propanol gelöst und zu
der Lösung ein leichter Überschuß einer 20Joigen Lösung
von Chlorwasserstoff in 2-Propanol gegeben. Das entstehende Gemisch wird dann mit ausreichend Aceton verdünnt, um zu
einer Ausfällung von 4-(m-Bromphenyl)-3-äthyl-1,6,7,8-tetrahydro-1-methylpyrazol
/~3>4-e 7 /~1 »4 7d.iazepin-iaonoh.ydro-
409825/1136
Chlorid zu führen, das abfnitriert, mit Aceton gewaschen
und getrocknet wird: Ep. 289 bis 2910C (Zers.).
(a) Ein Gemisch, bestehend aus 30 g 5-Chlor-^'4-(mr-fluor'benzoyl)-1,3-cLimethylpyrazol,
11 g Äthylendiamin und 25 cnr Xylol
(Gemisch der Isomere, Kp. 139 "bis 14O°C) wird 4 h unter
Rühren unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur
abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 cur Benzol verdünnt und die entstehende Lösung gut mit 150 cnr 1n wäßrigein
Natriumhydroxid vermischt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wird mit 200 cnr 1n Salzsäure
gerührt und das saure Gemisch filtriert. Das Piltrat wird mit konzentriertem wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch
gemacht und das alkalische Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Der Auszug wird" mit Wasser gewaschen, getrocknet und
,unter vermindertem Druck eingedampft. Han erhält 4-(m-Pluorphenyl)-1,6,7>3-tetrahydro~1,3-dimethylpyrazol/~354-e_7-/~1,4_7diazepin-monohydrat;
Pp. 114 bis 1160C nach Umkristallisieren
'aus wäßrigem Äthanol.
(b) Nach dem unter (a) beschriebenen Verfahren erhält
man durch Umsetzung von 30 g 5-Chlor-3-äthyl-4-(in-fluorbenzoyl)-1-methylpyrazol
mit 6 cm^ Äthylendiamin in 10 cnr
Xylol 3-Äthyl-4-(m-fluorphenyl)-1,6,7,8-tetrahydro-1-methylpyrazol/f
3,4-e_7 /~1,4j7<liazepin, ;Fp. 143 bis 145°C
nach Uiakiastallisieren aus Benzol-Petroläther.
409825/1136
Ein Gemisch, bestehend aus 20 g 5-Chlor-3-äthyl-1-methyl-4-m-toluylpyrazol,
15 cm ^ Äthylendiamin und 100 cm-5
Pyridin wird 18 h unter Rühren unter Rückfluß erhitzt
und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 cnr 2n Salzsäure gerührt und das saure Gemisch
mit Äther extrahiert und der Auszug verworfen. Das saure Gemisch wird anschließend mit konzentriertem wäßrigem Natrix;mhydroxid
alkalisch gemacht und das alkalische Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Der Auszug wird mit Wasser
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält einen öligen Rückstand von 3-Athyl-i ,6,7}8-tetrahydro-1-metIiyl-4~
m-tolylpyrazol/~p,4-e_7 /~1,4_7diazepin. Eine Lösung
dieser freien Base '(15 g) in. 25 cm-5 Acetonitril wird vermischt
mit einer Lösung von 5>5 g Haieinsäure in 40 ca''
Acetonitril und die entstehende Lösung mit Äther verdünnt und auf 0 bis 5°C abgekühlt. Es bildet sich ein niederschlag
von J-Äthyl-I^^S-tetrahydro-i-methyl^-in-tolylpyrazol/~3,4-e_7
/~1,4_7diazepin-monomaleat, der abfiltriert t
mit Äther gewaschen und getrocknet wird, JFp. 177 bis 178°C.
Ein Gemisch aus 15 g 5-C^lor-1,5-climethyl-4-(in-trifluor-"
methylbenzoyl)pyrazol und 20 cnr Äthylendiamin wird
20 h unter Rühren unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird
mit überschüssiger 5n Salzsäure behandelt und das saure
Gemisch mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Piltrat wird mit konzentrierter wäßriger Katriumhydroxidlösung
alkalisch gemacht und das alkalische Gemisch mit
409825/1136
■Äther extrahiert. Der Ätherauszug wird auf ein kleines
Volumen eingeengt und die konzentrierte Lösung behandelt mit ausreichend Petroläther, daß man einen festen Niederschlag erhieLtvon 1,6,7}8-Tetrahydro-1,3-dimethyl-4-(α,α,α-trifluor-m-tolyl)-pyrazol/~3,4-e_7
/~1,4_7diazepin-hemihydrat,
welches isoliert und getrocknet vnir.de, Fp, 95 bis 980G.
Ein Gemisch aus 7 g ^-Ohlor—4-(in-chlorbenzoyl)-1,3-dimethylpyrazol
und 15 cm-^ IT-Methyläthyl endiaiain v/ird 16 h unter
Rühren unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zwischen Jn Salzsäure und Benzol verteilt. Die saure Phase wird
abgetrennt und mit konzentriertem wäßrigem Natriumhydroxid
alkalisch gemacht. Das alkalische Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert und der Auszug mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Man erhält einen öligen Rückstand von 4-(m-Chlorphenyl)-1,6,7,8-tetrahydro-1,3>3-trimethylpyrazol/~3}4-e_7
/~1,4_7&iazepin. Diese freie
Base wird in einem leichten Überschuß über zwei Äquivalente einer 20?Jigen Lösung von Salzsäure in 2-Propanol gelöst
und die Lösung mit ausreichend Tetrahydrofuran verdünnt, um zu einer Ausfällung zu führen. Man erhält 4-(ia-0hlorphenyl)-1,6,7i8-tetrahydro-1,
3,8-triinethylpyrazol/~3,4- e_7-/~1,4_7diazepin-dihydrochlorid,
das abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet wird, Fp. 17O0C (Zers.).
Em Gemisch aus 1355 S 5-Chlor-4~(ra-chlorbenzoyl)-1,3-dimethylpyrazol
und 15 cur 1,2-Diaminopropan wird 24 h unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und
mit V/asser verdünnt. Das wäßrige Gemisch xvird mit Dichlormethan
extrahiert und der Auszug mit Wasser gewaschen, ge-
409825/1 136
— ι ο —
trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Aceton gelöst und die entstehende
Lösung durch eine Säule mit aktiviertem ilagnesiumsilikat (z.B. ZLorisil) geleitet. Die Säule wird mit
Aceton eluiert und die vereinigten Eluate unter vermindertem Druck eingecfeunpf t. Man erhält 4- (in-GhI orphenyl)-1,6,7 j 8-tetrahydro-1,3,6-trimethylpyrazol/~3,4-eJ7
/f~1,4_7diazepin,
Pp. 96 "bis 98°C nach Umkristallisieren aus Äther-Petroläther.
Beispiel _10
Ei.n G-emisch aus 10 g 5-Chlor~4-(m-hydrOxybenzoyl)-1,3-
7.
7.
dimethylpyrazol, 555 cnr itf-Methyläthylendiamin und 7 cet
Xylol (Gemisch der Isomere, Kp. 139 "bis 1400C) v.drd 5 ti
unter Süclvfluß erb.itzt, abgekühlt und mit Dichloraethan
verdünnt. Die entstehende Lösung wird mit wäSrigem
l-Tatriunbicarbonat und iait Wasser gewaschen, darm getrocknet
und untex1 vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird in 15 cm-5 2-Propaiiol gelöst und au der Lösung werden
8 cur einer 20>uigen Lösung von Chlorv/asserstoff in 2-Propanol
gegeben. Die erhaltene Lösung wird dann bis zuü Trübv/erden
mit Äthylacetat verdünnt und auf 0 bis 5 G abgekühlt,
wobei sich ein fester niederschlag bildet, der isoliert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet wird. Es ist
m-(i,6,7j8-Tetrahydro-1,3,8-trimethylpyrazol/~3,4~e_7-/~1,4_7diazepin-4-yl)phenoldihydrochlorid
mit einem Pormelgewicht 2-Propanol, Ep. 115 bis 1180G (Zers.).
Beispiel
ΛΛ_
Ein Gemisch aus 10 g 5-Chlor-4~(3,4-dichlorbenzoyl)-1,3-dimethylpyrazol
und 30 cm-^ Athylendiamin wird 18 h unter
409825/1 136
Rühren unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem
Druck ein^edampft. Der Rückstand wird zwischen verdünnter
Salzsäure und Benzol verteilt und die saure Phase abgetrennt und mit konzentriertem wäßrigem Natriumhydroxid
alkalisch gemacht. Das alkalische Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert und der Auszug mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Man erhält einen öligen Rückstand von 4-(3,4-Dichlorphenyl)~1,6,7,8-tetrahydro-1,3-dimethylpyrazol/"~3,4-e
7 /"Ί^ 7 diazepin. Diese·
freie Base wird in 30 cnr Aceton gelöst und zu der Lösung ein leichter Überschuß einer 2O/oigen Lösung von Chlorwasserstoff
in 2-Propanol gegeben. Dei· entstehende feste Niederschlag
wird isoliert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Es ist 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,6,7,8~tetrahydro-1,3-dimethylpyrazol
/~3j4-e__7 /~1,4_7diazepin-monohydrochlorid,
Fp. 1500C (Zers.)*
Ein Gemisch aus 16 g 5-Chlor-4-(3-chlor-2-methylbenzimidoyl)-1,3-diinethylpyrazol
und 25 car Äthylendiamin wird 18 h
unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und' mit 200 cnr Äther verdünnt. Der feste Niederschlag wird
abfiltriert und in verdünnter Salzsäure gelöst, Die saure Lösung wird mit konzentriertem wäßrigem Natriumhydroxid
alkalisch gemacht und das entstehende alkalische Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Der Auszug wird mit
Wasser gexiaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält
4-(3-Chlor-o~tolyl)-1,6,7,8-tetrahydro-1,3-dimethylpyrazol
/~3,4~-e_7 /~1,4_7diazepin, Fp. 204 bis 2060C
nach Umkristallisieren aus Aceton.
409825/1138
Zu einer Lösung von 6 g 1,6,7,8-Tetrahydro-1,5-dimethyl-4-phenylpyrazol
/~354-e_7 /"~1j4- 7diazepin in einem Gemisch
aus 30 ce? konzentrierter Schwefelsäure und 3 cnr Wasser
werden unter Rühren bei Raumtemperatur zunächst 4,8 g ßilbersulfat und dann tropfenweise 4 g Brom gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das FiItrat wird in 300 cm-''' Eiswasser
gegossen und das wäßrige Gemisch mit konzentriertem wäßrigem
Ammoniak alkalisch gemacht. Das alkalische Gemisch wird mit Ä'thylacetat extrahiert und der Auszug mit V/asser
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Hau erhält 4—(m-Bromphenyl)-1,6,7?8-tetrahydro-1,3-dimethylpyrazol
/~3, 1V-QJ-/~1,4_7diazepin,
Fp. 153 "bis 155°G nach Umkristallisieren
aus Aceton.
Aus einer Lösung von 12 g 1,6,7jB-Tetrahydro-1,J-diinethyl-4~phenylpyrazol/~3,4-e_7
/~1»4_7diazepin in 75 cm"' konz.
Schwefelsäure, die auf 100C gehalten wird, wird witer Rühren eine
Lösung von 6 g Kaliumnitrat in 20 cm^ konz. Schwefelsäure
gegeben und das Reaktionsgemisch 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann in 750 cin^ Eiswasser gegossen und
das entstehende wäßrige Gemisch mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak basisch gemacht. Das basische Gemisch
wird mit Dichlormethan extrahiert und der Auszug mit Wasser geloschen, getrocknet und eingedampft» Man erhält
einen Rückstand von 1,6,7,8-Tetrahydro-153~di2aethyl-4-(m-nitrophenyl)'pyrazol
y~3,4-e_7 /~"1,4_7diazepin. Diese
freie Base v;ird in 2-Propanol gelöst und zu der Lösung ein
409825/1136
OFHGfNAL
leichter Überschuß einer 20%igen Lösung van Chlorwasserstoff
in 2-Propanol gegeben. Beim Abkühlen auf 0 bis 5°C
erhält man einen festen Niederschlag von 1,6,7,8-Tctrahydro-1,3~dimethyl-4-(m-nitrophenyl)pyrazol
/~3,4-e_7-/~1,4_7diazepin-monohydrochlorid,
das isoliert und getrocknet wird·, Ip. 292 bis 295PC.
Beispiel 15
Ein Gemisch aus 3,5 g 4- (m-Chlorphenyl)-1,4,5 ? 6,7 5 8-hexahydro-153-dimethylpyrazolo/~3,4-e_7
/~1j4_7-diazepin,
3,5 g Diäthylazodicarboxylat und 35 cm^1 Benzol
wird 16 h unter Rühren unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raun temp era tür abgekühlt. Das Geraisch wird anschließend
mit 1n Salzsäure extrahiert und der saure Aiiszug mit konzentriertem
wäBrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Das alkalische Gemisch wird wieder nit"Diehlοrmethan
extriihiert und der Dichlormethanauszug mit V/asser gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Man erhält 4-(in-Chlorphenyl)~
1 }6,7j8-tetrahydro-1 j3-dimethylpyrazol /~3»4-e_7 /~"l?2i'_7-diazepin5
JTp. 181 bis 183°G nach-Umkristallisieren aus
Aceton.
B e i s ρ i el 16
Ein Gemisch aus 5 S 4-(m-Chlorphenyl)-8-äthyl-1,4,5,6,7,6-hexahydro-1,3-dimethylpyrazol
-/~3»4-e 7 /""1»4 7diazepin,
5 g Diäthylazodicarboxylat und 30 cmr Benzol v/ird 18 h unter
Rühren unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das FiItrat wird mit 150 cnr 1n Salzsäure extrahiert
und der saure Auszug mit konzentriertem wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht« Das alkalische Gemisch wird wieder
mit Benzol extrahiert und der Benzolauszug mit V/asser ge-
409825/ 1 138
waschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst und die Ätherlösung durch eine Säule
mit aktiviertem Kacnesiumsilikat (IPlorisil) gegeben. Die
Säule wird mit Äther eluiert und die vereinigten Sluate eingedampft.
Han erhält einen öligen Bückstand von 4-(ni-Chlorphenyl)-8-äthyl-1,6,7j8-tetrahydro-1,3-dimethylpyrazol
/~3,4-e 7 /~1,4-_7diaz"epin. Diese freie Base wird in Aceton
gelöst und zu der Lösung ein leichter Überschuß über zwei Äquivalent einer 2G',jigen Chlorwasserstofflösung in 2-Propanol
gegeben und nach dem Abkühlen erhält man einen festen Niederschlag
von 4- (m-Chlorphenyl)-8-äthyl-1,6,7,8-tetrahydro-i,3-dimethylpyrazolo/~3?4-e
7 /"1)4- 7 diazepindihydrochlorid,
das abfilcriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet wird,
ffp. 173 Ms 175°C (Zers.). ·
5}5 g 1,6,7,8-Tetrahydro-1,3-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-pyrazol
/~3>4—e_7 /~1,4_7diasepin-aonohydrochlorid, das entsprechend
Beispiel 14 hergestellt worden ist, werden in V/asser gelöst und die wäßrige Lösung mit überschüssigem
Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung
wird ait Diehlonaebhan extrahiert und der Auszug getrocknet
und eingedampft. Hsn erhält 4,7 g 1,6,7,S-Tetrahydro-1,3-dimethyl-4-(m~nitrophenyl)pyrazol
/~3,4-e 7 /"1,^ /diazepin. Diese
freie Base wird in 100 cnr Kethanol gelöst und zu der Lösung
werden 0,5 g Eaney—Nickel gegeben. Das Gemisch, wird dann
einem Anfangsdruck von 3,5 kg/cm (50 lbs/inch ) V/asserstoff
3 h bei Räumt emp era tür geschüttelt oder bis die berechnete
WasserstoffEenge absorbiert ist. Das hydrierte Gemisch wird
zur Entfernung des verbrauchen Katalysators filtriert und das FiItrat sur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird
xn 40 cm^ TetrahycLrofuz-an gelöst und zu der Iiötung vjerden
409825/1138
10 car einer 2O.'-.,igen Chlorwasserstoff lösung in 2-Fropanol
gegeben. Die entstehende Lösung wird "bis zur Trübung mit
Äther behandelt und das erhaltene Gemisch über ITacht abgekühlt.
Man- erhält einen festen Niederschlag von 4-(m-Aiainophenyl)-1,6,7,8-tetrahydro-1,
3-diiaethylpyrazol /"3s4-e_7 /~1>4 7-diazepin-dihyörochlorid,
das isoliert und getrocknet wird; ϊ-p. 296°C (Zers.)· ""
Beispiel 18
Zu einem G-emisch bestehend aus 5)0 g 4-(m-Arainophenyl)-1,6,7,8-tetrahydro-1,3-dimethylpyrazol
/~3,4-e 7 /~1,4 7 diazepin-dihydro
chi ο rid, 2 car konzentrierter Salzsäure und 120 cur
V/asser wird unter Eühren bei ü C eine Lösung aus 1,1 g Natriumnitrat in 3 car Wasser zugetropft» liachdera das entstehende
Gemisch -weitere 10 min bei O0C gerührt worden ist,
wird eine Lösung von 1,1 g Katriumazid in 3 cur5 V/asser in
einzelnen Anteilen zugegeben. Das Eeaktionsgeiaisch wird
dann 90 min bei 00C gerührt, mit verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid
alkalisch gemacht und das alkalische Gemisch ait Di-'chlormetban
extrahiert. Der Auszug wird- zur !Trockene eingedampft. Man erhält einen Rückstand von 4-(m-Azidophenyl)-1,6,7,8-tetrahydro-1,3-dimethylpyrazol<
/~3,4-e_7 /~1,4_7diazepin;
Sp. 129 bis 131 C nach Umkristallisieren aus Äceton-Ather.
Beispiel ' 19
Zu einem Gemisch bestehend aus 55O g 4-(m-Aminophenyl)-1,6,7,8-tetrahydro-1,3-dimethylpyrazol,/~3,4-e_7
/~1,4_7diazepindihydrochlorid,
1,5 ca'' konzentrierter Salzsäure und 60 cmJ
Wasser v/ird unter Eühren bei 0°C eine Lösung von 1,1 g Katriumnitrit in 4 cm^ V/asser zugetropft. Das entstehende
Gemisch wird 10 min bei 1O°C gerührt und dann eine Lösung zugegeben, die hergestellt worden ist durch Zugabe von 5 g
409825/1 1 36
Kaliuincyanid und 1 g ITatriunicyanid zu einer Suspension
von 4,5 S Kupfer-I-cyanid in 7-5. cm-5 V/asser, enthaltend
2,5 s Kaliumcarbonat. Das Reaktionsgemisch wird 1 ti bei
Raumtemperatur g3rührt und dann mit zweimal je 150 car Dichlormethan
extrahiert, liach dem Eindampfen der vereinigten
Auszüge erhält* iaan einen festen Rückstand von 1,6,7sS-Tetra
hydro-4- (n-cyanophenyl)-'i, 5-dimethylpyrazol /~5
diazepin, das isoliert und getrocknet wird, Pp. 183 bis
185°C nach Umkristallisieren aus Aceton.
Ausgangssubstanzen
Die verschiedenen bei den oben angegebenen Beispielen angewandten
Ausgangssubstanzen und für iJire Herstellung erforderlichen
Zwischenprodukte werden nach den folgenden Verfahren erhalten:
A. 4-Aroyl-5-chlorpyrazole
(1) 5~Ghlor-4-(ra-chlorbenzoyl)-1,3-dimethylpyrazol.
Zu einer Suspension von 76 b v/asserfreiem Aluiüiniunchlorid
-a
in 25Ο CEi^ sya-Tetrachloräthan werden langsam zunäclist 102 g m-Chlorbenzoyrchlorid -und dann 74 g 5-Ghlor-1,5-dimethylpyrazol (J.prakt. Chem., Bd. 110, S. 153» 1925) zugegeben. Das entstehende Gemisch wird 18 h unter Eühren unter Eückflui;-erhitzt, abgekühlt und in Siswasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxid'-lösun.g und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält einen Eüclcstand von 5-Chlor-4-(m-chlor'benzoyl)-1,3-dimethylpyrazol, Pp. 81 bis 83°C nacli Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff.
in 25Ο CEi^ sya-Tetrachloräthan werden langsam zunäclist 102 g m-Chlorbenzoyrchlorid -und dann 74 g 5-Ghlor-1,5-dimethylpyrazol (J.prakt. Chem., Bd. 110, S. 153» 1925) zugegeben. Das entstehende Gemisch wird 18 h unter Eühren unter Eückflui;-erhitzt, abgekühlt und in Siswasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxid'-lösun.g und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält einen Eüclcstand von 5-Chlor-4-(m-chlor'benzoyl)-1,3-dimethylpyrazol, Pp. 81 bis 83°C nacli Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff.
409825/1136
(2) 5-Cklor-4-(m-chlorbenzoyl)-1-äthyl-3-niethylpyrazol
wird nach dem unter (1) beschriebenen Verfahren erhalten durch Umsetzung von 82 g 5~Ghlor-1-äthyl-5-iaethylpyrazol
mit 102 g m-Chlorbenzoylchlorid in Gegenwart von
■ζ 76 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 250 cnr sya-Tetrachlor-
äthän. · : ·
(3) 5-Cklor-i , 3-dimethyl-4-r&toluylpyrazol, Kp. 175 bis
180°C/0,5 mm Hg, Pp-. 60°C wird erhalten nach dein unter
(1) beschriebenen Verfahren durch Umsetzung von 4-8 g
5-Chlor-1,3-dimethylpyrazol mit 57 "8>
m-Toluylchlorid
in Gegenx)iart von 49 g v/asserfreiem Aluminiumchlorid in
175 cm^ sym-Tetrachloräthan.
(4) 4-(m-Brombenzoyl)-5^chlor-1,3-dimethylpyrazol,
Fp. 84 bis 85°C nach Umkristallisieren aus iithylacetat«
Petroläther wird erhalten nach dem unter (1) beschriebenen Verfahren durch Umsetzung von 20 g-5-Cklor-1,3-diinethylpyrazol
mit 33 S m-Brombenzoylchlorid in Gegenwart von 20 g
■ -z wasserfreiem Aluminiumchlorid in 200 ccr sym-Tetrachloräthan.
(5) 4-(m-Brombenzoyl)-5'-chlor-3-äthyl-1-methylpyrazol,
Kp 160 bis 17O°G/O,3 mm Hg, J1P 50°C v/ird erhalten
nach dem unter (1) beschriebenen Verfahren durch Umsetzung von 21,5 g 5-Ghlor-3-äthyl-1-methylpyrazol mit 33 6 m-Brom-.
benzoylChlorid in Gegenwart von 20 g wasserfreiem Aluminium-
7.
chlorid in 200 car sym-Tetrachloräthan.
(6) 5-Chlor-4-(m-fluorbenzoyl)-1,3-dimethylpyrazol,
Kp. 150 bis 155°G/0,2 mm Hg, Ep. 44 bis 460G wird erhalten
nach dem unter (1) beschriebenen Verfahren durch Umsetzung von 33 S 5-ChIor-1,3-dimethylpyrazol mit 38 g m-Pluorbenzoyl-
409825/113-6
Chlorid in Gegenwart von 33 S wasserfreiem Aluminiunichlorid
in 200 omJ sym-Tetrachloräthan.
(7) 5-öhlor--3-äthyl-4-(m-fluorbenzoyl)-1-methylpyrazol,
Kp . 159 bis it>5°C/O,3 min Hg wird erhalten nach dem unter
(1) "beschriebenen Verfahren durch Umsetzung von 46 g 5-ChI or-3-äthyl-i-methylpyrazol
mit 52 g m-i'luorbenzoylchlorid in
Gegenwart von 42 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 200 cm
syia- Te-craehl oräthan.
(8) 5-Chlor-3-äthyl-1-methyl~4-m-toluylpyrazol} Kp
155 bis150oC/0,3 mm Hg wird erhalten nach dem unter (1)
beschriebenen Verfahren durch Umsetzung you 15 S 5-Chlor-3~
äthyl-1-methyipyrazol mit 16 g m-Toluylchlorid in Gegenwart
von 14 g x«
Tetrachloräthan.
Tetrachloräthan.
v/art von 14 g x-jas serfrei em Aluminiuinchlorid in 100 cm sym—
(9) 5-Chlor-1 }3-diinethyl-4-(m-trifluonaethylbenzoyl)-
pyrazol. Zu einer Lösung von 39 g 4-Brom-5-chlor~1,3-diiiethyl-
5 ·· ο
pyrazol in 500 cm-^ Äther wird bei 5 C eine Lösung von
0,185 Mol n-Butyllithium in n-Heptan gegeben und das
entstehende Gemisch JO min bei 5 bis 100C gerührt.
Zu dem Gemisch wird dann eine Lösung von 31 g m-Trifluormethylbenzonitril
in J5 cn1. Äther gegeben und das Reaktionsgemisch unter Eühren 2 h unter Rückfluß erhitzt und
über liacht bei Baum temperatur gerührt. Es wird dann mit
50^cra^ Wasser· behandelt und die organische Phase abgetrennt
und unter vermindertem Druck eingedampft. Zu dem Rückstand werden 250 cm 3n-Salζsäure gegeben und das Gemisch
1 h bei Raumtemperatur gerührt und mit Äther extrahiert. Der Auszug wird getrocknet und eingedampft. Man erhält einen
Rückstand von 5-öhlor-1,3-dimethyl~4-(m-trifluormethylbeiiaoyl)"
409825/113 6
pyrazol, 5p. 68 Ms 69°C nach Umkristallisieren aus Äthylacetat-Petroläther.
(1O) 5-Chlor-4-(m-hydroxybenzoyl)-i,3-dimethylpyrazol.
Zu einer Lösung von 40 g 4-Brom-5--chlor-1 ,3~dimethylpyrazol
in 400 crar wasserfreiem Äther x-ierden "bei 0 C unter Rühren
unter Stickst off atmosphäre 140 cm-^ einer 1,44m Lösung von
n-Butyllithium in n-Heptan zugetropft und das entatehende
Gemisch 15 Elin "bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch
wird dann eine Lösung von 27 g m~Methoxybenzonitril in 140 cnr Äther gegeben und das Reaktionsgemisch 16 h unter
Rühren unter Rückfluß erhitzte Nach dem Abkühlen wird
■7
es mit 150 csr ^©sättigtesa v/äSrigem junraoniuinchlorid"
es mit 150 csr ^©sättigtesa v/äSrigem junraoniuinchlorid"
■7 behandelt und die organische Phase abgetrennt und mit 300 cnr
5n-Salzsäure extra.hiert« Der- saure Auszug v;ird dann 30
auf 95 bis 1000C erhitzt., abgekühlt und mit konzentrierten
wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Das alkalische
Gemisch vrird mit Dichlormethan extrahiert und der Dichlormethanauszug
mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man ex^hält einen Rückstand von 5-Cklor-4-(m-methoxybeiizoyl)-1,3-dimethylpyrazol,
ip. 89 bis 91°C nach Umkristallisieren aus Xthylacetat-Petroläther.
Ein Gemisch aus 47 g 5-Chlor-4-(m-iaethoxybenzoyl)-1,3-dimethylpyrazol,
125 cm^ Eisessig und 125 cm^ 48/oigei"
Bromvrasserstoffsäure wird '16 h unter Rückfluß erhitzt und
dann eingedampft. Der Rückstand wird mit 400 cm^ 2n
wäßrigem Natriumhydroxid extrahiert und der Auszug mit
konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das saure Gemisch wird dann wieder mit Dichlormethan extrahiert und der Dichlormethanauszug
mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält einen
409825/1136
Rückstand von 5-Chlor-4--(in~hydroxyb€nzoyl)-1 ,3-dimeth.ylpyrozol,
Fp. 168 bis 1700C nach Umkristallisieren aus
Äthanol.
(11) 5-Chlor-4-(3,4-dichlorbenzoyl)-1,3-dimethylpyrazol
wird itach dem Verfahren des Beispiels (1) erhalten durch Umsetzung von 20 g 5-Chlor-1 , 3-<ÜEiethylpy:razol mit
31 S 3,4-Dichlorbenzoylchlorid in Gegenwart von 20 g
wasserfreiem Aluminiumchlorid in 200 cnr sym-Tetrachloräthan.
B. 5-Chlor~4-(3-chlor-2-methylben2imidoyl)-1, 3-diniethylpyrazol.
Zu einer Lösung von 24- g 4-Brora-5-chlor-1,3-diiaetflylpyrazol
in 500 cia^ wasserfreiea Äther v/erden unter Rühren bei -50G unter N
^ wasserfreiea Äther v/erden unter Rühren bei 50G unter N
80 cm^ einer 1,44m Lösung von n-Butyllithium in n-Heptan
zugetropft und dge entstehende Gemisch 15 min bei Raumtemperatur
gerührt. Zu dem Gemisch werden dann 17,5 & 3-Chlor-2-inethylbenzonitril
zu^eceben und das Reaktionsgeiaisch 16 h.
unter Eühren unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen v/erden 200 cm' gesättigtes wäßriges Ammoniumchiοrid zugegeben und
7,
die organische Phase abgetrennt und mit 200 crtr kalter
^>n Salzsäure extrahiert. Der saure Auszug wird sofort mit
konzentrierter wäßriger ITatriumhydroxidlösung alkalisch gemacht
und das alkalische Gemisch wieder- mit Dichionaethan
extrahiert. Der Dichlormethanauszug wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft, fian erhält einen Rückstand
von 5-Chlor-4-(3-chlor-2-methylbenzimidoyl)-1,3-dimethylpyrazol,
der ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
09825/1136
C. 1 ,6,7,S-Tetrahydro-1, 3-dimethyl-4-phenylpyr3Zol ,-/~3}4™-e_7
/~1 ,4_7diazepin»
Ein Gemisch aus 11,7 S 4—Beiizoyl-5-chlor-i^-dimethyl's
pyrazol, 9 S Athylendiamin und 125 cm-^ i-Methyl-2-pyrrolidon
wird 16 h un1?er Rühren unter Rückfluß erhitzt und dann unter
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand'wird mit
verdünntem wäßrigem Ammoniak gerührt und das basische Gemisch mit Dichlormethan .extrahiert. Der Dichlormethanauszug
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält einen Rückstand von 1,6,7,0-Tetrahydro-1
^-dimethyl-^—phenylpyrazol /~3,4—e_7 /~1 ,zl_7diazepiii,
'ρ. 140 b:
Isooctan.
Isooctan.
ϊ'ρ. 140 bis 1410C nach Umkristallisieren aus Chloroform-
D. 4-(m-Chlorphenyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydro-1,3-dimethylpyrazol
/~3,4-e_7 /~1,4_7diazepin.
Ein Gemisch von 40 g 5-Chlor-4-(m-chlorbenaoyl)-1,3-dime
thy lpyrazol und 120 cet 30/cjigem v;äßrigem Ammoniak wird
in einem geschlossenen Druckgefäß 20 h .auf 150 bis 160 C
erhitzt, dann abgekühlt und unter vermindertem Druck-eingedampft.
Der Rückstand wird gut vermischt mit einem Gemisch aus Dichlormethan und verdünntem wäßrigem, üatriumhydroxid
und die organische--Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält einen Rückstand
von 5-Amino-4"(ni-chlorbenzoyl)-1,3-dimethylpyrazol,
ϊ^. 107 bis 109 G nach Umkristallisieren aus Äther.
Ein Gemisch aus 16 g 5-Amino-4-(m-chlorbensoyl)-1,3-diciethylpyrazol,
14,5 g ßromacetylbromid und 200 cm^ Chloroform
wird 1 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen uird das
409825/1136
Gemisch zunächst mit V/asser und dann mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und
unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält einen Rückstand von 5-(2-Bromacetaaido)-4-(m-chlor'benzoyl)-1,3-diniethylpyrazol5
Pp. 155 "bis 157°Cnach Umkristallisieren aus Atker.
Ein Gemisch, bestehend aus 15 S äes oben angegebenen
Zwischenproduktes, 35O g Natriumazid und 30 cm^ Ν,ϊΤ-Dimethyl
formamid wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 300 cnr V/asser verdünnt. Das wäßrige Gemisch wird mit
Äthylacetat extrahiert und der iithylacetatauszug mit
V/asser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, hau erhält einen Rückstand von 5-(2-Azidoacet-&raido)-4-(ii-clilorbenzoyl)--1,3~dimethylpyrazol,
J?p. 138 bis 14O0G nach Umkristallisieren aus Äther.
Zu einer Lösung von 10 g 5-(2-Azidoacetainido)~4-(ri-chlox*-
benzoyl)-1,3-diniethylpyrazol in 90 cm-5 Essigsäure xrerden
500 mg 5 /'« Palladium auf Kohle gegeben und das entstehende
Genisch mit 3,5 kg/ca2 (Wasserstoff) i\ h bei Baum temperatur
geschüttelt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Μεη erhält
einen Rückstand von 4-(m-Ghlorphen.yl)~o,8-dihydro~1,3-diiaethylpyrazol
/~3»4-e_7 /"1,4_7diazepin-7(iH)-on,
ϊρ. 255 bis 256°G nach Umkristallisieren'aus Aceton.
Zu einer Lösung von Aluminiumhydrid, hergestellt durch
Zugabe einer Lösung von 2,7 g Aluminiumchiοrid
■χ ..
60 cm ^ther au einer Suspension von 2,4 g Lithiuiaaluminiunihydrid in 150 cm-'' 'Jiebri'hydrofuraii und 60 cur iither werden 5,8 g 4-(m-Clilorphun^l)-6,8-dihydro-1,3-diincohylpyrazol -
60 cm ^ther au einer Suspension von 2,4 g Lithiuiaaluminiunihydrid in 150 cm-'' 'Jiebri'hydrofuraii und 60 cur iither werden 5,8 g 4-(m-Clilorphun^l)-6,8-dihydro-1,3-diincohylpyrazol -
SAD ORIGINAL 40082B/1136 —-
/~3»4—e_7 /~1,4_7diazepin-7(iH)-on zugegeben und das
Gemisch 2 h unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. iTach dem
Abkühlen wird das Gemisch nacheinander mit 6 cm" Wasser,
6 ciir wäßriger ITatriunhydroxidlösung und 10 cur Wasser
behandelt. Das entstehende wäßrige Gemisch wird dann filtriert und-das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält einen Rückstand von 4-(iü-Chlorphenyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydro-1,3-dimethylpyrazol
/~3,4-e_7 /~1,4_7diazepin.
Das tDihydrochlorid, ip. 255°C (Zers.) wird hergestellt durch
Vermischen einer Losung der 'freien Base in Tetrahydrofuran
mit einem leichten Überschuß einer- 2O1Aa.gen Lösung
von Chlorwasserstoff in 2-Propanol und Verdünnen des
Geraisches mit Äther.
E. 4-(si~Chlorphenyl)-8-äthyl-1,4*5,6,7,8-hexahydro-t,3-dimethylpyx*azol
y~5,4-e_7 /~1,4_7diazepin
Ein Gemisch von 11 g 4-(m-Chlorphenyl)-1,6,7,8-tetrahydro-1,3-dinethylpyrazol
/~"35 z!~e_7 /~1,4 7diazepin, 12 cm^ Essigsäureanhydrid
und 100 cm-^ Dichlorinethan v/ird 16 h bei
Raum temperatur gehalten und dann unter vermindertem Druck
eingedampft. Man erhält einen Rückstand von 8-Acetyl-4-(m~chlorphenyl)-1,6,7,8-tetrahydro-1,3-dimathylpyrazol
/~3,4~e_7 /~1,4_7diazepin. Das Monohydroehlorid viird
erhalten durch Behandlung einer Lösung der freien Base in Aceton mit einem leichten Überschuß einer 2Op6igen Lösung
von Chlorwasserstoff in 2-Propanol, Fp. 266 bis 267°C.
Sine Lösung von 11 _g des oben angegebenen Zwischenproduktes
in 40 cm-' Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von Aluminium
hydrid gegeben, die hergestellt worden .ist durch Zugabe einer Lösung von 3,9 g Aluminiumchlorid in 80 cm^ Äther
zu einer Suspension von 3,6 g Lithiumaluminiumhydrid in
409825/1 136
*5Ο cia^ Tetrahydrofuran und 75 cm^ Äther und das entstehende
Geraisch 90 min "bei Raun temperatur gerührt und 2 Ii unter
Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden nacheinander 9 ca". Wasser, 9 cnr 20/yiger Natriuiahydroxidlösung und
14 cnr Wasser augegeben. Das v;äx3rige Gemisch wird filtriert
und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft«
Han erhält einen Rückstand von 4-(m-Chlorphenyl)-8-äthyl-1,4,5
? 6 j 7 58-hexahydro-1,3-diaethylpyrazol /~5, /!~e„7 /~1»4_7-diazepin.
Das Dihydrochlorid, Pp. 1900G (Zers.)s" wird
hergestellt durch Behandlung; einer Lösung der freien Base in 2-Propanol mit einem leichten Überschuß einer 20;-Jigen
Chlorwasserstofflösung in 2-Propanol und Verdünnen der entstehenden
Lösung mit Äthylacetat. ·
PATKITAIISPRÜCHE:
409825/113S
Claims (9)
- PATENTANSPRÜCHEin der Rx, und R^ jeweils eine Hethyl- oder Äthyl gruppe, R-, ein V7asserstoffatom oder eine K ethyl gruppe, R. ein Wasserstoffatom, eine Hethyl- oder Äthylgruppe, W ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Methyl-, Nitro-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Amino-, Cyano- oder Azidogruppe und einer der Reste Y und Z ein Wasserstoffoder Chloratom oder eine Methylgruppe und der eaidere ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 2) 4-(m-Chlorphenyl)-1?6,758-tetrahydro-1,3-dineth.ylpyrazol /~3s4-e_7/~1,4_7diazepin=
- 3) 4~(m-Broinphenyl)-1,6,7,8-tetrahydro-i,3- dimethyl pyraaol /~3j4—e_7/~154_7diazepin.
- 4) 4-Cm-ChIOrPiIeIIyI)-1,6,7,8-tetrahydro-1 ,3,8-trimethyl pyrazol /~3j4-e_7/~1,4_7diazepin.
- 5) 4-(ra-Ghlorphenyl)-1,6,738-tetrahydro-1,3, pyi'azol /~3s4-e7 /~Ί ,4_7dl a ζ ep in-dihydro chi ο rid.
- 6) 4-(12-GhIOrPlIeIIyI)-1,6,7,8-tetrahyaro-1,3,6-triaeth^l pyrazol -/~354"β_7/"Ί}4_7diazepin.
- 7) 4-(3-Ghlor-o~tolyl)-1,5,7,8-tetrahydro-1,5-dimethyl pyrazol /~3»4-e_7/~1,4_7diazepin.
- 8) 4- (ΐα-Ghlorplicnyl )-8-äthyl-1,6,7,8~tetraliydro~1,5-/~3j4-e 7/~1,4_7diazepiii.'
- 9) 4-(m-Ghlorplienyl)-3-äthyl-1,6,7,8-tetrahydro-1,3-diiaethylpyrazol /"3:^-e 7 /""1,4_7diazepin-dihydrochlorid.62XXIV1 f) :;■ Ώ 1^ C /
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US00315631A US3823157A (en) | 1972-12-15 | 1972-12-15 | Pyrazolodiazepine compounds and methods for their production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2362034A1 true DE2362034A1 (de) | 1974-06-20 |
Family
ID=23225332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2362034A Withdrawn DE2362034A1 (de) | 1972-12-15 | 1973-12-13 | Pyrazoldiazepine |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3823157A (de) |
| JP (1) | JPS5732072B2 (de) |
| AR (2) | AR200295A1 (de) |
| AT (1) | AT338794B (de) |
| AU (1) | AU472275B2 (de) |
| BE (1) | BE808599A (de) |
| CA (1) | CA1023356A (de) |
| CH (2) | CH591489A5 (de) |
| DE (1) | DE2362034A1 (de) |
| DK (1) | DK138020B (de) |
| ES (2) | ES421427A1 (de) |
| FI (1) | FI54803C (de) |
| FR (1) | FR2210403B1 (de) |
| GB (1) | GB1399230A (de) |
| HU (1) | HU166758B (de) |
| IE (1) | IE38641B1 (de) |
| IL (1) | IL43865A (de) |
| NL (1) | NL165743C (de) |
| NO (1) | NO140670C (de) |
| PH (1) | PH12257A (de) |
| SE (2) | SE410604B (de) |
| ZA (1) | ZA737696B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2609486A1 (de) * | 1975-08-07 | 1977-05-12 | Hoffmann La Roche | Imidazo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu diazepin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2549686A1 (de) * | 1974-11-06 | 1976-05-13 | Parke Davis & Co | 4-aryl-1,6-dihydro-trimethylimidazoeckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrazolo eckige klammer auf 4,3-f eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu diazepin-verbindungen und verfahren zu deren herstellung |
| US4075408A (en) * | 1975-09-08 | 1978-02-21 | Parke, Davis & Company | Imidazopyrazolodiazepine compounds |
| US4349476A (en) * | 1978-05-15 | 1982-09-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for producing imidazodiazepines |
| US4377523A (en) * | 1978-05-15 | 1983-03-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazodiazepines and processes therefor |
| US4349477A (en) * | 1978-05-15 | 1982-09-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for producing imidazodiazepines |
| US4349475A (en) * | 1978-05-15 | 1982-09-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for producing imidazodiazepines |
| US4376075A (en) * | 1978-05-15 | 1983-03-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for producing imidazodiazepines |
| JPS5961073U (ja) * | 1982-10-18 | 1984-04-21 | 株式会社タカラ | 盤ゲ−ム具 |
| JPH0394280U (de) * | 1990-01-12 | 1991-09-26 | ||
| RU2186772C2 (ru) * | 1999-11-11 | 2002-08-10 | Иркутский институт химии СО РАН | Производные 1-метил-5-хлорпиразола и способ их получения |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3558605A (en) * | 1969-05-14 | 1971-01-26 | Parke Davis & Co | Pyrazolo(3,4-e)(1,4)diazepin-7-(1h)-one compounds |
-
1972
- 1972-12-15 US US00315631A patent/US3823157A/en not_active Expired - Lifetime
-
1973
- 1973-10-01 ZA ZA00737696A patent/ZA737696B/xx unknown
- 1973-12-10 PH PH15310A patent/PH12257A/en unknown
- 1973-12-13 BE BE138836A patent/BE808599A/xx unknown
- 1973-12-13 DE DE2362034A patent/DE2362034A1/de not_active Withdrawn
- 1973-12-13 CA CA188,152A patent/CA1023356A/en not_active Expired
- 1973-12-13 SE SE7316843A patent/SE410604B/xx unknown
- 1973-12-13 DK DK676673AA patent/DK138020B/da unknown
- 1973-12-13 CH CH1391376A patent/CH591489A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-13 AT AT1043473A patent/AT338794B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-12-13 IE IE2260/73A patent/IE38641B1/xx unknown
- 1973-12-13 FR FR7344548A patent/FR2210403B1/fr not_active Expired
- 1973-12-13 HU HUPA1180A patent/HU166758B/hu unknown
- 1973-12-13 GB GB5792673A patent/GB1399230A/en not_active Expired
- 1973-12-13 AR AR251494A patent/AR200295A1/es active
- 1973-12-13 NL NL7317113.A patent/NL165743C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-13 FI FI3833/73A patent/FI54803C/fi active
- 1973-12-13 JP JP13825273A patent/JPS5732072B2/ja not_active Expired
- 1973-12-13 NO NO4758/73A patent/NO140670C/no unknown
- 1973-12-13 ES ES421427A patent/ES421427A1/es not_active Expired
- 1973-12-13 AU AU63584/73A patent/AU472275B2/en not_active Expired
- 1973-12-13 CH CH1747173A patent/CH590284A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-20 IL IL43865A patent/IL43865A/en unknown
-
1974
- 1974-01-01 AR AR256062A patent/AR204106A1/es active
- 1974-10-15 ES ES431015A patent/ES431015A1/es not_active Expired
-
1976
- 1976-10-08 SE SE7611202A patent/SE410605B/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2609486A1 (de) * | 1975-08-07 | 1977-05-12 | Hoffmann La Roche | Imidazo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu diazepin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2005276C3 (de) | 6,7,8,9-Tetrahydro-5-phenyl -IH [1] benzothieno [23-e-] [1,4] diazepin-2(3-H)-on und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze | |
| DE2362034A1 (de) | Pyrazoldiazepine | |
| DE19744027A1 (de) | Substituierte Pyrazolo[3,4-b]pyridine, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE1445862A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten | |
| DD158776A5 (de) | Verfahren zur herstellung von di-oder triesubstituiertenxanthinen | |
| DE1946315C2 (de) | 4,5-Dihydro-5-oxo-s-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2321705A1 (de) | Benzodiazepinderivate, ihre herstellung und verwendung | |
| DE2617205C3 (de) | 2-(l-Piperazinyl)-pyrazine, deren Herstellung und diese enthaltende anorektische Mittel | |
| DE2023453C3 (de) | Pyrazole eckige Klammer auf 3,4-e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-7(1H)one | |
| DE1770778A1 (de) | Benzodiazepin-Derivate | |
| EP0880524A1 (de) | Neue triazolopurine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE1927429C3 (de) | 4,6-Dihydro-pyrazolo [43-e] [1,4] diazepin-5-onverbindungen | |
| DE2055889C2 (de) | 2-Alkyl-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE1929910A1 (de) | Benzodiazepin-Derivate | |
| DE1668634B2 (de) | ||
| DE2215943A1 (de) | Neue 6-Phenyl-4H-s-triazolo eckige Klammer auf 1,5-a eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzodiazepin-2-carbonsäuren und ihre Ester, sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2418285A1 (de) | Anti-hypoxie-mittel | |
| DE2242918A1 (de) | Neue 4-amino-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine | |
| DE2353160C2 (de) | 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine, ihre Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DD261788A5 (de) | Verfahren zur herstellung von tetradydroimidazochinazolinon-herzstimulantien | |
| DE2259471C2 (de) | 2-Halogen-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido [2,3-f] [1,4] diazepinderivate | |
| DE2117116A1 (de) | l,4-Benzodiazepin-2-one und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1280878B (de) | 3-Aminoindazole | |
| DE3131064A1 (de) | Benzazepin-derivate | |
| DE2030374C3 (de) | 1 -Aminoäthyl-S-phenyl-S-chlorindole, ihre Salze mit Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |