DE2347325A1

DE2347325A1 - Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen

Info

Publication number: DE2347325A1
Application number: DE19732347325
Authority: DE
Inventors: Theodor Fehr; Hartmut Hauth
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1972-09-26
Filing date: 1973-09-20
Publication date: 1974-03-28
Also published as: IL43318A; US3901891A; SE7614320L; PH10090A; IL43318A0; AU6063673A; NL7313035A; FR2200007A1; JPS4969699A; GB1451903A; DD107924A5; FR2200007B1; ES419016A1; GB1451902A; CA990287A

Description

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Dipl.-lng. P. WiriK
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Dr. Γ. VV.i:,'..-J.!, C-. D. G-JeI SANDOZ AG if^i^^Cr.iscc-ni^orSir.aS

BASEL Case 100-3858

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen der Formel I (siehe Formelblatt}, worin R. Methyl oder Isopropyl und R₃ Isopropyl, sec-Butyl, Isobutyl oder Benzyl bedeuten, deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihrer Säureadditionssalze.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat der Säure der Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart einer tertiären organischen Base mit einer Verbindung der Formel III, worin R, und R„ obige Bedeutung haben, in Form ihres Salzes, vorzugsweise dem Hydrochlorid, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren überführt.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird das bei der Umsetzung der Säure der Formel II mit einem Chlorierungsmittel, wie beispielsweise Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Phosgen oder Phosphoroxychlorid, und einem N-di(nieder)alkyl-

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substituierten Säureamid einer aliphatischen Monocarbonsäure ruit 1-3 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, entstehende Reaktionsprodukt als reaktionsfähiges Derivat der Säure äer Formel II verwendet.

Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das durch Umsetzung der Säure der Formel II mit Tri~ fluoressigsäureenhydrid erhaltene gemischte Anhydrid verwendet. Es können jedoch auch andere reaktionsfähige Derivate der Säure der Formel II eingesetzt werden, wie z. B. das Säurechloridhydrochlorid, das SMureazid, das Additionsprodukt mit Carbodiimid oder gemischte Anhydride der Säure der Formel II mit anderen Säuren, wie z. B. Schwefelsäure.

Die Kondensation mit einem Salz einer Verbindung der Formel III kann bei Temperaturen zwischen etwa - 30 bis 0 ° durchgeführt werden. Als inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Gemische davon geeignet; als tertiäre organische Base verwendet man bevorzugt Pyridin oder dessen Homologe.

Die erfindungsgemässe Kondensation wird beispielsweise so durchgeführt, dass man zu einer Suspension von Oxalylchlorid und Dimethylformamid in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, bei - 30 ° die Säure der Formel II gibt. Grundsätzlich ist die Reaktion jedoch unabhängig von der Reihenfolge der Zugabe der Reagenzien. Es wird etwa 1/2 Stunde bei 0 ° gerührt und anschliessend zu dieser Lösung bei - 30 ° das Hydrochloric! einer Verbindung der Formel III unter Zusatz einer tertiären organischen Base, bei-

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spielsweise Pyridin, gegeben, auf O ° erwärmt und ca. 2 Stunden gerührt.

Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Aus den organischen Phasen werden auf bekannte Weise die Verbindungen der Formel I isoliert, gegebenenfalls in Form ihrer Salze.

Eine andere Möglichkeit der Kondensation besteht beispielsweise darin, dass man zu einer Suspension der Säure der Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, bei - 20 ° Trifluoressigsäureanhydrid gibt. Nach ca. 30 Minuten Rühren bei gleicher Temperatur wird das gebildete c;emischte Anhydrid in Gegenwart einer tertiären organischen Base, z. B. Pyridin, mit einem Salz einer Verbindung der Formel III, gelöst in Trifluoressigsäure, umgesetzt und das Reaktionsgemisch nach an sich bekannter Weise aufgearbeitet.

Die als Ausgangsmaterial verwendete 13-Brom-9,10-dihydrolysergsäure, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, kann nach den folgenden Verfahren a) und b) erhalten werden.

a) 9,10-Dihydrolysergsäure (Formel IV) wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Eisessig oder Propionsäure, in einem Temperaturbereich von 10 80 ° mit einem Bromierungsmittel, das elementares Brom enthält, vorzugsweise Pyridinhydrobromidperbromid, zu 2,13-Dibrom-9,10-dihydrolysergsäure (Formel V) umgesetzt. Dieses 2,13-Dibrom-Derivat wird reduktiv, beispielsweise durch katalytische

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Hydrierung oder durch Zinkstaub-Reduktion, in die Verbindung der Formel II übergeführt.

Die Hydrierung wird bei Raumtemperatur unter Zusatz von Rsney-Nickel durchgeführt und muss nach Aufnähme vcn 1 /!,equivalent Viasserstoff abgebrochen v/erden, /ms dera Filtrat kann 13--Broni~ 9,10-dihydro--Iyserg säure auf an sich bekannte V'eise isoliert werden.

Die Z 5 nkc ceub-Redukt ion wird vorteilhaft in Eisessig vorgenommen. Nach Zugabe des Zinkstaubs in Gegenwart von Salzsäure wird. 4 Stunden auf 80 ° erhitzt und filtriert. Das eingeengte Filtrat wird alkalisch eingestellt, der Niederschlag ahfiltriert und die Säure durch Zugabe von Eisessig ausgefällt, die anschliessend durch Umkristallisation geireinicjt werden kann.

b) Ein 9,10-Dihydrolysergsäure-alkylester (Formel VI, R = niederes Alkyl) wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Eisessig oder Propionsäure, in einem Temperaturbereich von IO - 8O ° mit einem Bromierungsmittel, das elementares Brom enthält, ■ vorzugsweise Pyridinhydrobrornid-perbromid, in das 2,13-Dibrom-Derivat (Formel VII, R = niederes Alkyl) übergeführt. Der erhaltene 2 ,13-Dibrom--9 ,10-dihydrolysergsäure-alkylester, gelöst in Eisessig, wird mit Zinkstaub / Salzsäure bei erhöhter Temperatur selektiv zum 13-Brom-Derivat (Formel VIII, R = niederes Alkyl) reduziert, das auf an sich bekannte Weise mit methanolischer Natronlauge zur Säure der Formel II verseift wird.

U 0 S 8 1 3 / 1 λ 6 5
~Λ0 ORIGINAL

Die Verbindungen de ι. Forme 1 I Find bei nauraten.peratur meist kristalline Subs tanzen_; die mit auorgari-i sehen oder organischen iVJ-m en be st Γ no ige , bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden.

Die Verbindungen der Formel 1 und insbesondere 13--Brom-9 ,10--c.ihydro--cv gotamir. ze ichnen sich durch interessante phanr.ako] ogisehe Eigc:;:_;:chaf ten aus und körnen daher als Heilmittel Verwendung finden.

An nicht-narkotiEicrien Ratten mit chronisch irap 1·τ·rotierten BEG-Elektroden bewirken die Verbindungen eine Verlängerung der V'rckphasen, eine Verkürzung der Phasen mit klassischen, Schlaf, eine: Verkürzung der Phasen nut parsdoxiilcif: Schlaf und eine Ver3 anger νησ der !,citenz'/.t'At bis zuia ersten huf treten von paradoxaler. iSchlof, wie beispielsweise für 13-Bror.v-9 , lO-dihydroergotaniin rait einer Dosis von 3 mg/kg i.p. beobachtet v/erden konnte . 13~Brom-9 ,10-dihydro-ergotarain wurde auf die Beeinflussung des Frequenzspektrums der V.'ach- und Tief schlaf aktivität geprüft. Die Dosis von C, 5 iv,q/kg i.p. führte sov;ohl im akuten als auch im chronischen Versuch zu deutlichen in Richtung Aktivierung gehenden EEG-Veränderungen (Zunahme, der Beta-aktivität und Abnahme der Gesamtaktivität). Die Zahl der durch Reserpin an der Katze hervorgerufenen Spitzenpotentiale am "Corpus geniculatum laterale" (PGO spikes) wird nach Verabreichung von 13~Brom-9,10-dihydro-ergotamin reduziert (ED = 0,33 mg/kg i.V.). Am Modell des isoliert per fundierten Katzenkopfes wirken die Substanzen den durch Ischämie erzeugten EEG~Veränderungen entgegen, indem sie die Aktivität im Bereich der α-, β- und Δ-Wellen erhöhen, wie z. B. für 13-Brom-9,10-dihydro-ergotaiain in einer Dosis von 100 pg festgestellt wurde.

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Derartige Veränderungen sind Ausdruck einer Vigilanzerhöhung, die Verbindungen sind deshalb indiziert zur Behandlung der Cerebralinsuffizienz. Die zu verwendenden Dosen variieren naturger.iäss je nach eingesetzter Substanz, Art der Administration und des zu behandelnden Zustanc.es. Im allgemeinen v/erden jedoch im Tierexpcriment befriedigende Resultate erreicht mit einer Dosis von ca. 1 - IO mg/kg Körpergewicht. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 CO mg. Diese Dosen können nötigenfalls in 2 - 3 Anteilen von 2,5 - 20 mg einer Verbindung der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln oder als Retard-Form verabreicht werden.

Die Verbindungen der Formel I oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze idt Säuren kennen als Arzneimittel allein oder in entsprechender' Arzneiformen für orale, enteröle oder parenterale Verabreichung verwendet werden.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner V7eise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt.

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100-385 8

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VIII

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- 9 - 100-3358

Beispiel 1: 13-Broin-9 ,10-dihydro-crgotamin

Zu 70 ml abs. Dimethylformamid und 140 ml abs. Acetonitril tropft man unter Rührer, bei - 30 ° innerhalb 5 Minuten eine Lösung von 3,01 ml (35 m Mol) Oxalylchlorid in 50 ml abs. Acetonitril und rührt den Kristallbroi v/eitere 5 Minuten bei - 30 °. Anschliessend fügt man 12,25 g (35 m Mol) wasserfreie 13-Brom-9,10-dihydrolysergsäure zu, rührt die Suspension 30 Minuten bei 0 °, kühlt wieder auf - 30 ° ab und fügt nacheinander 24,5 ml Pyridin und 5,85 g (17,5 m Mol) (2R,5S,1OaS,lObS)-2~Methyl-2-amino-5-benzyl-3,6-dioxol0b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolof2,1-c] pyrazin-hydrochiorid hinzu. Nach 2 Stunden Rühren bei 0 ° wird das Reaktionsgeraisch auf Eis gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchlorid-Phasen nacheinander mit 10 %-iger Sodalösung und V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton-Aether kristallisiert. Man erhält die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle vom Smp. 248 - 250 ° (Zers.); [cc] = - 53 ° (c = 0,5; Pyridin).

Beispiel 2: 13-Brom-9,10-dihydro-ergotamin

Eine Suspension von 3,5 g (10 m Mol) wasserfreier 13-Brom-9,10-dihydrolysergsäure in 100 ml abs. Acetonitril wird unter Feuchtigkeitsausschluss und Ueberleiten von Stickstoff bei - 20 ° innerhalb 10 Minuten mit 1,58 ml (10,5 m Mol) Trifluoressigsäure- anhydrid versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei - 20 ° wird die nunmehr gelbe Lösung nacheinander und rasch mit 2,23 g (2R,5S,1OaS,lObS)-2-Methyl-2-amino-5-

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benzyl-3 , 6-dioxo-10b·-hy J.coxy-octahydro-811---OXa zo Io [3 ,2-a]pyιrolo[2,1-c]pyrazin-h>drcchlorid, gelöst in 7 ml Trifluorcsr.igi.-ciure, und 13,5 ml Pyridln versetzt. Das RoaktAonsgsmisch wird 3. Stunde bei - 20 ° gerührt, anpchliesEend mit 13,5 ml Wasser versetzt, bei 30 ° eingeengt, der Rückstand in Methylen chlor j d aufgenommen, mit IO ΐ-iger Sodalösung und basier gevaseb^n, getrocknet und eingedampft. Kristallisation aus Aceton-Aethcr ergibt die Titelverbindung aln farblose Kristalle vom Smp. 248 - 250 ^c (Zers.)j fo] ' - 53 - 2 ° (c - 0,5; Pyridin).

Hydroqcntartre.t:

Die Base wird in Aceton gelöst, mit der berechneten Menge VJeinsäure versetzt und kristallisiert. Man er hält das Hydrogentartrat mit Smp. 208 - 2.10 ° (Zers.) ; [a]^¹ =+19 ° (c = 0,5; Aethanol-Wasser 1:1).

Hydrochloride

Aus Aceton-Aether, Smp. 217 - 218 °, [a]^¹ = + 19,5 (c - 0,40 in 50-proz. Aethanol)

Hy_d rogen f umarat^

Aus Aceton-Aether, Smp. 198 - 200 °, Γα]^¹ = + 16 ° (c = 0,51 in 50-proz. Aethanol)

Beispiel 3: 13-Brom-9,10-dihydro-ergocristin

Analog Beispiel 2 werden 10,5 g (30 m Mol) wasserfreie 13-Brom-9,10-dihydrolysergsäure in 300 ml abs. Acetonitril mit 4,74 ml (31,5 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid, 7,92g (2OmMoI) (2R,5S,1OaS,lObS)-2-Isopropyl-2-air,ino-5-benzyl-3,6-dioxo-lOb-hydroxy-octa-

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BAD ORIGINAL

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hydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid, gelöst in 21 ml Trifluoressigsäure, und 40,5 ml Pyridin umgesetzt. Kristallisation des Rückstandes nach der Aufarbeitung aus Aceton / Aether ergibt die Titelverbindung als farblose Kristalle vom Smp. 209 - 211 °; [a]^¹ = - 43 ° (c = 0,5; Pyridin).

Hy_drogenmaleinat2

Die Base wird in Aceton gelöst, mit der berechneten Menge Maleinsäure versetzt und kristallisiert. Man er-

21 hält farblose Kristalle vom Smp. 196 - 198 °; [a]_ß =

+18 ° (c = 0,5; Aethanol / Wasser 1:1). Beispiel 4 : 13-Brom-9 , IQ-dihydro-ercfocornin

Analog Beispiel 2 wird mit (2R,5S,1OaS,lObS)-2,5-Diisopropyl-2-amino-3,ö-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-SH-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-hydrochlorid umgesetzt. Die dünnschichtchromatographisch und spektrographisch einheitliche Base ist nicht kristailisierbar.

Die Base wird in Aceton gelöst, mit der berechneten Menge 3 N ätherischer Salzsäure versetzt und kristallisiert. Man erhält das Hydrochlorid der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle vom Smp. 218 220 ° (Zers.) ; t«]^¹ = + 36 ^c (c = 0,5; Aethanol / Wasser 1:1). , .

Beispiel 5: 13-Brom-9,10-dihydro-ß-ergokryptin

Analog Beispiel 1 wird mit (2R,5S,10aS,10bS)-2-Isopropyl-2-amino-5-(tiutyl-2)-3,6-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-hydro-

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chlorid umgesetzt. Die erhaltene Titelverbindung kristallisiert aus Methylenchlorid / Aether, Smp. 190 - 192 °i [a]*¹ = - 12 ° (c = 0,5; Pyridin).

Hydrogenoxalat_:

Die Base wird in Methanol gelöst, mit der berechneten Menge Oxalsäure versetzt und kristallisiert; Emp. 192 - 194 ° (Zers.); Γα]*¹ = + 41 ° (c = 0,5; Aethanol / Wasser 1 : 1) .

Beispiel 6: 13-Brom-9_>10-dihydro-c/:-erf;okryptin Analog Beispiel 1 wird durch Umsetzung mit (2R, 5S, 1OaS, 10bS)-2-Isopropyl-2-amino-5-isobutyl-3,6-dioxo-10b-hydroxyoc-ta-hydro-8H-oxazolo/5", 2-a7pyrrolo/2", 1-£7pyrazin-hydrochlorid 13-Brom-9,10-dihydro- vxr-ergokryptin erhalten.

Die als Ausganysrnaterial verwendete 13~Brom-9,10-dihydrolysergöäure kann nach den folgenden Methoden A und B hergestellt werden:

Methode A

a) 2_L 13-Dibrom-9 ,10-dihydrolyserg_säure

40,5 g 9,10-Dihydrolysergsäure werden unter leichtem Erwärmen in 1,15 1 Eisessig gelöst, die rotbraune Lösung auf 10 ° abgekühlt, mit 104,9 g Pyridinhydrobromid-perbromid versetzt und anschliessend bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden engt man das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer auf die Hälfte ein, stellt den Rückstand unter Eiskühlung mit konz. Ammoniak alkalisch und filtriert den ausgefallenen hellbraunen Niederschlag ab.

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Zur v/eiteren Reinigung wird der feuchte Filterrückstand mit je 300 ml konz. Ammoniak und Methanol in der Wärme gelöst, mit Aktivkohle versetzt, klar filtriert und bis zur beginnenden Kristallisation am Rotationsverdampfer eingeengt. Mach Stehen über Nacht bei 0 ° wird abfiltriert, mit wenig Methanol nachgewQsehen und im Vakuum bei 80 ° getrocknet.

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Man erhält blassyelbe Kristalle, Smp. ab 290 ° (Zers.), Γ«]^° = - 91 ° ^z 3 ° (c ^- 0,5 In Pyridin)

Eine Lösung von 2,2 g (5 m Mol) 2,13-Dibrorn-9,10-dihydrolysergsäure in 10 ml Triethylamin und 50 ml Wasser wird unter Zusatz von 2,2 g feuchtem Raney-Nickel bei Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme von 1 ^equivalent H wird die Hydrierung abgebrochen, vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter Eiskühlung mit 2 N Salzsäure angesäuert (pH 4,5 - 5,0). Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, im Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet und aus Methanol / Methylenchlorid / konz. Ammoniak umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung als farblose Nadeln, Zers. ab 290 °, («]* = - 57 ° (c = 0,5 in Pyridin).

c) 13-Brom-9,lO^dihydrolvsergsäure

5 g 2,13-Dibron-9,10-dihydrolysergsäure v/erden in 75 ml Eisessig suspendiert und mit 30 ml 2 N Salzsäure und 30 g Zinkstaub versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 80 ° erhitzt, nach 4 Stunden heiss abfiltriert und der Filterrückstand mit 25 ml 50-proz. Essigsäure gewaschen. Das Filtrat engt man im Vakuum ein und zieht den Rückstand dreimal mit Methanol im Vakuum hoch. Anschliessend löst man erneut in 30 ml Methanol und versetzt in der Wärme mit 2 N Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion (pH 12). Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert

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und die Säure durch Zugabe von Kisessig bis pH 4,6 ausgefüllt. Das abfiltritrte Kristallisat v/ird mit. Wasser, Methanol und Aceton gewaschen. Zur Umkristallisation löst man in mit Ammoniak gesättigtem Methanol und engt im Vakuum sorgfältig bis zur Kristal J i sati on ein , wobei 13~BrcjTi-9 ,10-~di hydro-lysergsäare mit den unter b) angegebenen Charakteristika erhalten v/ird.

Metlvode JB

a) 2_, 13-pibr om-9 ,10· d i hydro] y sergsäur omethy j es' er

56 g (200 m Hol) 9 , lO-D;i hydrolyscrgs/'u-roTnethyieGter werden in 1000 ml Eisessig ge J öst und bei Π turnte reparatur mit 1';G g (4 40 m Mo".) Pyriui r;hydiobrcmj.d-perbrornid versetzt. IJs bildet sich ein hellgrüner Niederschlag, der nach 2 Stunden Reaktionszeit abfiltriert v/ird. Ndich dem Waschen mit Methanol v;ird der Filterrücketand zwischen. Methylenchlcrid unc. 20 %--ige.r Kaliumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und am Rotav^φor zur Trockne eingedampft. Die Titelverbindung kristallisiert aus Methanol, Smp. 264 - 265 ° (Zers.); [«3^° = - 56,8 ° (c = 0,578 in Methylenchlorid).

b) IS-Brorn-Q^lO-dihydrolYsergsäurernethylester

22 g (49,8 m Mol) 2 ,13-Dibrom--9 , lO-dihydrolysergsäuremethylester v/erden in 300 ml Eisessig gelöst, mit 120 ml 2 N Salzsäure und 120 g Zinkstaub versetzt. Unter Rühren v/ird während 15 Stunden auf

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- **■ - ιοο-3ί2847325

80 ° erwärmt. Zur Aufarbeitung wird vom überschüssigen Zink filtriert und dieses mit Wasser und konz. Ammoniak gewaschen. Unter Eiskühlung wird das Filtrat mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt, wobei die Zinksalze in Lösung gehen. Dreimalige Extraktion mit Methylenchlorid / Isopropanol (7 : 3) ergibt nach dem Einengen zur Trockene ein Rohprodukt, das nach Dünnschichtchromatocramm 85 bis 90 I 13-Brom-9,lO-dihydrolysergsäuremethy1-ester enthält. Chromatographische Reinigung an Kie.selgel ergibt reines Produkt vom Smp. 190 ° (Zers., Hochvakuum), [α] -- - 15,3 ° (c ~ 0,457 in Methanoi) und Γ«]' = - 16,4 ° (c ~- 0,432 in Methylenchlorid).

c) 13"Brom---9₁10-dlhvarolyserqsäure

5,5 g (15 m Mol) 13--Erom--9,10-dihydroly.oergsäuremethylester v/erden in 100 ml Methanol und 10 mi Methylenchlorid gelöst, mit 40 ml 1 N Natronlauge versetzt und während 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Am Rotationsverdampfer werden Methylenchlorid und Methanol abgedampft, der Rückstand wird mit wenig V/asser verdünnt und mit Eisessig auf pH 4,6 eingestellt. Der gebildete kristalline Niederschlag wird filtriert, mit Methanol gewaschen und anschliessend aus mit Ammoniak gesättigtem Methanol umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle vom Smp. 316 (Zers. im Hochvakuum), fcx]_n = - 57 ° (c = 0,5 in Pyridin) .

4 0 3 8 13/1165 bAÜ QRiüiNAL

Claims

Patentansprüche:

1. Heterocyclische Verbindungen der Formel I (siehe Formelblatt), worin R₁ Methyl oder Isopropyl und R Isoprop^^C,7 Iscrbu\:yl oder Benzyl bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.

2. 13-Brom-9,10-dihydrolysergsäure (Formel II)

3. 2,13-Dibrom-9,10-dihydrolysergsäure (Formel V)

4. Heterocyclische Verbindungen der Formel VII, worin R für eine niedere Alkylgruppe steht.

5. Heterocyclische Verbindungen der Formel VIII, worin R für eine niedere Alkylgruppe steht.

6. Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel I (siehe Formelblatt), worin R₁ Methyl oder Isopropyl und R^ Isopropyl, sec.-Butyl, Isobutyl oder Benzyl bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges, funktionelles Derivat der Säure der Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart einer tertiären organischen Base mit einer Verbindung der Formel III, worin R und R₂ obige Bedeutung haben, in Form ihres Salzes umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren überführt.

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7. Verfahren zur Herstellung von 13-Brom~9,10-dihydrolysergsäure (Formel II), dadurch gekennzeichnet, dass man 9,10-Dihydrolysergsäure bromiert und die entstandene 2,13-Dibrom~9,10-dihydrolysergsäure (Formel V) anschliessend reduziert.

8. Verfahren zur Herstellung von 13~Brom-9,10-dihydrolysergsäure (Formel II), dadurch gekennzeichnet, dass man einen 9,10-Dihydrolysergsäureester der Formel VI, worin R für einen niederen Alkylrest steht, bromiert, den entstandenen 2,13-Dibrom-9,10-dihydrolysergsäure ester (Formel VII), worin R für einen niederen Alkylrest steht, selektiv reduziert und den erhaltenen 13-Brom-9,10-dihydrolysergsäureester (Formel VIII), worin R für einen niederen Alkylrest steht, anschliessend verseift.

9. Arzneimittel, enthaltend neue heterocyclische Verbindungen der Formel I, worin R₁ Methyl oder Iso-

/ sec-Buty1, ^L

propyl und R Isoprc3p"yl,/Isobutyl oder Benzyl bedeuten.

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