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DE2360355A1 - 1-(substituierte phenoxy)-2-hydroxy-3eckige klammer auf 2-(5-1h-tetrazolyl)chromonyloxy eckige klammer zu -propane - Google Patents

1-(substituierte phenoxy)-2-hydroxy-3eckige klammer auf 2-(5-1h-tetrazolyl)chromonyloxy eckige klammer zu -propane

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Publication number
DE2360355A1
DE2360355A1 DE2360355A DE2360355A DE2360355A1 DE 2360355 A1 DE2360355 A1 DE 2360355A1 DE 2360355 A DE2360355 A DE 2360355A DE 2360355 A DE2360355 A DE 2360355A DE 2360355 A1 DE2360355 A1 DE 2360355A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydroxy
propane
yloxy
chromon
tetrazolyl
Prior art date
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Application number
DE2360355A
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English (en)
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DE2360355C3 (de
DE2360355B2 (de
Inventor
John William Spicer
Brian Thomas Warren
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Corp
Original Assignee
Miles Laboratories Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Miles Laboratories Inc filed Critical Miles Laboratories Inc
Publication of DE2360355A1 publication Critical patent/DE2360355A1/de
Publication of DE2360355B2 publication Critical patent/DE2360355B2/de
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Publication of DE2360355C3 publication Critical patent/DE2360355C3/de
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Description

-(substituierte Phenoxy)-2-hydroxy-5-C2-(5-1H-tetrazolyl)-chromonyloxy] -propane. .
Die Erfindung betrifft bestimmte 1-(substituierte Phenoxy)-2-hydroxy-5-C2-(5-/1H-tetrazolyl)-chromonyloxyJ-propane und deren pharmakologisch geeignete Salae sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, bei diesem Verfahren auftretende Zwischenprodukte und pharmazeutische Mittel, enthaltend diese Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungei sind geeignet zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen, besonders allergischem Asthma und Heufieber.
Die 1-(substituierten Phenoxy)-2-hydroxy-3-t2-(5-ΊΗ-tetrazolyl)-chromonyloxy3-propane haben die allgemeine Formel
0-CH2-CH(OH)-CH2-O
409825/1174
cn-.
- 2 - 4-4- ΛΛ3
in der R und R jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatoin, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Alkoxygruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis
4- Kohlenstoffatomen bedeutet. Die 1-(substituierten Phenoxy)-2-hydroxy-propanoxygruppe kann an. den 2-(5-1H-Tetrazolyl)-chromonylkern in 5-, 6- oder 7-Stellung gebunden sein. R
und R können gleiche oder verschiedene Substituenten sein. Pharmakologisch geeignete Salze umfassen z.B. das Natrium-, Dimethylamineäthanol-, tris-Hydroxymethylaminomethan- salz
oder andere Salze der 1-(substituierten Phenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetrazolyl)-chromonyloxy]-propane. Spezielle Beispiele für Verbindungen der Formel (I) sind u.a.: 1-(4~Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3~r2-( 5-1H-tetrazolyl) -chromon-5-yloxy] propan;
1_(4_Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxyJ-propan-natriuaisalz;
1_(4_Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxyj-propan-dimethylaminoäthanol-salz;
1_(4_Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxyJ -propan-tris-hydroxymethylaminomethan-salz;
1-(4—Cyanophenoxy) -2-hydroxy-3-[ 2-( 5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-,yl oxy]-propan;
1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-£2-( 5-1H-tetrazolyl) -chromon-5-yloxy] -propan-dimethyiaminoäthanol-salz;
1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxy] -propan-tris^hydroxymethylaminomethan-salz;
1_(4_Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-
5-yloxy]-propan-natriumsalz;
I-C^-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-C2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxy]-propan;
1 _(/{._Nitrophenoxy)-2-hydr oxy-3-C2-( 5-1 H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxy]-prop an-natriums alz ;
1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-^2-(5-1H-tetrazolyl)-
chromon-5-yloxy]-propan;
- 3 409825/1174
- 3 - 44 113
236035b "
1 -( 2-n-Propylphenoxy)^-2-h.ydroxy-3-C2- ( .5-1 H-t etrazolyl) chromon-5-yloxy]-propan-natriumsalz;
1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-6-yloxy]-propan; .
1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3rC2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-6-yloxy]-propan-natriumsalz;
1 - (4-CyarLoplieiioxy) -2—hydrj3.xy-3-[ 2- ( 5-IH-t etrazolyl) -chromon-7-yloxyl-propan;
1-(4-Cyanoph.enoxy)-2-h.ydroxy-3-L2-(5-1H-t etrazolyl )-chromon-7-yloxy]-propan-natritunsalz;
1 -( 2-n-Propylaminoplienoxy) -2-hydroxy-3-[ 2-( 5-1 H-t etrazolyl )-chromon-7-yloxyl-propan; . .
1 -( 2,6-Diinethylphenoxy ) -2-hydroxy-3-[ 2- ( 5-1 H-t etrazolyl) cnromon-5-yloxy]-propan;
1-(2,5-Dimetnylphenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-t etrazolyl)-chromon-5-yloxy3-propan; . - ■
1-(2,4—Dichlorphenoxy)-2-nydroxy-3-L 2-(5-1H-t etrazolyl)-cnromon-T-5-yloxy] -propan;
.1-(3-Trif luorphenoxy)-2-tLydroxy-3-C 3-( 5-1 H-t etrazolyl)-chromon-5-yloxy]-propan; .
1-(3-Methoxy-4—cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5^1H-t etraz olyl) ■
chromon-5-yloxy]-propan.
1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-C2-(5-1H-tetrai2olyl)-chromon-7-yloxy3-propan.
Die Vertiindungen der Formel (I) werden nach dem folgenden
Verfahren hergestellt:' .
(1) Umsetzung eines entsprechenden 1-(substituierten)-2-Üydroxy-3-(2-carbalkoxychromonyloxy)-propans der Formel
0-CH2-CH(OH)-CH2-O
4098 2 5/117Λ
23603bb
44 113
in der R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 1 P
bedeutet und E und R die oben bei Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Chloroform oder einem Chloroform/Äthanol-Gemisch bei niedriger Temperatur (-5 bis +5°C)» wobei man das entsprechende Amid (III) erhält.
RJ
0-CH9-CH(OH)-CH7-
(in);
(2) Datydicfcigrierung des Amids bei einer Temperatur von 65 bis 75°C mit einem Reagensgemisch wie p-Toluolsulfonylchlorid/Pyridin, p-Toiuolsulfonylchlorid/Collidin oder p-Toluolsulfonylchlorid/Lutidin in Dimethylformamid, wobei man das entsprechende Nitril (IV) erhält, bei dem die Hydroxylgruppe formyliert ist
0-OU-CH-CH0-O
(IV);
(3) Umsetzung des Nitrile mit Natriumazid und Ammoniumchlorid oder Lithiumchlorid in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Dimethylacetamid, wobei man das entsprechende Salz eines Tetrazol-
L 0 9825/117/. -5-
derivates (V) erhält
-(CH2J-CH-CH2-O
CV),
wobei X ein 'Natrium-, Lithium- oder .Ammoniumion ist; und
(4) Behandlung des Tetrazolderivats mit einer verdünnten Mineralsäure, um das Salz anzusäuern und die Formylgruppe des Tetrazolderivats hydrolytisch abzuspalten, wobei man eine Verbindung der Formel (I) erhält.
Die Ausgangssubstanzen der Formel (II) werden folgendermaßen hergestellt: ,
(1) Umsetzung eines Dihydroxyacetophenons der Formel (VI) · ■ '
(VI) ,
mit einem (substituierten Phenyl)glycidyläther der Formel (VII)
„1
H-C-CH-CH0-O
2V 2
(VII),
4.0 9 8-2 5/11 7 4
44 113
12
in der R und R die oben bei Formel (I) angegebene Bedeutung haben, in 2-Äthoxyäthanol in Gegenwart von Benzyltrimethylammoniumhydroxid, wobei man ein bis-(substituiertes Phenoxy)propan der Formel (VIII) erhält
0-CH2-CH(OH)-CH2-O
RJ
(VIII),
(2) Gewinnung des (bis -Phenoxy) prop ans und Umsetzung mit Diäthyloxalat, wobei man ein Zwischenprodukt (IX) erhält
H5C2O2C
0-CH7-CH(OH)-CH2-O- (IX);
(3) Gewinnung des Zwischenproduktes und Umsetzung mit einem Cyclisierungsgemisch wie konz. Salzsäure und einem niederen Alkohol mit 1 bis A Kohlenstoffatomen, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel (II) erhält.
Die Formeln (III) und (IV) stellen 1-(substituierte Phenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromonyloxy) propane und 1-(substituierte Phenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromonyloxy)-propan-formiate dar, die wichtige Schlüsselverbindungen in
409 82 5/ 1 1Ik " 7
- 7 -■■■■■'■ .44 113
der Synthese der entsprechenden 1-(. substituiert en Phenoxy)- ' 2-hydroxy-3-[2-(5-IH-tetrazolyl)-chromonyloxy] propane sind.
Spezielle Beispiele für Verbindungen der Formel (III) sind u.a.:
1 -(4-Chlorphenoxy) -2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yloxy) -propan ; · 1 - (4-Cyanophenoxy) -Z-hydroxy-S- ( 2-amido-chromon-5-ylöxy)-propan; 1-(4r-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-( 2-BmIdO-ChTOmOn-^-J1-IoXy)-propan; 1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yloxy)-propan; 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yloxy)-propan; 1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-6-yloxy)-propan; 1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-7-yloxy)-propan; und 1-(2-nr-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-7-yloxy)-propan. * :
Spezielle Beispiele für Verbindungen der Formel (IV) sind u.a.:
1 -Phenoxy-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-5-yloxy) -propan-f ormiat ; 1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-5-yloxy)-propan-formiat; 1--(4-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3^(2-cyano-propan-formiat; 1-(4-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-5-yloxy)-propan-formiat; 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-5-yloxy)-propan-formiat; 1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chr.omon-5-yloxy)-propan-f ormiat; 1 -(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-( 2-cyano-chromon-6-yloxy)-propanformiat; 1-(4-Cyanophenöxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-7-yloxy) -propan-f ormiat; und 1 - (2-n-Propylphenoxy) ^-hydroxy^- (2-cyano-cnromon-7-yloxy)-propan-formiat. -
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen interessante antiallergische Eigenschaften, die sie zur Behandlung von allergischen,asthmatischen und bestimmten entzündlichen
;.■'■_ . '■ . ■■'."■■■-■"■' '- 8 4 0 9 8 2 5/1174
Zuständen geeignet machen. Sie können auch zur Behandlung von autoimmunen Erkrankungen angewandt werden. Die antiallergische Wirkung wird in einem Versuchstier, das einer solchen Behandlung bedarf, erzeugt durch Verabreichung einer wirksamen Dosis einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmakologischen Salzes davon. Die Verbindungen können durch Inhalieren, Injektion oder auf andere geeignete Weise verabreicht werden. Vorzugsweise wird zur Erzeugung einer antiallergischen Wirksamkeit 1-(4'-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-5- £2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxy] -propan oder das Natriumsalz davon,
1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydro3cy-3-[2-( 5-1H-t etrazolyl)-chromon-6-yloxy)-propan oder 1-(4-Nitro)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxy)-propan angewandt. Wirksame Dosen liegen im Bereich von 0,075 bis 2,25 /uMol/kg. Einzelheiten der Verabreichung sind in Beispiel 28 angegeben.
Verbindungen der Formel (I) besitzen auch entzündungshemmende Eigenschaften bei topischer Verabreichung auf den entzündeten Bereich der Haut oder des Auges.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder , ein pharmakologisch geeignetes Salz davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel.
Zur Behandlung von Asthma können die Mittel in einer Form vorliegen, die zur Inhalation geeignet ist. So können die Mittel eine Suspension oder Lösung des aktiven Bestandteils in Wasser oder einem geeigneten Alkohol zur Verabreichung als Aerosol mit Hilfe üblicher Sprühvorrichtungen umfassen. Wahlweise können die Mittel eine Suspension oder Lösung des aktiven Bestandteils in einem üblichen verflüssigten Treib-
- 9 409825/1174
mittel umfassen, die als Aerosol aus einem Druckbehälter verabreicht wird. Die Mittel können auch den festen wirksamen Bestandteil in einem festen Verdünnungsmittel zur Verabreichung als Pulver in einer Inhalations vorrichtung umfassen. Andere Verabreichungsarten, z.B. SuJbIingual-, Oraloder Buccal Tabletten, Suppositorien oder Lösungen oder Suspensionen zur intravenösen Injektion oder Infusion können ebenfalls angewandt werden.
Die Mittel können auch neben der Verbindung der allgemeinen Formel (I) andere aktive Bestandteile,z.B. Bronchodilatoren, enthalten, z.B. solche von dem ß-adrenergen Typ, wie iso- oder orci-Prenalin oder'Salbutamol oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon. Die Mittel können 0,1 bis 10 Gew.-% an Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten. Wenn Salbutamol oder iso-.oder orci-Prenalinsulfat angewandt werden, sind sie günstigerweise in einer Konzentration von 0,1 bis 5 Gew.-% vorhanden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
1_(4—Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yl oxy) -propan
5iO g 1-(4-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-carbäthoxy-chromon-5-yloxy)-propan in 40 cnr Äthanol wurde auf O0C gekühlt und mit trockenem Ammoniak gesättigt. Der ausfallende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 3,9 g eines cremeartigen Pulvers, von 1-(4~ Chlorphenoxy)-2-hydrox^-3-(2-amido-chromon-5-yloxy)-propan Fp. 180-1820C. /
- 10 409825/1174
- 10 - 44 113
Analyse: C 19H- Cl H 4 ,26; N 3, 58; Cl 9 ,38
gefunden: C 58, H 4 ,14; N 3, 59; Cl 9 ,10
berechnet: σ 58,
16N06
,17;
,54;
1 -(4-BromjDhenoxy) -2-hydroxy-3-( 2-amido-chromon-5-yloxy) propan, 1-(4- Jodphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yloxy) -propan, 1 - (4-Fluorphenoxy) -2-hydroxy-3-( 2-amido-chromon-5-yloxy)-propan, 1-(2,4-Dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amidochromon-5-yloxy)-propan und 1-(2,4-Difluorphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yloxy)-propan werden auf ähnliche Weise aus den entsprechenden 1-(substituierten Phenoxy)-2-hydroxy-3-(2-carbäthoxy-chromon-5-yloxy)-propanen hergestellt.
Beispiel 2 -
1-(4-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-5-yloxy) -
propan-f oriniat.
2,2 g 1-(4-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yloxy)-propan und 9,5 g £-Toluolsulfonylchlorid in 20 cm^ Pyridin und 20 cnr Dimethylformamid wurden 90 min unter Rühren auf 70°C erhitzt und dann in 200 cm-^ Wasser gegossen und angesäuert. Der ausfallende klebrig-braune Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Äthanol gewaschen und dann aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 1,0 g beige Nadeln von 1-(4-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-5-yloxy)-propan- formiat; Pp. 138-1400C.
Analyse: .
gefunden: C 55,73; H 3,33; N 3,38; Cl 8,44 % berechnet: C 55,02; H 4,17i N 3,22; Cl 8,15 %
1-(4-Brom^phenoxy-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-5-yloxy ) propan-f oriniat, 1 -(4-Jodphenoxy)-2-hydroxy-3i-(2-cyano-chromon-
409 82 5/ 1 MU
5-yl oxy)-propan-f ormiat, 1-(4-Fluorphenoxy)-2-hydroxy-3-
^-cyano-chromon^-yloxy)-propan-f ormiat, 1-(2,4~DichlOrphenoxy)-2-hydroxy-3-( 2-cyanQ-chromon-5-yloxy) -propan-f ormiat und 1-(3-Trifluormethylphehoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyanochromon-5-yloxy)-propan-formiat werden aus den entsprechenden 1 -(substituierten Phenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yloxy)-propanen, die entsprechend Beispiel 1 hergestellt
worden sind, erhalten.
Beispiel 3
1_(4._Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-C2-(5-'1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxy}-propan.
0,6 g 1-(4-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-5-
yloxy)-propan-formiat, 0,18g Natriumazid, 0,15 g Ammonium-
^ -·"".'■
chlorid und 15 cnr Dimethylformamid wurden 3 h unter Rühren auf 900G erhitzt. Nach dem Abkühlen und Filtrieren zur Entfernung des Feststoffes wurde die Lösung in 200 cnr Wasser
gegossen und mit -verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Der Niederschlag' wurde abfiltriert, 1 h mit
50 cm-' 2n-Salzsäure auf 800C erhitzt. Nach dem Abkühlen
wurde der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Fiaxi erhielt 0,5 g eines weißen "Pulvers von 1-(4-Chlorphenoxy) -2-hydroxy-3-C 2-( 5-1H-t etrazolyl) -chromon-5-yloxy]-propan; Fp. 211-213°C
Analyse: . C1QH15N4O5Cl-H2O
gefunden: G 52,59;. H 3,78; N 12,78; Gl 8,35 %
berechnet: C 52,07; H 3,96; N 12,93; '018,38%
1- (4-Bromjphenoxy)-2-hydroxy-3-C2-(5-1H-tetrazolyl)—
chromon-5-yl oxy)-propan,
• - 12
409825/11 7A
1 -(4-Jodphenoxy)-2-hydroxy-3-[2- ( 5-1 H-tetrazolyl) -chromon-5-yl oxy)-propan, 1-(4-]?luorphenoxy)-3-t 2-(5-1 H-t etrazolyl )-ehromon-5-yloxy]-propan, 1-(2,4-Dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-C2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxy]-propan und 1-(3-Trifluormethyl)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetra2jolyl)#-chromon-5-yloxy3-propan wurden auf ähnliche Weise aus den entsprechenden 1-(substituierten Phenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-5-yloxy)-propanen des Beispiels 2 hergestellt.
Beispiel 4
1 -(4-CyarLophenoxy) -2-hydroxy-3-( 2-amido-chromon-5-yloxy) -propan.
20,0 g 1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-carbäthoxycliromon- · 5-yloxy)-propan in 200 cnr Chloroform und 200 cnr Äthanol wurden auf 0°C abgekühlt und mit Ammoniak gesättigt. Der ausfallende Feststoff wurde abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 18,5 S eines cremefarbenen Pulvers von 1-(4—Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yloxy)-propan; Fp. 212-214-0C.
Analyse:-
gefunden: C 59,91; H 4,41; N 7,00 %
berechnet: C 60,03; H 4,56; N 7,03 %
Beispiel 5
1 - (4-Cyanophenoxy) -2-hydroxy—3- ( 2-cyano-chromon-5-yloxy ) -
propan-formiat.
2»1 g 1-(4- Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-aniiao-chromon-5-yloxy)-propan und 9,5 6 P.-Toluolsulfonylchlorid in 20 cm^ Pyridin und 20 cmv Dimethylformamid wurden 90 min unter Sück-
- 13 409825/1174
fluß und Rühren auf 7O°C erhitzt, dann abgekühlt, in 200 cm5 Wasser gegossen und mit 2n-Salzsäure angesäuert. Der entstehende braune Niederschlag wurde abfiltriert und mit heißem Methanol gewaschen. Man erhielt 1,5 g eines rosa Feststoffes von 1-(4-Gyanophenoxy)v-2-hydro3q5r-3-(2-cyano-chromon-5-yloxy)-propan-formiat; Fp. 150-1520C. " .
Analyse:
gefunden: C 62,70; H 3,78; N 7,00 % berechnet: C 61,07; H 3,95; N 6,87 %
Beispiel 6 . . .
1 - ( 4-Cyanophehoxy ) ^-hydroxy^- C2- ( 5-1 H-1 etrazolyl) -ehr omon-
5-yloxy]-pr op an. - -
0,67 g 1 -(4-^Cyanophenoxy)^-hydroxy^-(2-cyanochromon-5-yloxy)-propan-formiat,. 0,18 g Natriumazid, 0,15 g Ammoniumchlorid und 15 cm^ Dimethylformamid wurden 3 h unter Rühren auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Abfiltrieren de,s festen Materials wurde die Lösung in 200 cm·^ Wasser gegossen und mit 50 crn^ verdünnter (2n) Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert land 1 h auf 8O0C erhitzt. Die Suspension wurde filtriert, wobei man 0,6 g eines gelben Feststoffes erhielt, der nach dem Umkristallisieren aus Äthanol cremefarbige Prismen von 1-(4-Cyanophenoxy)—2-hydroxy-3-C2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxyJ-propan; Fp. 213-215°C ergab.
Analyse: C20H15N5°5*H2°
gefunden: 0 57,38; H 3,77; N 16,35% berechnet: . C 56,08; H 4,055 N 16,54 %
- 14 409825/1174
" 14 ' 23603bb
Beispiel 7
Natrium-1 -(4-cyanophenoxy) -2-hydroxy-3-C2-( 5-1H-te.trazolyl) -
chromon-5-yl oxy]-propan.
2,12 g 1-(4-Gyanophenoxy)-2-hydroxy-3-C2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxyJ-propan wurden unter Erwärmen in einer Lösung von 0,42 g Natriumhydrogencarbonat in 150 cm? Wasser gelöst. Die entstehende Lösung wurde filtriert und gefriergetrocknet, wobei man einen blaß pfirsichfarbenen Feststoff erhielt. Dieser wurde in Äthanol gelöst und beim Stehen schied sich ein Peststoff ab. Dieser wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 1,3 g weißer KristaQß\on Na-1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxy3-propan; Fp. 318°C (Zers.).
Analyse: C 20Η14Ν5°ί 94·; -Na 3 ,41; N 16 ,38
Gefunden: C 55, 20; H 3 ,03; N 16 ,39
Berechnet: C 56, H
Beispiel 8
1-(4_Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-C2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxy)-propan-di methylaminoathanols alz.
Eine Lösung von 0,3 g 1-(4-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-C2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxy)-propan in 25 cnP trockenem Dimethylformamid wurde mit 2 cm* Dimethylaminoätlianol vermischt. Die entstehende Lösung wurde filtriert und mit 100 cnr Äther verdünnt, wobei 0,1 g des Dimethylaminoäthanolsalzes als weiße Kristalle Fp. 238-240°C ausfielen.
- 15 409825/1174
- 15 - -44 113
Beispiel 9
1~(4-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-C2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxy)~propan-tris-hydroxymethylaminomethahsälz·
Eine lösung von 0,21 g 1--(4-Chlörphenoxy)-2-hydroxy-3-C2-(5-1H-teträzolyl)_-chromon-5-yloxy] -propan in .12,5 cm trockenem Dimethylformamid wurde mit 0,06 g tris~Hydroxymethylaminomethan vermischt. Nach dem Erhitzen wurde die entstehende lösung filtriert und mit 50 -cmr Äther verdünnt, wobei man 0,25 g des tris^HydroXymethylaminomethansalZes als weiße Kristalle erhielt; Fp. 138-1400CJ
Analyse: . Cg-H^gNcOgCi^HgQ-■ ■ ·
Gefunden: C 50,19; H 4,96; N 12,70; Cl 6,27 % Berechnet: C 49,87; H 5,10; N 12,64; Cl 6,40 %
Beis-piel 10
1_ (4-Cyanophenoxy) -2-hydroxy- 3- ( 2-amido-chr omon-6-ylo3cy) -
propan.
Eine lösung von 7,5 g 1-(4-Gyanophenöxy)-2-hydro3cy-3-(2-carbäthoxychromon-ö-yloxyOpropan in 75 cm Chloroform und 75 cnr Äthanol wurde auf O-'C abgekühlt und mit Ammoniak gesättigt. Der; Niederschlag: wurde abfiltriert, mit etwas Ätha nol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 4,2 g eines weißlichen Feststoffes von 1~(4-Cyanophenbxy)-2v.hydrQxy-3-(2-amido-chrbmon-6-ylOxy)propan;r Fp. 275-276GC;
Analyse: C C >oH - * Ί / i XI
i 		,70; Ii 7 ,13 %
Gefunden: e 62 H 4 ,32; 7 ,28 %
Berechnet: 62 H 4
lAft
,*8;
,^3;
4Q9B2 5/1 17
Beispiel 11
1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-6-yloxy)-propan-formiat. ·
Eine Lösung von 4,2 g 1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2~ amido-chromon-6-yloxy)propan und 19,0 g p_-Toluolsulfonylchlorid in einem Gemisch von 40 cnr Pyridin und 40 cnr Dimethylformamid wurde 90 min unter Rühren auf 70°C erhitzt. Sie wurde dann abgekühlt, in 15OO cnr Wasser gegossen und mit 200 cnr 2n-Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei man einen klebrigen Feststoff erhielt. Dieser wurde wieder in 40 crrr Pyridin und 40 cnr Dimethylformamid gelöst und erneut durch Eingießen in Wasser ausgefällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 4,1 g des Nitrils als rosa Feststoff erhielt; Fp. 58-60°C.
Analyse:
Gefunden: C 63,81; H 4,08; N 7,08 % Berechnet: C 63,87; H 3,70; N 7,10 %
Beispiel 12
1 -(4-Cyanophenoxy) -2-hydroxy-3-[2-( 5-IH-tetrazolyl) -chromon-
6-yl oxy] propan.
Ein Gemisch von 4,0 g 1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon)-6-yloxy)propan-formiat, 1,08 g Natriumazid, 0,9 g Ammoiy-ujnchlorid und 90 cnr Dimethylformamid wurde 3 h unter jRühren erhitzt. Nach dem Abkühlen und Filtrieren wurde die Lösung in Wasser gegossen und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Die Suspension wurde filtriert., wobei man einen rosa Feststoff erhielt. Beim Um-
- 17 409825/1174
kristallisieren aus Äthanol (Aktivkohle) erhielt man einen lockeren Feststoff von 1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetrazolyl)chromon-6-yloxy]-propan; Fp. 235-237°C.
Analyse: C2OH15N5°5 "
Gefunden: C 59,33; H 3,92; N 17,04 % Berechnet: O 59,26; H 3,73; N 17,28 %
Beispiel 13
1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-( ^-ainido-chromon-^-yloxy)-
propan.
Eine Lösung von 15,0 g 1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-carbäthoxychromon-7-yloxy)propan in 150 cnr Chloroform und 150 cm^ Äthanol wurde auf O0C abgekühlt und mit Ammoniak gesättigt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit wenig Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 12,1 g eines weißen Feststoffes von 1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-7-yloxy)propan; Fp. 277-279°C.
Analyse: C20H16N2°6*1/2Η2Ο
Gefunden: C 62,02;^ H 4,77; N 7,09 % Berechnet: 0 61,69;* H 4,40; K 7,20 %
Beispiel 14
1 - ( 4-Oyanpphenoxy) -2-hy·droxy-3- ( 2-cyano-chromön-7-yl oxy) -
propan-formiat.
Eine Lösung von 10,5 g 1-(4-Cyan.ophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-7-yloxy)propan und 49,5 g p_-Toluolsulfo-
-40 9 8 25/1174
-18- oocnorr
nylchlorid. in einem Gemisch von 100 cm^ Pyridin und 100 Dimethylformamid wurde 90 min unter Rühren auf 7O0C erhitzt. Die Lösung wurde dann abgekühlt, in 2 1 Wasser gegossen und mit 400 cnr 2n-Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit heißen Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man 7,2 g eines rosa Feststoffes von 1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-7-yloxy)propan-formiat, Fp. 186-1890O, erhielt.
Analyse: G21H14N3O6-1/2H2O
Gefunden: C 63,54; H 4,02; N 7,34 % Berechnet: C 63,16; H 3,79; N 7,02 %
Beispiel
1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-7-yloxy]-propan.
Ein Gemisch von 3,6 g 1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-7-yloxy)propan-formiat, 0,98 g Natriumazid und 0,76 g Ammoniumchlorid in 100 cur Dimethylformamid wurde 3 & unter Rühren auf 90°G erhitzt. Nach dem Abkühlen und Abfiltrieren des Feststoffs wurde das Filtrat in 100 cm* Wasser gegossen und mit 25 cm-^ 2n-Salzsäure angesäuert und 1 h auf 800C erhitzt. Die Suspension, wurde filtriert, wobei man 3,3 S eines roten Feststoffes erhielt. Beim Umkristallisieren aus wässrigem Dimethylformamid (Aktivkohle) erhielt man 1,2 g eines lockeren Feststoffes von 1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3- £2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-7-yloxyJpropan; Fp. 209-211°.
Analyse:
Gefunden: C 55,44; H 4,17; N 15,50 %
Berechnet: C 55,55; H 4,20; N 16,19 %
409825/1174 -19-
Beispiel 16
1 - ( 2-n-Propylphenoxy ) ^- propan.
-3-(2-amido-chromon-7-yloxy)-
Eine Lösung von 17,0 g 1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-carbäthoxyOhromön-7-yloxy)-propan in einem Gemisch aus 300 cm^ Chloroform und 350 cnr Äthanol -wurde auf 00C abgekühlt und mit Ammoniak gesättigt. Die lösung wurde eingeengt, der ausfallende Feststoff abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 11,5 g eines weiEen Feststoffes von 1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-aiiiidochromon-7-yloxy)-propan; Fp. 198-200°.
Analys e: C 22H 23N06 H 5, 85; IT 3 ,67
Gefunden: C 66 ,25; H 5, 83; N 3 ,52
Berechnet: C 66 ,49;
1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-7-yloxy)-propan und 1-(3-Methoxy-4-cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-7-yloxy)-propan wurden auf ähnliche Weise aus entsprechenden 1-(substituierten Phenoxy)-2-hydroxy-3-(2-carbäthoxychromon-7-yloxy)-propanen hergestellt.
Beispiel 1?
1 - ( 2-n-Pr opylphenoxy ) -2-hydr oxy- 3 - ( 2- cyano - ehr omon-7-yl oxy ) -
propan-formiat. . .
Ein Gemisch von 10,J? g 1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-7-yloxy)-propan, 47,5 g p_-Toluolsulfonylchlorid, 100 cnr Pyridin und 100 cm^ Dimethylformamid wurde 90 min unter Rühren auf 65-700C erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und unter Rühren in I5OO cm^ Wasser gegossen. Die
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- 20 -
- 20 - 44 113
entstehende Suspension wurde auf einen pH-Wert von 1 mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert, nacheinander mit Wasser und Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 8,0 g eines lila Feststoffes von 1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-7-yloxy)-propan-formiat; Fp. 125-126°.
Analyse: Co5-H-
Gefunden: C 67 ,53; H 5, 37; N 3 ,60
Berechnet: C 67 ,80; H 5, 20; N 3 ,44
1 - ( 2,6-Dimethylphenoxy ) -2-hydroxy-3- (^-cyano-chromon-?- yloxy)-propan-formiat und 1-(3-Methoxy-4-cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-7-yloxy)'-propan-formiat wurden aus den entsprechenden Zwischenprodukten nach Beispiel 16 hergestellt.
Beispiel 18
1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-L2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-7-yloxy]-propan.
Ein Gemisch von 6,8 g -1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-7-yloxy)-propan-formiat, 1,8 g Natriumazid und 1,5 g Ammoniumchlorid in 150 cnr trockenem Dimethylformamid wurde 3 h unter Rühren auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Filtrieren zur Entfernung anorganischer Feststoffe wurde die Lösung in 2 1 Wasser gegossen. Die entstehende weinrote Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 1 angesäuert, wobei man einen rosa Niederschlag erhielt. Dieser wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit 5OO cur verdünnter Salzsäure 1 h auf 800C erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Um-
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kristallisieren aus Äthanol erhielt man 5*2 g eines blaßrosa •Feststoffes von 1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-7-yloxy]-propan; Fp. 146-148°.
Analyse:
Gefunden: G 62,19; H 5,46; N 1JrO2 %
Berechnet: C 62,55; H 5,25; N 13,26 %
Beispiel 19 .
1 - ( 2-n-Propylphenoxy) -2-hydroxy-3- ( 2-amido-chromon-5-yloxy) -
propan. .
Eine Lösung von 3,0 g 1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-carbäthoxychromon-5-yloxy)propan in einem Gemisch von 50 cnr Chloroform und 125 ciir Äthanol wurde auf O0C abgekühlt und mit Ammoniak gesättigt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit wenig Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2,4 g eines weißlichen Feststoffes von 1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yloxy)-propan; Fp. 212-214°.
Analyse: C22^23N06-* 1/2H2°
Gefunden: 0 65,33; H 5,88 % Berechnet: C 65,01; H 5,95 %
1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-hyd.roxy-3-(2-amido-chromon-5-yloxy)propan und 1-(3-Methoxy-4-cyanophenoxy)-2-hydroxy-(^- amido-chromon-5-yloxy)-propan wurden nach diesem Verfahren aus den entsprechenden 1-(substituierten)-2-hydroxy-3-(2-carbäthoxychromon-5-yloxy)-propanen hergestellt.
- 22 -
5/1174 :". -
Beispiel 20
1-(2-n-Propylphenoxy)~2-hydroxy~3-(2-cyano-chromon-5-yloxy)-propan-formiat.
Eine Lösung von 2,2 g '1-(2-n-Propylphenoxy,)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yloxy)-pr6pan und 9,5 g p_-Toluolsulfonylchlorid in einem Gemisch von 20 cm·^ Pyridin und 20 cm^ Dimethylformamid wurde 90 min unter Rühren auf 7O°C erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, in 200 cm* Wasser gegossen und mit 100 cm^ 2n-Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 4-,O g eines weißlichen Feststoffes von 1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-5-yl oxy)-propan-f ormiat;
51P. 55-57°. C 23H21N06 -H2O 5 ,60 N 3 ,62
Analyse: C 64. H 5 Λ5 5 N 3 ,29
Gefunden: C 64: H
Berechnet: ,61;
,92;
1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-5-yloxy)-propan-formiat und 1-(3-Methoxy-4--cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon~5-yloxy)-propan-formiat wurden nach dem oben angegebenen Verfahren aus den entsprechenden 1-(substituierten Phenoxy)-2-hydroxy~3-(2-amido-chromon-5-yloxy)-propanen des Beispiels 19 hergestellt.
Beispiel 21
1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-£2~( 5-1H-tetrazolyl) -chro-
mon-5-yloxy)-propan.
Ein Gemisch von 3,4 g 1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2~cyano-chromon-5-yloxy)-propan-formiat, 0,9 g Natriumazid und 0,75 E Ammoniumchlorid in 75 cnr Dimethylformamid wurde
4 09 825/117 4 . -23
23 -. ■"■-■·■ 44 113
3 h "Unter Rühren .auf 9O0G erhitzt. Nach dem Abkühlen und Abfiltrieren des festen Rückstandes wurde die Lösung in 100 cm* Wasser gegossen, mit 2n-Salzsäure angesäuert und 1 h auf 800C erhitzt. Die Suspension wurde filtriert, wobei man einen braunen Feststoff erhielt. Beim Umkristallisieren aus wässrigem Dimethylformamid erhielt man 1,0 g eines lockeren Feststoffes von 1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-ylpxy3-propan; Fp. 90,5 bis 93°. ■'."■'■■■"·;
1 -( 2,6-Dimethyl) -2-hydroxy-3 [2- ( 5-1H-1 etrazolyl) -chromon-5-yloxy3 -propan und 1 -( J-Methoxy-^-cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxy3-propan wurden nach diesem Verfahren aus den entsprechenden 1-( substituierten)--2-Hydroxy-3-(2-cyano-chromon-5-yloxy)-propan—formiaten hergestellt.
Beispiel 22
1 -Phenoxy-2-hydroxy—3-(2-amido-chromon-5-yloxy) -propan.
Eine- Lösung von 14,0 g 1-Phenoxy^2-hydroxy-3-(2-carbäthoxychromon-5-yloxy)propan in 225 cm^ Äthanol, die auf 0°C abgekühlt worden war, wurde mit trockenem Ammoniak gesättigt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 10,33 g eines weißlichen Feststoffes von 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yloxy)propan; Fp. 182-186°.
Analyse: C19H
Gefunden: C 62 ,88; H 5 ,23; N 4 ,05
Berechnet: C 62 ,63; H 4 ,9B; N 3 ,85
409825/
Beispiel 25
1 -Phenoxy^-hydroxy^- (2-cyano-chromon-5-yloxy) -propan-
formiat. .
Eine Lösung von 8,4- g 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-(2-amido-
chromon-5-yloxy)propan und 39,6 g p-Toluolsulfonylchlorid
■χ τ.
in einem Gemisch aus 80 cur Pyridin und 80 cur Dimethylformamid wurde 90 min unter Rühren auf VO0C erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und in 1500 cnr Eiswasser gegossen. Nach dem Ansäuern dieser Lösung.mit 100 cur verdünnter (2,0 n) Salzsäure wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit eiskaltem Äthanol verrieben. Man erhielt 3,9 g eines blaßbraunen Pulvers von 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-5-yloxy)-propan-formiat; Fp. bis 100°.
Analyse:
Gefunden: C 65,77; H 4,26; N 3,83 % Berechnet: C 65,75; H 4,14; N 3,83 %
Beispiel 24 · ■
1-Phenoxy-2-hydroxy-3-C2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxy]-
propan.
Ein Gemisch von 3,1 g 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-(2-cyanochromon-5-yloxy)-propan-formiat, 0,90 g Natriumazid und 0,75 6 Ammoniumchlorid in 75 cnr trockenem Dimethylformamid wurde 3 h unter Eühren auf 900C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde zur Entfernung anorganischer Substanzen filtriert und das Filtrat in Wasser gegossen. Diese Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und erneut in 100 cnr ver-
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dünnter Salzsäure suspendiert. Die Suspension wurde 1h auf 800C erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man einen beigen Feststoff erhielt. Beim Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol erhielt man 2,5 g des Tetrazoleals cremefarbenen Feststoff; Fp. 85-87°C- ■ ; ■
Analyse:
Gefunden: C 59,15; Ή 4,30; N 14,28:% Berechnet: C 59,29; H 4,19;- N 14,56 %
Beispiel 25 ' . ■
1 -(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yloxy)- . propan. ·
Eine Lösung von 5,0 g 1<-(4-Nitrophenoxy-2-hydroxy-3-(2-carbäthoxychromon—5-yloxy)-propan in 100 cm ^ Chloroform und 100 cnr Äthanol von O0C wurde mit Ammoniak gesättigt, wobei die Temperatur auf 0 bis 5°C gehalten wurde. Der entstehende flockige Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthanol und dann mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt ,2,3 g eines weißlichen Feststoffes von 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-i?-yloxy)-propan; Fp. 218-220°.
Analyse: C19H16N2O8*1/2H2O
Gefunden: C 55,41; H 4,22; N 7v10 % Berechnet: C 55,75; H 4,18; N 6,84 %
Beispiel 26
1-(4-Nitrophenoxy)-2—hydroxy-J-(2-cyano-chromon-5-yloxy)-
propan-formiat. - ·
- 26 409825/1174 "'
- 26 - 44 113
Eine Lösung von 2,2 g 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yloxy)-propan und 9,5 g pj-Toluolsulfonylchlorid in einem Gemisch von 20 cm^ Pyridin und 20 cnr Dimethylformamid wurde 90 min unter Rühren auf 65-70°C erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde dann in 200 cm* Eiswasser gegossen. Die Suspension wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert, gut mit Wasser und dann mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,6 g eines beigen Feststoffes von 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-5-yloxy)-propanformiat; Pp. 166-168,5°·
Analyse: C 20H 14N2°8 -H2O 00; N 6 ,63
Gefunden: C 56 ,41; H 4, 77; N 6 ,54
Berechnet: C 56 ,10; H 3,
Beispiel 2?
1-(4_Hitrophenoxy)-2-hydroxy-3-([2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yl oxy] -propan.
Ein Gemisch von 1,4 g 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-ehromon-5-yloxy)-propan-formiat, 0,36 g Natriumazid und 0,3 g Ammoniumchlorid in 30 cm-^ trockenem Dimethylformamid wurde 3 a unter Rühren auf 900C erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und der.anorganische Rückstand abfiltriert. Das Filtrat wurde in 400 cm^ Wasser gegossen und die Lösung mit 2n-Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die Suspension wurde 1 h auf 800C erhitzt und der Niederschlag abfiltriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,3 g eines beigen Feststoffes von 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-C2-(5-1H-t etrazolyl)-chromon-^-yloxyl-propan;
Fp. 225-227°.
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Analyse:
Gefunden: C 52,72; H 3,96; N 15,62 % Berechnet: C 52,535- H 3,71; N 16,12 %
Beispiel 28 - " ·
Antiallergische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Typische erfindungsgemäße Verbindungen wurden auf ihre antiallergische Wirksamkeit an der Ratte untersucht mit Hilfe des passiven cutanen Anaphylaxis-Tests (im folgenden als PGA bezeichnet), wobei Eialbumin als Antigen angewandt wurde. ""-' ■ - ' -
PCA ist eine experimentell verursachte allergische Reaktion, die in der Haut von Versuchstieren nach der intra- ■ venösen Injektion eines Antigens entsteht. Die Intensität solcher PCA-Reaktionen wird bestimmt durch Messung des Durchmessers der Beulen,- die sich in der Haut der Testtiere bilden. Einzelheiten dieses PCA-Tests findet, man in: I. Mot a, Life Sciences, 1_: 4-65 (1963) ; und B. Ogilvie, Immunology,/12.: 113 (1967).
In der folgenden- Tabelle bedeutet IDt0 die Dosis, die den Durchmesser der Beule um 5Θ °/° vermindert, wenn sie intravenös zusammen mit dem Antigen verabreicht wird. Die Vergleichsverbindung war Dinatriumehrömglyk.at (DSCG), eine bekannte Verbindung, die zur Behandlung allergischen Asthmas und Heufiebers verwendet wird. Die untersuchten Verbindungen sind durch die Nummern der jeweiligen Beispiele angegeben.
"..'■ Tabelle 409825/ 1 174 u '
62XXV Beispiel
Nr.		 ID50
(/uMol/kg)		 LD50
(,uMol/kg)		 Therapeutisches Verhältnis
LD50 / ID50
6 0,075 >1182 >15 760
7 0,075 > 1851
<2469		 > 24680
< 32920
12 0,54 > 968 > 1825
DSCG 1,7 >1953 > 1149
H-(D
CD O CO
tu M

Claims (5)

P a t. e nt a nap r ü c h e .
1. ■ T-(Substituierte Phenoxy)-a-hydroxy-?- Z~2-( 5-1 H-tetrazolyl)chromon-5-yloxy /-propane der allgemeinen Formel
RJ
ο-Λ
-CH 7- CH(OH) - CH7 - O "V jy
R'
1
in der R und R jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine iTitro-, Cyano- oder Alkylgfuppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 his 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und deren pharmakologisch geeignete Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel
O-CH2-CHCOH)-CH2-O
0 9825/1174
so
*- 23603bb
1A-44 113
in der 1B? eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R1 und R die oben angegebene Bedeutung"haben, umsetzt mit Ammoniak mit einem Lösungsmittel wie Äthanol, Chloroform} Methanol und/oder einem Chloroform/Methanol-Gemisch. Das erhaltene Amid der Formel .
H2NOC
0-CH2-CH(OH)-CH2-O
-34-
mit einem Reagenz wie p-Toluolsulfonylchlorid/Pyridin, p-Toluolsulfonylchlorid/Lutidin und/oder p-Toluolsulfonylchlorid-Collidin in Dimethylformamid dehydratisiert, das erhaltene Nitril, bei dem die 2-Hydroxylgruppe durch eine Formylgruppe geschützt ist, der allgemeinen Formel
-O
0-CH2-CH-CH2-O
RJ
umsetzt mit Natriumazid und Ammoniumchlorid oder Lithiumchlorid in Gegenwart.eines 2. Lösungsmittels wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und/oder Dimethylacetamid, das erhaltene Tetrazolsalz der Formel
409825/1174
23603b-b
.lA-44
c-o
ί)
0-CH-CH-CH2-O
RJ
in der X ein Natrium-, Lithium- ο der Ammoniumion ist, ansäuert und die Formylgruppe mit einer"verdünnten Mineralsäure hydrolytisch
abspaltet. "
3. Zwischen-Produkte zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1,g e k e η η ζ eich net durch die allgemeine Formel
0-CH2-CH(OH)-CH2-O
1 2
in der R und B jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom ,oder eine Kitro-,C^a>- oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkhxygruppe mit 1 bis'4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
4. Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, ge Ii e η η ζ e i. c h net durch die allgemeine Formel
40982 5/ 1 17 4
sz
-Jt-
1A- 44 113
RJ
12 '
in der R und R jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitro-, Cyano- oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
5. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
409825/1174
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