DE2356168A1 - Neuroleptisch wirksame piperidinoalkylphenthiazine, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

Description

Patsntranv/Sft« Olpl.-fnr;. R. ρ .. ■; τ ZW

DIpWn-. κ. ι - ..^»ECHT ? ^ R R 1 R R

Dr. Jn₇. rj. r.·, - - r ζ ir. ZOODIOO

tManchen22, Steinsdorfeir. 1t

501-21.663p 9· 11· 1973

ROUSSEL UCLAF₃ 93 - Romainville (Seine-St .Denis),. Prankreich

Neuroleptisch wiricsa&e Piperidinoalkylphenthiazine, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische luittel

Die Erfindung bezieht sich auf die allgemeine Gruppe der Piperidinoalicylphenthiazine (und ihrer mit organischen oder Liineralsäuren gebildeten üäureanlagerungssalze) nach dem Hauptpatent (Patentanmeldung P 22 22 931.8 vora 10.5.1972), die der allgemeinen i'ormel 1 entsprechen

(1)

4 ^-^/ 0-OH-(CH₅) -CH-O-A

(₅) R R

501-(1525/1/D) FdHe

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in der

X ein V/asser stoff- oder Ghloratou oder ein 'irifluormethyl-, Lethoxy- oder I.ethyliaercaptoresi; ist;

'si una ±i, aie gleich oder verschieden sein können, für ein :/asserstoffatou oder einen AlKylrest mit nicht mehr als 4 Hohlenatoffatomen steaenj

¹L¹ ein :*asserstoffatohi oder Z bsdeut.et, wobei 'Δ ein linearer oder verzweigter ^lkylrest i.iit nicht uehr als 10 Kohlenstoffatomen ist;

P gleicL 0 oder 1 sein kann;

η die v/er "te 0, 1 oder 2 annehmen kt₄nn und

Λ ein Wasserstoffatom oder ein it-üO-Kest, bei dem E-ein Polyraethoxytlienylrest oder ein Alkylrest mit. nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen ist, der eine Doppelbindung oder eine oauerstofxbrücke (-0-) enthalten kann, oder eine HrpQQ-^YXkyyZ ist, bei der H₂ ein linearer Alkylrest uit nicht uehr als 15 kohlenstoffatomen ist.

iiiese tiperidinoalkjilphenthiazine und ihre mit pharmazeutisch akzeptablen organischen oder iiirieralsauren. gebildeten däureanlagerungssalze sind in der Humantherapie wegen ihrer neuroleptischen, Antihistamin-, analgetischen und spasmol.ytischen ".="irksankeit nützlich.

ü)s wurde nun bei einer Gruppe von Verbindungen, die zu der oben angegebenen allgemeinen Formel gehören, eine besonders ausgeprägte lange anhaltende neuroleptische V/irksamKeit festgestellt. Diese Verbindungen entsprechen der allgemeinen Pormel:

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BAD ORfOlNAL

0-CH₂-CH₂-OR«

in der R ein Methyl- oder Äthylrest.und R¹ ein Decanoylrest oder, wenn R Methyl bedeutet, ein 2-Methyl-heptanoyl- oder Hexadecanoylrest ist und ihre Säureanlagerungssalze sowie das insbesondere saure Maleat des Produktes der Formel 1, bei dem R = Äthyl und R¹ = H sind.

Besondere Aufmerksamkeit wurde also den folgenden Verbindungen gewidmet:

1) 2-Trifluormethy1-10—£3- pi-(2-decanoyloxy-äthoxy)-M-methyl-piperidinoj-propylr-phenthiazin,

2) 2-Trif luormethyl-10-[3-{¹i-£2-(2-methyl-heptanoyloxy)-äthoxyj-M-methyl-piperidinoi-propylj-phenthiazin,

3) 2-Trifluormethyl-10- 3~[M-(2-hexadecanoyloxy-äthoxy)-

-M-methyl-piperidino

-propylj-phenthiazin,

4) saures Maleat von 2-Trifluormethyl-10-f3-jJl-(2-hydroxy-äthoxy)-M-äthyl-piperidinoj-propylj-phenthiazin und

5) 2-TrifluormethyIr10-(3- Dl-(2-decanoyloxy-äthoxy)-H-

-propylV-phenthiazin.

Die Herstellung dieser Verbindungen sowie ihrer Salze erfolgt durch Umsetzung von 2-Trifluormethyl-lÖ-(3-chlorpropyl)-phenthiazin mit einem Piperidinderivat der Formel 2:

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0-0H₂-OH₂-OH ,

in der ±\. ein J !ethyl- oder iithylrest ist, zur Erzielung einer Verbindung der 'i'oruiel 3:

O)

in der K die bereits angegebene Bedeutung hat, und man läßt dann die Verbindung der Porrael 3

entweder, wenn R = ^ο^5 ^^s^» ^m^ Maleinsäure reagieren zur Erzielung des sauren Maleats von 2-Srifluori_liethyl-10-[3-[4-(2-hydroxy-äthoxy)-4-äthyl-piperidinoJ-propylj -phenthiazin oder mit Decansaurecblorid zur Erzielung von 2-2rifluorinethyl-10— <3 — [4-(2-decano3''loxy-äthoxy)-4-äthyl-piperidinoJ -propyliphenthiazin;

oder, wenn R = -CEU ist, mit einem üäurechlorid der i'ormel Gl-GO-R,»wobei -00-R. ein Decanoyl-, 2-liethylheptanoyl- oder ein Hexadecanoylrest ist"

und man setzt dann nach Wunsch das erhaltene Produkt mit einer organischen oder Mineralsäure zur bildung des Salzes um.

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Die erfindungsgemäßen Produkte sind mit sehr interessanten yharßiakologisehen Eigenschaften ausgestattet; sie besitzen insbesondere bemerkenswerte langanhaltende neuroleptische -Eigenschaften, die ihre Anwendung als Arzneimittel rechfertigen.

■ So können diese neuen Piperidinoalkylphenthiasine und ihre Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Sauren in der Huinantherapie sehr nützliche x.edikamente bilden, insbesondere zur Behandlung von chronischen Psychosen, Schizophrenien, Delirien- oder Wahnsyndromen, chronischen ilanien, manischdepressiven Psychosen, Oligophrenien sowie Charakter- und Verhaltensstörungen.

Die je nach angewandtem Produkt, Patient und fraglichem Leiden veränderliche übliche Dosis Kann beispielsweise beim kenschen bei intramuskulärer Injektion 10 bis 250 mg bei alle 2 Wochen erfolgender Injektion betragen.

Die vorliegende Erfindung umfaßt mithin pharmazeutische Mittel, die als Wirkstoff zumindest eines der genannten Produkte enthalten. Diese Zusammensetzungen oder Mittel werden in der 'ieise hergestellt, daß sie digestiv oder parenteral verabreicht werden können. Sie können fest oder flüssig sein und in den in der Humanmedizin üblicherweise verwendeten pharmazeutischen formen vorliegen wie beispielsweise als einfache oder dragierte tabletten, Kapseln, Granalien, öuppositorien und injizierbare Präparate. Sie werden nach üblichen Verfahren hergestellt.

Das 4-ilethyl- und 4-lthyl-piperidyl-(4) -oxy-äthanol-(2) wurden bereits im Hauptpatent (deutsche Patentanmeldung P 22 22 931.8) beschrieben.

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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung .

Beispiel 1

2-^ririfluoriaethyl-10-{3~ [4-(2-*decanoyloxy-äthoxy)-4-Hiethylpiperidinoj-propylj-phenthiazin

ütufe Aj

2-i'rif luormethyl-10-p- J4-( 2-hydroxy-äthoxy)-4-methylpiperidino] -propylj-phenthiazin

18,7 g 2-£rifluö2Tnethyl-10-(3-chlorpropyl)-phenthiazin werden in 50 ial I^ethyläthylketon gelöst. Zu dieser Lösung werden 8,12 g ICatriumjodid, 5,5 g Sriäthylamin und dann 8,7 g in 50 ml !.ethyläthylketon gelöstes 4-1-iethyl-piperidyl-(4)-oxy-äthanol-(2) hinzugegeben.

Die kischung wird 20 otunden lang unter Rückfluß er- ■ hitzt. iiach dem Abkühlen wird die fest Phase durch Absaugen oder Abschleudern entfernt und das gesammelte i'iitrat unter vermindertem DrucK eingedampft. Der .Rückstand wird mit Methylene hlorid wieder aufgenoiaaen, die erhaltene organische Lösung mit einer wässrigen iiatriumbicarbonatlösung und dann mit v/asser gewaschen, lian trocknet und engt im Vakuum ein und erhält so 20 g 2-irifluoriaethyl-10-l3- [4-(2-hydroxyäthoxy)-4-methyl-piperidinoj-propylV-phenthiazin, daa ohne weitere !Reinigung für die folgende Stufe verwendet wird.

ötufe Bt -

2-Trifluormethyl-IO-p- [4- (2-decanoyloxy-äthoxy)-4-Eiethyl-piperidinoJ -propylv-phenthiazin

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9,3 g 2~Trifluormethyl-1ü-p~[4-(2-hyäro;.:y-äthoxy)-4-methyl-piperidinoj-propylj-phenthiazin werden in 50 ml wasserfreiem Benzol mit 2,2 g Sriäthylamin gelöst.

Me erhaltene Lösung wird auf +1O⁰G abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 4»2 g Decansäurechlorid in 20 nil wasserfreiem Benzol versetzt. .Die erhaltene i.tischung wird 20 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Wach Vaschen der benzolischen Lösung mit V/asser und 4 stunden langem xiühren derselben in ü-egenwart von 100 ml einer gesättigten i-iatriumbicarbonatlösung wird die organische Phase dekantiert und eingeengt. Man erhält 11,6 g eines öligen Rohproduktes, das durch Chromatographie an Kieselsäuregel unter ülution mit einer Gyelohexan-iüriäthylainin-iiischung (99-1) gereinigt wird. i;"ach Abtrennung des Lösungsmittels erhält man 7 g 2-2rifluormethyl-10-ρ-[4-(2-decanoyloxy-äthoxy)-4-methylpiper idino J -propylj- phenthiazin in i'orm eines gelben Öls.

Summenformel	« °34H4	7F3N2(	-	J3S	,63 '/	Ö1 9,	18 }	M 4,	51 5	JO P,	17
berechnet	ί 5& 65	,78 ι	& 7	,7	9,	3	4,	4·	5,	3
gefunden	; 66	,0	7
Beispiel 2

2-Trifluormethyl-IO- [3-^4- [2-(2-aethyl-heptanoyloxy)-äthoxyj- -4-meth3rl-piperidinoV -propylj -phenthiazin

6,05 g 2-£rifluormethyl-10~|3- [4-(2-hydroxy-äthoxy)-4-methyl-piperidino]-propylj-phenthiazin werden in 50 ml wasserfreiem Benzol mit 1,7 g Triethylamin gelöst. Dazu wird tropfenweise bei +10⁰G eine Lösung von 2,7 g 2-rIiethyl-heptansäurechlorid in 10 ml wasserfreiem Benzol hinzugegeben und

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die erhaltene Ixischung dann 20 Stunden lanj bei Umgebungstemperatur gerührt, .,'ach '.Taschen der benzolischen Lösung mit v.'asser wird diese 4 stunden lang in ü-egenwart von gesättigter i\^jatriümbicarbonatlösung gerührt, die organische · Phase dann dekantiert und eingeengt. Das erhaltene ölige Produkt wird durch Chromatographie an kieselsäuregel unter ilution mit einer üycloliexan-i'riäthylamin-Lischune; (99-1) gereinigt. Lan erhält so 6,5 g 2-i'rifluormethyl-10-[3-|4-[2-. (2-methyl-heijtanoyloxy) -äthoxyj -4-methyl-piperidinoV -propyll phenthiazin in Porm eines gelben Öls.

Summenformel s ^g-ao^A 3¹V^? ^3 ^

berechnet : yoo 64,84 %H 7,31 jiN 4,73 ^P 9,61 ;■& 5,41 gefunden : 65,1 7,5 4,5 9,7 5,3

Beispiel 3

2-Trifluormethyl-10-|3- [4-(2-hexadecanoyloxy-äthoxy)-4-methyl-piperidinoJ-propylV-phenthiazin

5 g 2-I^lrif-luormethyl-10-i3-[4-(2-hydroxy-äthoxy)-4-nethyl-piperidino]-propylj-phenthiazin werden in 50 ml wasserfreiem Benzol mit 1,2g Triäthylamin gelöst. Dazu wird bei +1O⁰G tropfenweise eine Lösung von 3,3 g Hexadecansäurechlorid in 20 ml wasserfreiem ^enzol hinzugegeben und die erhaltene Liischung dann 20 Stunden lang oei Umgebungstemperatur gerührt. Hach w'asehen der benzolischen Lösung mit Wasser wird letztere 4 Stunden lang in Gegenwart von 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt, die organische Phase dann dekantiert und eingeengt. Das erhaltene ölige Produkt wird durch Chromatographie an Kieselsäuregel unter Jölution mit einer Benzol-Üriäthylamin-Liischung

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BAD ORIGINAL

(98-2) gereinigt. Han. erhält so 6,4 g 2-^firifluo-rmethyl-10- i3- j4-(2-hexadecanoyloxy~äthoxy) -4-iiethyl-piperidinoJ -propylV· phenthiasin in Form eines gelben üls.

bummenformel	• (J tr	15
berechnet	i /C 68,	8
gerechnet	67,
Beispiel 4

8,44 . 5£β'·ο,Ο8 ?ώ' 3,97 :°o 4,55 8,7 8,2 3,6 4,8

Saures Idaleat von 2-Srifluoruiethyl-10-|3-r4-(2-hydroxy-äthoxy) 4-äthyl-piperidinoJ-propylj-phenthiazin

Eine Lösung von 1,10 g Maleinsäure in 50 ml Ithylacetat wird unter üüiiren bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 4,8 g 2-irifluoriiiethyl-iu-J3- |4-(2-hydroxy-äthoxy) -4-äthyl-piperidinoj-propyl|-phenthiazin (hergestellt gemäß Beispiel 49 der Patentanmeldung P 22 22 931.8) in 50 ml Äthylacetat hinzugegeben.'

Man gibt dann 200 ml wasserfreien Äther hinzu und läßt 3 i'age lang ruhen. Der iiiederschlag wird gesammelt und mit Äther gev/aschen. Jach dem üürocknen erhält man 4,6 g saures Llaleat von 2-i¹rifluormethyl-T0-{3- J4-(2-hydroxyäthoxy)-4-äthyl-piperidino]-propylj-phenthiazin in ion von weißen Kristallen, die bei 95⁰O schmelzen.

Summenformel : GggH^ci¹3M₂OgS

berechnet : foQ 58,28 '?& 5,91 jiF 9,55 ^S 4,70 <j,S 5,57 gefunden j 58,0 5 ,"9 9,9 4,4 5,5

4 0 9 8 21/118 8

Beispiel 5

2-ϊγχχ"luormethyl-1O-13- [4-( 2-decanoyloxy-äthoxy) -4-äthylpiperidinoj-propyiy-phenthiazin

7,2 g 2-ü}rifluormethyl-1ü-|3~[4-(2-hydroxy-äthoxy)-4-a.thyl-piperidinoj-propyl>-phenthiazin v/erden in 100 ml

wasserfreiem x>enzol luit 2 g Triäthylamin gelöst.

-üie Lösung v/ird auf +10⁰U abgekühlt und tropfenweise
mit einer Lösung von 3,5 g Iiecansäurechlorid in 20 ml wasserfreiem benzol versetzt. Die erhaltene !.mischung wird etvia
24 otunden lang bei Ura_o ^-ebungsteuperatur gerührt. Die benzoliaciie Phase wird dann uit einer gesättigten Ifatriunibicarbonatlösang und dann uit Nasser gewaschen und über i^agnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsiai'&tel wird unter vermindertem Druck
abgetrennt und das erhaltene ölige Produkt durch Chromatographie an kieselsäuregel unter dilution \ιΔ.Χ Äthanol gereinigt, Lian erhält so 4 e 2-l^lrifluormethyl-10-|3- [4-( 2-decanoyloxyäthoxy) -4-äthyl-piperidinoJ -propylj-phenthiaain in Form
eines gelben öligen Produktes.

öummenfonael ;	35H49i3^2(	'°H 7,	78 >	0Ϊ1 8,98	?έΐί 4,	41 ;	* Ci C	,05
berechnet ;	560 66,22 )	7,	9	3,7	4,	6	5	,3
gefunden ί	66,1
Beispiel 6

Herstellung einer injizierbaren Lösung aus:

äthoxyl-4-methyl-piperidinoJ-propylJ-phenthiazin .... 25 mg Sesamöl .* q.s.p. 1 cm5

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lseispiel 7

Herstellung von Tabletten folgender Rezeptur:

saures Haleat von 2-Trif luoriaethyl-IO-f]?- [4-(2-hydroxyäthoxy)-4-äthyl-piperidino]-propylj-phenthiazin 25 mg

Exzipient q.s. für 1 Tablette zu 200 mg

Exzipient im einzelnen! Talkum, Stärke, iaagnesiumstearat.

Beispiel 8

Herstellung einer injizierbaren Lösung aus:

2-Trifluormethyl-10-<3- [4-(2-decanoyloxy-äthoxy)-4-äthylpiperidinol -propylj-phenthiazin 25 ng

äesamb'l .- q.s.p. 1 ml

Pharmakologische Untersuchungen

Untersucht wurde insbesondere die Dauer der neuroleptischen Wirkung von 2-Trifluormethyl-10-^3- [4-(2-heptanoyl-oxyäthoxy)-4-methyl-piperidinoJ·—propylj-phenthiazin (Verbindung gemäß Beispiel 48 der Patentanmeldung P 22 22 931.8; hier als "Verbindung A" bezeichnet) sowie diejenige der vier in den obigen Beispielen 1, 2, 3 und 5 beschriebenen Derivate.

Die Dauer der neuroleptischen Wirksamkeit wurde beim' Amphetamingruppentoxizitäts-i'est, beim Test an durch Amphetamin hervorgerufenen Stereotypien und bei der Prüfung der anti-' emetischen Aktivität gegenüber Apomorphin bestimmt.

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1) Antagonisau8 gegenüber der Araphetaiiiiufiruppentoxizj-fcät

Der Antagonismus gegenüber der Aiaphetanaingruppentoxizität wurde an U-ruppen von 10 männlichen iläusen. untersucht, die in mit Gitterdeckel verschlossene(n) Kristallisierschalen von 20 era Imrchmesser um 9 cm Höhe gruppiert bzw. untergebracht wurden,

isiach subkutaner Injektion von 20 mg/kg des in Sesamöl in Lösung gebrachten au prüfenden Produktes wurde den verschiedenen !iiergruppen nach Ablauf variabler Zeiten auf intraperjionealea .Ye ge eine ^inzeldosis von 15 mg/kg Dexamphetaiüi η sulfat injiziert, iiiese -üexaniphetaminsuli'atinjektionen erfolgten 1 stunde, 2 dtunden, 4 dt und en, 1 x'ag, 3 2age, '7 iage, 14 x'age bzw. 21 Tage nach Verabreichung der zu prüfenden Produkte.

Die Lortalität innerhalb der Gruppe wurde 24 otunden nach der Jexamphetamininjektion festgestellt.

mt wurde die Lauer (in l'agen), während derer sich der Antagonismus des zu prüfenden Produktes gegenüber der Amphetaiaintoxizitä-t bei zumindest 50 >j der iiere zeigte.

2) Antagonismus gegenüber durch Amphetamin hervorgerufenen Stereotypien

Der Antagonismus gegenüber durch Amphetamin hervorgerufenen Stereotypien wurde an o-ruppen von 5 Ratten untersucht, wobei jedes ^ier einzeln in einem vergitterten Käfig untergebracht war.

üTach subkutaner Injektion von 20 mg/kg des zu prüfenden

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in Sesamöl gelösten Produktes erhielten die einzelnen Tiere derselben Gruppe nach variablen Zeiten intraperitoneal eine-läinzeldosis vorx b rag/kg Bexauiplietaiainsulf at verabreicht; diese -Dexamphstaiiirisulfatinjedition erfolgte t/2 otunde, 1 -ag, 3 Aage, 7 '-age oder 14 J-'age nach Verabreichung des zu prüfend en Produktes.

imr jeden Versuch wurde eine Gruppe von behandelten l'ieren und eine u-ruppe von V^rgleichstieren herangezogen.

Die Klassifizierung der Ergebnisse erfolgte nach Kalliwel u.a. (rJrit J. Pharmacol. 23 (1964) 330-350).

Die Summe der "Punktzahlen" oder Ergebnisse .vurde für jede Vergleichsgruppe und jede behandelte G-ruppe ermittelt. Auf diese ,/eise konnte die Dauer (in i'agen) bestisiixit werden, während derer die Verminderung der "Punktzahl" der behandelten £iere bez'ogen auf diejenige der ^ergleichstiere zumindest gleich 50 'γ> war.

5) Anti-etaetische Wirkung: _r<egen[iber Apomorphin

Der Antagonismus gegenüber der emetischen Wirkung von Apomorphin wurde an G-ruppen von 3 oder 4 Hunden untersucht.

8 Ä'age vor Beginn des Versuchs ..urde bei jedem i'ier die Anzahl der durch eine subkutane Injektion von 0,1 mg/kg üpomorphin-hydrochlorid hervorgerufenen ürechanfalle bestimmt.

Nach subkutaner Injektion von 0,3' mg/kg des in desamöl gelösten zu prüfenden Produktes erhielt jedes i'ier derselben

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BAD ORIGiNAL

-H-

Gruppe zu variablen Zeiten subkutan eine Dosis von 0,1 mg/kg Apomorphin-hydrochlorid: Dabei erfolgten die Apomorphinhydrochlorid-Injektionen 1/2 otunde, 7 ^r£age, 14 lage und 21 Tage nach Verabreichung des zu prüfenden Produktes.

Auf diese '.'"eise wurde die I)aiur (in i'agen) bestimmt, vvhlnrenü derer die anti-eaatische V/irksamkeit des untersuchten Produktes die Anzahl der durch Injection von 0,1 iag/kg Apoiaoruhia-hvdroclilorid hervorgerufenen jarechanfälle um (zumindest) 50 /j vsnaindert.

Die bei aen drei oben ueschriebenen I-rüfungen erhaltenen iSrgebriisse sind in der nachfolgenden i'abelle zusammengefaßti

Ϊabeile

untersuchte Verbindung	Antagonismus gegenüber der ADiphetarain- gruppentoxiai- tätj ViirKungs- dauer (iage)	Antagonis mus gegenüber durch Amphet- amin hervorge rufenen ütere- otypien; ir.zga- dauer (f-Cage)	anti-eme tische v/rkg. gegen über Apo- morphin \ivk.gä -dauer C'i'age)
Verbindung Ä von .Beispiel 2 von Beispiel 1 von Beispiel 3 von Beispiel 5	17 5 6 3 3	7 5,5 5 4 3	15 25 14

Diese Ergebnisse zeigen, daß die überprüften Produkte eine sehr bedeutende anhaltende neuroleptische V/irksamkeit besitzen..

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BAD ORfGINAt

Claims (8)

Patentansprüche .

1. Piperidinoalky!phenthiazine nach Patent .„„ (deutsche Patentanmeldung P 22 22 931-8 vom 10,5.1972) _s ge- kennzeichnet durch die allgemeine

Formel 1

in der R ein Methyl=- oder Äthylrest und R' ein Decanoylrest oderj, wenn R Methyl bedeutet«, ein 2-Methyl-heptanoyl- oder Hexadecanoylrest ist und ihre Säureanlagerungssalze sowie das insbesondere saure Maleat des"Produktes der Formel l_s bei dem R - ftthyl und R¹ = H sind.

2. 2-Trifluormethyl~10-i3-|j5~(2-decanoyloxy-äthoxy)-4-methyl- -piperidinoj-propyll-phenthiazin und seine Säureänlagerungssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.

3. 2-Trifluormethyl-10-[3=^-jj2-(2=methy 1-heptanoyloxy)- =äthoxyj-4-methyl-piperidino|~propylj-phenthiazin und seine Säureanlagerungssalze als Verbindungen nach Anspruch !<■

4 ο 2-Tr'ifIuormethyl-10-i3-|^=(2-hexadecanoyloxy-äthoxy)- ~M-methyl-piperidinoJ-propyl?~phenthiazin und seine Säureanlagerungssalze als Verbindungen nach Anspruch .1.

5. Saures Maleat von 2-Trifluormet.hyl-10-f3=j 4=(2-hydroxy-

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-äthoxy)-4~äthyl-piperidinoj -propylj -phenthiazin

als Verbindung nach Anspruch 1.

6. 2-Trifluormethyl-1ü-(3-[4-{2-decanoyloxy-äthoxy)-4-äthyl-piperidino]-propylj-pUenthiazin und seine Säureanl^gerun^ssalze als verbindungen nach Anspruch 1.

7. Verfahren zur Herstellung der Piperiäinoalkylphenthiazine und ihrer aalze nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daii man 2-'i^lrifluormethyl-10-(3-chlorpropyl) phenthiazin mit eiuea xiperidinderivat der"Formel 2

OCH₂CH OH

in der H ein iuethyl- oder Athjrlrest ist, uusetzt zur n*rzie ^ einer Verbindung der P or in el 3

in der it die bereits angegebene Jedeutung hat und daß man dann die Verbindung der Formel 3 <K^i". acyliert, insbesondere aoer

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entweder, wenn R= -CpHt- i^s"k» ^m^ Maleinsäure zur Erzielung des sauren Itlaleats von 2-'Irifluoriaethyl-1O-<3-r4-(2-hydroxy- -propylj-phenthiazin umsetzt

oder mit -üecansäurechlorid zur Erzielung· von 2-G?rifluormethyl· 10-J3- [4-(2-decano^loxy-äthoxy)-4-äthyl-piperidino] -propyljphenthiazin

oder, wenn R = -OH-- ist, mit einem üäureehlorid der I'Ormel Gl-GO-R,, wobei -GO-R, ein Decanoyl-, 2-Methyl-heptanoyl- oder Hexadeoanoylrest ist

und daß man nach Wunsch mit dem erhaltenen Produkt eine organische oder Mineralsäure zur -Bildung des oalses umsetzt..

8. Pharmazeutische Llittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einer der Verbindungen nach Anspruch 1, insbesondere aber nach den Ansprüchen 2 bis 6*

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