DE2230979A1

DE2230979A1 - Heterocyclische verbindungen

Info

Publication number: DE2230979A1
Application number: DE19722230979
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr Vorbrueggen
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1972-06-22
Filing date: 1972-06-22
Publication date: 1974-01-10

Description

Heterocyclische Verbindungen Die Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I worin Ri und R2 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste oder R1 Wasserstoff oder Alkyl und R2 Acyloxy oder R1 Wasserstoff und R2 einen Alkyl-, Alkenyl- oder gegebenenfalls substituierten Arylrest oder R1 und R2 gemeinsam Glieder eines alicyclischen Rings und R3 und R4 Wasserstoffatome oder gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste oder R3 und R4 gemeinsam eine niedere Alkylidengruppe oder gemeinsam Glieder eines alicyclischen Rings oder R1 und R4 Wasserstoffatome und R2 und R3 Glieder alicyclischer Ringsysteme bedeuten, X und Y gleich oder verschieden sind und 0 oder NR bedeuten, wobei R für Wasserstoff oder niederes Alkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Aralkylgruppe steht oder RN-Z-NR einen heterocyclischen Ring bildet, Z eine Alkylengruppe mit 2-6 C-Atomen oder eine o-Phenylengruppe bedeutet und Z auch eine direkte Bindung bedeutet, wenn X und Y für NR mit R in der oben angegebenen Bedeutung stehen und X und Z auch eine direkte Bindung bedeutet, wenn Y für NR mit R in der Bedeutung einer durch eine oder mehrere Nitrogruppen oder andere elektronenanziehendç Gruppen oder Atome, wie Halogen, Alkoxycarbonyl' Trifluormethyl usw., substituierten Arylgruppe oder einer Formyl- oder Alkoxycarbonylgruppe steht.
Gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste sind gesättigte oder ungesättigte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste mit jeweils bis zu 14 C-Atomen, die zum Beispiel durch Alkoxy-, Nitro-, Alkoxycarbonyl- oder Acyloxygruppen oder Halogenatome substituiert sein können.
Die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste können geradkettig oder verzweigt sein.
R1 und R2 sowie R3 und R4 können je einen alicyclischen Ring bilden. Bevorzugt sind 5-, 6- oder 7-gliedrige Ringe.
Wenn R1 und R4 Wasserstoffatome bedeuten, können R2 und R3 u.a.
Glieder eines alicyclischen Ringsystems darstellen. Solche alicyclischen Ringsysteme werden zum Beispiel durch Cyclopentan, Cyclohexan, Cyclooctan, Cycloocten, Norbornan, Norbornen, 7-Benzoyloxy- und 7-tert.-Butyloxynorbornen, Dicyclopenten und Bicyclog2.2.2goctaL dargestellt.
Die bisher nicht beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind technisch von groBer Bedeutung, da diese Verbindungen aufgrund ihrer reaktionsfähigen Gruppen zu vielerlei Umsetzungen fähig sind. Sie sollen hauptsächlich für die Herstellung von Arzneimitteln Verwendung finden. Außerdem sind die Verbindungen als Monomere für Polymerisationen geeignet.
Das Verfähren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein ß-Lactam-N-sulfochlorid oder -fluorid der allgemeinen Formel II worin R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und Hal ein Chlor- oder Fluoratom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III KX-Z-YK III worin X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer halogenwasserstoffbindenden Base umsetzt.
Die Umsetzung wird bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise bei 200 bis A50°C, in einem polaren Lösungsmittel wie Acetonitril durchgeführt.
Als halogenwasserstoffbindende Basen kommen vorzugsweise tertiäre Amine wie Pyridin, Triäthylamin und Diisopropyläthylamin infrage.
Verbindungen der allgemeinen Formel III (llX-z-XH) sind zum Beispiel Diole wie 1,2-Äthandiol, 1,3-Propandiol, 1,4-Butandiol, 1,6-Hexandiol oder Brenzcatechin, ferner Aminoalkohole, insbesondere Äthanolamin und N-Methyläthanol amin, Diamine, insbesondere symmetrisches Dimethylhydrazin und N,N'-Dimethyläthylendiamin, substituierte Aniline wie p-Nitranilin usw.
ß-Lactam-N-sulfohalogenide der allgemeinen Formel II werden u.a.
beschrieben in Liebigs Ann.Chem. 661 (1963), 111-157, in J.Org.Chem. 33 (1968), 370-378 und in den deutschen Offenlegungsschriften Nr. 1 445 789 und Nr. 1 906 401. Die Herstellung erfolgt beispielsweise aus Olefinen mit Chlorsulfonylisocyanat.
Der Ablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens ist überraschend, da ß-Lactam-N-sulfohalogqnide mit nucleophilen Agenzien leicht unter Ring spaltung in ß-Aminocarbonsäurederivate überführt werden.
Beispiel 1 1, 7-Dioxa-2-thia-3-aza-4-phenyl-6-oxo-cyclononan-2 , 2-dioxid Zu einer Mischung von 2,7 g (50 m Mol) destilliertem Äthylenglycol und 4,02 ml (50m Mol) absolutem Pyridin in 100 ml absolutem Acetonitril wurde bei OOC innerhalb von 4 Stunden unter lebhaftem Rühren eine Lösung von 9,828 g (4G m Mol) 4-Phenyl-azetidinon-(2)-N-sulfochlorid in 100 ml absolutem Acetonitril zugetropft. Nach 30 Minuten bei 0°C ließ man die Temperatur innerhalb von 50 Minuten auf 240C ansteigen und rührt noch weitere 30 Minuten bei 2400. Nach Abdampfen des Acetonitrils bei 11 mm Hg wurde der Rückstand in 350 ml Chloroform mit 150 ml eiskalter, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt und die wäßrige Phase noch einige Male mit Chloroform nachextrahiert. Die vereinigte Chloroformphase wurde nach Trocknen über Magnesiumsulfat eingeengt und der Rückstand noch dreimal mit Xylol abgedampft. Die zurückgebliebene Substanz (11,857 g) chromatographierte man in Toluol-Essigester (9;1) an 150 g Silicagel, wobei aus den ersten Fraktionen 3,186 g = 29,4 % rohes kristallines 1,7-Dioxa-2-thia-3-aza-4-phenyl-6-oxo-cyclononan-2,2-dioxid erhalten wurde, das nach Umkristallisation aus Benzol-Cyclohexan bei 123,5-1250C schmolz.
Beispiel 2 4-Thia-5,8-dioxa-3-aza-9-oxo-exo-tricyclo-39.2.1. o2 -le-tetradec-12-en-4, 4-dioxid Zu einer Lösung von 2,78 ml (50 m Mol) Äthylenglycol und 4,02 ml (50 m Mol) Pyridin in 175 ml absolutem Acetonitril wurden unter Eiskühlung und Rühren eine Lösung von 11,684 g (50 m Mol) N-Chlorosulfonyl-exo-3-aza-4-keto-tricyclot[4.2.1.02.5]non-7-en in 200 ml absolutem Acetonitril innerhalb von 2,5 Stunden zugetropft. Die hellgelbe klare Lösung wurde innerhalb 1 Stunde auf 240C erwärmt und 3 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Nach Abdampfen des Acetonitrils im Vakuum (11 mm Hg) schüttelte man den Rückstand in 300 ml Methylenchlorid nacheinander mit 3 x 15 ml 2n Schwefelsäure, Wasser, 160 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dampfte das Lösungsmittel nach Trocknen über Magnesiumsulfat ab. Der Rückstand (13,55 g) wurde in Essigester-Toluol (95:5) an 50Q g Silicagel chromatographiert. Nach Verwerfen der ersten 2,3 1 Eluat wurden mit weiteren 1,2 1 (Gemisch 95:5) und 1,2 1 (Gemisch 90:10) insgesamt 2,698 g = 20,8 % rohes kristallines Produkt erhalten, das aus Aceton-Hexan 1,922 g (14,8 %) analysenreines 4-Thia-5,8-dioxa-3-aza-9-oxo-exo-tricyclo-39.2.1. o2 1°2-tetradec-12-en-4,4-dioxid vom Schmelzpunkt 185,5-18700 ergab, das im DC-System Toluol-Essigester (1:1) an Silicagelplatten einheitlich war (Rf = 0,7).
Beispiel 3 1,7-Dioxa-2-thia-3-aza-4,4-dimethyl-6-oxo-cyclononan-2,2-dioxid Zu einer Lösung von 7,904 g (40 m Mol)4,4-Dimethylazetidinon-(2)-N-sulfochlorid und 2,23 ml (40 m Mol) Äthylenglycol in 300 ml absolutem Acetonitril wurden bei OOC 3,6 ml (40 m Mol) Pyridin in 300 ml absolutem Acetonitril innerhalb von 3 Stunden unter Rühren zugetropft. Nach Erwärmen auf 240C und 1 1/2 Stunden bei 240C wurde die Reaktionsmischung im Vakuum abgedampft, der fast farblose ölige Rückstand in 250 ml Chloroform mit 100 ml eiskalter -gesättigtef Natriushydrogencarbonatlösung gewaschen und die wäßrige Phase mit 6. x 50 ml Chloroform nachextrahiert, Nach Trocknen der vereinigten Chloroformlösung über Magnesiumsulfat und Abdampfen wurde der Rückstand (8,938 g) in Toluol-Essigester (97,5 : 2,5) an 180 g Silicagel chromatographiert.
Elution mit Toluol-Essigester (95:5) ergab 1,3 g (14,6 %) rohes kristallines 1, 7-Dioxa-2-thia-3-aza-4, 4-dimethyl-6-oxocyclpnonan-2,2-dioxid, das aus Methanol umkristallisiert bei 170-171°C schmolz.
Beispiel 4 1, 7-Dioxa-2-thia-3-aza-4-phenyl-6-oxo-cyclodecan-2 , 2-dioxid Eine Lösung von 24,57 g (0,1 Mol) 4-Phenyl-azetidinon-(2)-N-sulfochlorid in 200 ml absolutem Acetonitril sowie eine Lösung von 9,4 ml (0,125 Mol) 1,3-Propandiol und 10,06 ml (0,125 Mol) absolutem Pyridin in 200 ml absolutem Acetonitril wurden gleichzeitig innerhalb von 6 Stunden langsam bei 0 bis+3 0 zu 250 ml absolutem Acetonitril zugetropft, die heftig gerührt wurden. Nach langsamen Erwärmen auf 220C wurde ca. 30 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und dann das Lösungsmittel bei 250C im Vakuum abgedampft. Das gelbliche zurückgebliebenè öl löste man in 400 ml Chloroform und wusch mit 250 ml gesättigter Natrillmhydrogencarbonatlösung. Nach Re extraktion der wäßrigen Phase mit Chloroform wurde die vereinigte Chloroformphase über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Das Rohprodukt (45,5 g) wurde dreimal mit jeweils 250 ml eines Gemisches von Toluol-Essigester (4:1) eine halbe Stunde lang gerührt und der Rückstand (21,8 g) verworfen.
Die Extrakte (23,7 g) wurden in Toluol-Essigester (4:1) an 300 g Silicagel chromatographiert. Nach Verwerfen des ersten Liters Eluat, wurden mit weiteren 1,5 Litern Toluol-Essigestergemisch (4:1) 4,05 g (14,2 %) rohes kristallines 1,7-Dioxa-2-thia-3-aza-4-phenyl-6-oxo-cyclodecan-2g2-dioxid erhalten, das nach Umkristallisation aus Essigester-Diisopropyläther bei 0 163-165 0 schmolz.
Beispiel 5 1,7-bioxa-2-thia-3-aza-4-phenyl-6-oxo-cycloundecan-2,2-dioxid Bine Lösung von 24,57 g (0,1 Mol) 4-Phenyl-azetidinon-(2)-N-sulfochlorid in 200 ml absolutem Acetonitril sowie eine Lösung von 11,28 g (0,125 Mol) 1,4-Butandiolund 10,06 ml (0,125 Mol) Pyridin in 200 ml absolutem Acetonitril wurden mit Hilfe von zwei Spezialdosiertrichtern (NORMAG No. 8056 mit 250 ml Volumen) gleichzeitig langsam unter lebhaftem Rühren zu 250 ml absolutem Acetonitril innerhalb von 6 Stunden bei 0°C zugetropft. Nach langsamen Erwärmen und 64 Stunden Rühren bei 22 0C wurde das Lösungsmittel bei Zimmertemperatur im Vakuum verdampft und das zurückgebliebene gelbliche Ö1 in 400 ml Chloroform mit 250 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit wenig Chloroform nachextrahiert, die vereinigte Chloroformlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Das gelbliche Öl (45,1 g) wurde in Toluol-Essigester (4:1) an 400 g Silicagel chromatographiert. Die ersten 1500 ml Lösungsmittelgemisch eluierten nur Spuren, weitere 1750 ml lieferten 3,75 g = 12,5 % rohes kristallines 1, 7-Dioxa-2-thia-3-aza-4-phenyl-6-oxo-cycloundecan 2,2-dioxid, das aus Essigester umkristallisiert wurde, Schmelzpunkt: 136-1370C.
Beispiel 6 1,7-Dioxa-2-thia-3-aza-4-phenyl-6-oxo-cyclotridecan-2,2-dioxid Eine Lösung von 24,57 g (0,1 Mol) 4-Phenyl-azetidinon-(2)-N-sulfochlorid in 200 ml absolutem Acetonitril sowie eine Lösung von 13,6 g (0,125 Mol) 1,6-Hexandiol und 10,06 ml (0,125 Mol) Pyridin in 200 ml absolutem Acetonitril wurden mit Hilfe von zwei Spezialdosiertrichtern (NORMAG No. 8056 mit 250 ml Volumen) gleichzeitig langsam unter lebhaftem Rühren zu 250 ml absolutem Acetonitril innerhalb mn 5 Stunden bei 000 zugetropft.
Nach Nach langsamen Erwärmen, auf 22 C wurde noch 16 Stunden nachgerührt, bei 220C das Acetonitril im Vakuum abgedampft und der bräunlichgelbe ölige Rückstand in 400 ml Chloroform mit 250 ml Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt. Die wäßrige Phase extrahierte man mit Chloroform, trocknete die vereinigte Chloroformlösung über Magnesiumsulfat und erhielt nach dem Abdampfen 55,8 g orangefarbenes Ö1, das in Toluol-Essigester an 400 g Silicagel chromatographiert wurde. 1 Liter Toluol-Essigester (85:15) eluierten nur Spuren, während mit den Gemischen 80:20 (1 Liter) 75:25 (1 Liter) und 70:30 (750 ml) insgesamt 285mg (8,7 %) rohes, kristallines 1, 7-I)ioxa-2-thia-3-aza-4-phenyl-6-oxo-cyclotridecan-2,2-dioxid erhalten wurde, die aus Essigester umkristallisiert wurden. Schmelzpunkt: 1251270C.
Beispiel 7 l-Sulfa-2,5-dioxa-3,4-benzo-6-oxo-8-phenyl-9-aza-cyclononan Zu einer Mischung von 5,502 g (50 m Mol) Brenzcatechin und 4,02 ml (50 m Mol) Pyridin in 100 ml absolutem Acetonitril wurden bei OOC innerhalb von 3,5 Stunden 9,828 g (40 m Mol) 4-Phenyl-azetidinon-(2)-N-sulfochlorid in 100 ml absolutem Acetonitril unter lebhaftem Rühren zugetropft. Nach 30 Minuten bei 0°C wurde langsam erwärmt und über Nacht bei 240C gerührt.
Das Acetonitril wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in 500 ml Chloroform mit 200 ml eiskalter Natrillmbydrogencarbonatlösung geschüttelt und die Chloroformphase nach Trocknen über Magnesiumsulfat abgedampft. Den hellgelben öligen Rückstand dampfte man noch dreimal zum Entfernen der letzten Reste Pyridin mit jeweils 50 ml Xylol im Vakuum ab, wonach 14,012 g Rohprodukt erhalten wurden. Bei der Chromatographie an 400 g Silicagel wurden mit Toluol-Essigester (97,5:2,5; 2 Liter) 3,906 g rohes kristallines 1-Sulfa-2 , 5-dioxa-3 , 4-benzo-6-oxo-8-phenyl-9-azacyclononan eluiert, das nach Umkristallisation aus Benzol-Cyclohexan 3,052 g (23,8 %) reines Lakton vom Schmelzpunkt 187-1880C lieferte.
Beispiel 8 4-Thia-5-oxa- 3,8-diaza-9-oxo-exo-tricyclo[9.2.1.02.10]tetradec-12-en-4,4-dioxid Zu einer Lösung von 2,99 ml (50 m Mol) Äthanolamin in 175 ml absolutem Acetonitril wurde innerhalb von 6 Stunden bei 00C eine Lösung von 1,164 g (50 mMol) N-Chlorosulfonyl-exo-3-aza-4-keto tricycloJ4.2.l.025jnon-7-en und 4,42 ml (55 m Mol) Pyridin in 200 ml absolutem Acetonitril unter lebhaftem Rühren zugetropft, wobei sich die Reaktionsmischung braun färbte. Nach Erwärmen auf 240C und 18 stündigem Rühren bei 240C wurde das Acetonitril im Vakuum entfernt und der dunkelbraune ölige Rückstand in 600 ml Chloroform mit 250 ml eiskalter Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt, die wäßrige Phase mit Chloroform reextrahiert und die vereinigte Chloroformlösung über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Abdampfen wurde der braune Rückstand (4,162 g) in Essigester an 150 g Silicagel chromatographiert. Nach Verwerfen der ersten 100 ml-Braktion eluierten die nächsten Essigester'-Fraktionen (600 ml) sowie Essigester-Methanol-Fraktionen (99:1) (500 ml) insgesamt 2,481 g teilweise kristallines 4-Thia-5-oæa-3,8-diaza-9-ozo-exo-tricyclon9.2.1.02 l°2tetradec-12-en-4,4-dioxid, das nach Extraktion mit Essigester und Umkristallisation aus Acetonitril, 355 mg (2,75 %) reines.Laktam vom Schmelzpunkt 237-240°C lieferte.
Beispiel 9 2-Thia-l-oxa-3,7-diaza-4-phenyl-6-oxo-7-methyl-cyclononan-2,2-dioxid Zu einer Lösung von 2,4 ml (30 m Mol) N-Methyläthanolamin und 2,42 ml (30 m Mol) Pyridin in 100 ml absolutem Acetonitril wurden bei OOC unter lebhaftem Rühren 7,371 g (30 m Mol) 4-Phenylazetidinon-(2)-N-sulfochlorid in 100 ml absolutem Acetonitril innerhalb von 3 Stunden zugetropft. Nach Erwärmen auf 24°C wurde über Nachtgerührt, wobei sich ein farbloser Niederschlag abschied. Nach Abdampfen im Vakuum wurde das hellgelbe zähe Öl in 5QQ ml Chloroform mit 300 ml eiskalter Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt, die wäßrige Phase mit Chloroform nachextrahiert und die organische Phase nach Trocknen über Magnesiumsulfat abgedampft. Der Rückstand (7,903 g) wurde mit Goluol-Essigester (95:5) extrahiert und an 250 g Silicagel chromatographiert.
Nach 400 ml Eluat, das nach dem DC (SiO2,Essigester) noch viele Verunreinigungen enthielt, wurden mit den Gemisch Toluol-Essigester 95:5 (600 ml), 90:10 (200 ml) und 80:20 (200 ml) sowie reinem Essigester (2000 ml) insgesamt 1,4 g (16 %) rohes kristallines 2-2hia-1-oxa-3,7-diaza-4-pheny1-6-oxo-7-methylcyclononan-2,2-dioxid erhalten, das-in mehreren Portionen aus wenig Methanol reines Laktam vom Schmelzpunkt 215-2160C lieferte.
Beispiel 10 2, 3-Dimethyl-4-oxo-6-phenyl-hexahydro-1 2,3, 7-thia-triazepinl,l-dioxid Eine Lösung von 24,6 g (0,1 Mol) 4-Phenyl-azetidinon-(2)-N-sulfochlorid in 200 ml absolutem Acetonitril sowie eine Lösung von 45 ml (0,3 Mol) Triäthylamin in 200 ml absolutem Acetonitril wurden mit Hilfe von zwei Spezialdosiertrichtern (NORMAG No.
8056 mit 250 ml Volumen) innerhalb von 6 Stunden bei OOC zu einer Suspension von 13,3 g (0,1 Mol) feinst gepulvertem N,N'-Dimethylhydrazin-dihydrochlorid in 200 ml absolutem Acetonitril unter lebhaftem Rühren zugetropft. Nach Erwärmen wurde die Reaktionsmischung noch 17 Stunden bei 22°C gerührt und der unlösliche Niederschlag abfiltriert und verworfen. Das gelbe Filtrat ergab nach Abdampfen und Lösen in Aceton 14 g Uriäthylamin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 215-2200C, die verworfen wurden.
Das Filtrat wurde abgedampft (34,7 g) und in Äthanol über 500 g Silicagel filtriert. Die ersten Fraktionen (1200 ml) enthielten Verunreinigungen und wurden verworfen. Bei weiterer Elution mit 2 Litern Äthanol wurden ca. 5,3 g (19,7 %) rohes kristallines 2,3-Dimethyl-4-oxo-6-phenyl-hexahydro-1,2,3,7-thiatriazepin-l,l-dioxid erhalten, die aus Methanol reines Produkt vom Schmelzpunkt 164-165°C ergaben.
Beispiel 11 1,3,6,-Uriaza-3,6-dimethyl-7-oxo-9-phenyl-2-thia-cyclononan-2,2-dioxid Eine Lösung von 24,6 g (0,1 Mol) 4-Phenyl-azetidinon-(2)-N-sulfochlorid in 200 ml absolutem Acetonitril sowie eine Lösung von 8,82 g (0,1 Mol) N,NlDimethyl-äthylendiamin und 15 ml (0,1 Mol) Triäthylamin in 200 ml absolutem Acetonitril wurden innerhalb von 7 Stunden gleichzeitig mit Hilfe von zwei Spezialdosiertrichtern (NORMAG No. 8056, 250 ml Volumen) unter lebhaftem Rühren und Kühlung auf -20°C zu 100 ml Acetonitril zugetropft. Nach der Zugabe wurde mit weiteren 300 ml Acetonitril verdünnt, nach Erwärmen auf 220C 20 Stunden bei 220C nachgerührt und der farblose Niederschlag abgesaugt und mit Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum abgedampft und der teilweise kristalline Rückstand (47,4 g) in Chloroform an 500 g Silicagel chromatographiert. Chloroform (3 Liter) und Chloroform-Methanol (97,5;2,5; 1 Liter) eluierten nur öliges Material, das mit Chlor/Tolidin auf der Dünnschichtplatte nicht anfärbte. Mit Chloroform-Methanol (95:5, 1,5 Liter) eluierte man 6,05 g (20,4 %) rohes 1,3,6-Triaza-3,6-dimethyl-7-oxo-9-phenyl-2-thia-cyclononan-2,2-dioxid, die aus Chloroform-Methanol-Essigestes umkristallisiert wurden.
Schmelzpunkt: 220-221°C.
Beispiel 12 2-p-Nitrophenyl-3-oxo-5-phenyl-tetrahydro-1,2,6-thiadiazinl,l-dioxid Eine Lösung von 24,5 g (0,1 Mol) 4-Phenylazetidinon-(2)-N-sulfochlorid in 500 ml absolutem Acetonitril sowie eine Lösung von 13,8 g (0,1 Mol) p-Nitr-anilin und 10,19 g (0,1 Mol) Triäthylamin in 500 ml absolutem Acetonitril wurden bei -200C mit Hilfe von Spezialzusatztrichtern innerhalb von 20:Stunden bei -200C unter lebhaftem Rühren zu 1000 ml absolutem Acetonitril getropft. Nach weiteren 8 Stunden Rühren bei 250C wurde vorsichtig bei 300C/l0 mm Hg abgedampft und der Rückstand in Chloroform über 300 g Silicagel filtriert, wobei mit den ersten 3 Litern die Hauptmenge des nicht umgesetzten p-Nitranilins abgetrennt wurde. Weitere 6 Liter eluierten 22,5 g Substanz, die an 150 g gereinigtem Silicagel in Chloroform chromatographiert wurden. Nach 2 Litern Eluat (11,6 g), die noch sehr viel p-Nitranilin enthielten, wurden 6,1 g (17,5 %) rohes kristallines 2-p-Nitrophenyl-3-oxo-5-phenyl-tetrahydro l,2,6-thiadiazin-1,1-dioxid erhalten, das aus Aceton-Chloroform kristallisierte, Schmelzpunkt: 153-159°C.
Beispiel 13 2-p-Nitrophenyl-3-oxo-5, 5-dimethyl-tetrahydro-1 2, 6-thiadiazin-l,l-dioxid Eine Lösung von 19,8 g (0,1 Mol) 4,4-Dimethylazetidinon-(2)-N-sulfochlorid in 300 ml absolutem Acetonitril sowie eine Lösung von 13,8 g (0,1 Mol) p-Nitranilin und 15 ml (0,1 Mol) Triäthylamin in 300 ml absolutem Acetonitril wurden innerhalb von 3 Stunden zu 200 ml absolutem Acetonitril getropft, die bei -200C gehalten wurden. Die bräunliche Lösung wurde noch 15 Stunden bei 200C gerührt und abgedampft. Das dunkle Rohprodukt wurde in Chloroform über eine Säule von 400 g Silicagel filtriert, die ersten 6 ml Eluat wurden vereinigt und zu einem braunen Öl eingedampft, aus dem beim Stehen große Kristalle auskristallisierten. Nach Waschen und Filtrieren mit Benzol wurden 11,9 g rohes kristallines 2-p-Nitrophenyl-3-oxo-5,5-dimethyltetrahydro-l ,2,6-thiadiazin-l ,-l-dioxid vom Schmelzpunkt 162-1680C erhalten. Die MuttErlaugen wurden eingedampft und nochmals in Chloroform an 540 g Silicagel chromatographiert, wobei weitere 2,8 g insgesamt 14,7 g (49 %), erhalten wurden. Zur Analyse wurde die Rohsubstanz bei Zimmertemperatur in wenig Methanol gelöst und mit überschüssigem Benzol versetzt. Beim Stehen über Nacht kristallisierte reines Produkt aus, Schmelzpunkt: 165-169°C.

Claims

Patentansprüche

1.) Heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R1 und R2 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste oder R1 Wasserstoff oder Alkyl und R2 Acyloxy oder R1 Wasserstoff und R2 einen Alkyl , Alkenyl- oder gegebenenfalls substituierten Arylrest oder R1 und R2 gemeinsam Glieder eines alicyclischen Rings und und R4 Wasserstoffatome oder gegebenenfalls substituierte KohlenwasserstoffresS oder R3 und R4 gemeinsam eine niedere Alkylidengruppe oder gemeinsam Glieder eines alicyclischen Rings oder R1 und R4 Wasserstoffatome und R2 und R3 Glieder alicyclischer Ringsysteme bedeuten, X und Y gleich oder verschieden sind und 0 oder NR bedeuten, wobei R für Wasserstoff oder niederes Alkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Aralkylgruppe steht oder RN-Z-tR einen heterocyclischen Ring bildet, Z eine Alkylengruppe mit 2-6 C-Atomen oder eine o-Phenylengruppe bedeutet und Z auch eine direkte Bindung bedeutet, wenn X und Y für NR mit R in der oben angegebenen Bedeutung stehen und X und Z auch eine direkte Bindung bedeutet, wenn Y für NR mit R in der Bedeutung einer durch eine oder mehrere Nitrogruppen oder andere elektronenanziehende Gruppen oder Atome, wie Halogen, Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl usw., substituierten Arylgruppe oder einer Formyl-oder Alkoxycarbonsylgruppe steht.

2.) 1,7-Dioxa-2-thia-3-aza-4-phenyl-6-oxo-cyclononan-2,2-dioxid.

3.) 4-Thia-5,8-dioxa-3-aza-9-oxo-exo-tricyclo-[9.2.1.02.1o]-tetradec-12-en-4,4-dioxid.

4.) 1,7-Dioxa-2-thia-3-aza-4,4-dimethyl-6-oxo-cyclononan-2,2-dioxid.

5.) 1,7-Dioxa-2-thia-3-aza-4-phenyl-6-oxo-cyclodecan-2,2-dioxid.

6.) 1,7-Dioxa-2-thia-5-aza-4-phenyl-6-oxo-cycloundecan-2,2-dioxid.) 7.) 1,7-Dioxa-2-thia-3-aza-aza-4-phenyl-6-oxo-cyclotridecan-2 , 2-dioxid.

8.) 1-Sulfa-2,5- dioxa-3,4-benzo-6-axe-6-phenyl-9-aza-cyclononan.

9.) 4-Thia-#-oxa- 3,-@@@aza-9-exo-exo-tricyclo[9.2.1.02.10] tetradec-12-en-4, @@@@@@@@.

10.) 2-Thia-1-oxe@@@@@@ axa-4-phenyl-6-oxo-7-methyl-cyclonoman-2,2-dioxid.

11.)2,3-Dimethyl @@@@-5-phenyl-nexah@@@@-1,2,3,7-thia-triazepin-1,1 -di@@@@.

12.) l,3,6-Tria @@@@@ methyl- -7-o@@@@phenyl-2-thia-cyclononan-2,2-dioxide.

13.) 2-p-Nitrophe@@@@@@@-oxo-@-phenyl-tetrahydro-1,2,6-thiaditzin-1,1-dioxid.1-dioxid 14.) 2-p-Nitrophenyl- 3-oxo-5,5-dimethyl-tet rahydro-l 2 ,6-thiadiazin-1,1-dioxid.

15.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein ß-Lactam-N-sulfochlorid oder -fluorid der allgemeinen Formel II worin R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und Hal ein Chlor- oder Fluoratom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III HX-Z-YH III worin X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer halogenwasserstoffbindenden Base umsetzt.