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DE2230383A1 - Phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben

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DE2230383A1
DE2230383A1 DE2230383A DE2230383A DE2230383A1 DE 2230383 A1 DE2230383 A1 DE 2230383A1 DE 2230383 A DE2230383 A DE 2230383A DE 2230383 A DE2230383 A DE 2230383A DE 2230383 A1 DE2230383 A1 DE 2230383A1
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lower alkyl
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hydrogen
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Harald Dr Med Stork
Max Dr Rer Nat Thiel
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Boehringer Mannheim GmbH
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Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH 1751a
Phenoxyalky!carbonsäurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben
Zusatz zur Patentanmeldung Aktenzeichen P 21 49 070.0.
Gegenstand der Hauptanmeldung Aktenzeichen P 21 49 070.0 sind Phenoxyalkylcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I
VV-CO-NH-(CH9) -(/ \\-0- C -CO-Z (I),
in welcher R und R Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkoxygruppe,
Π., und R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, η die, Zahlen 1 bis 3 und Z eine Hydroxyl·· oder niedere Alkoxygruppe bedeuten,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, ferner Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit lipidsenkender Wirkung.
Die Verbindungen sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze zeigen im Tierversuch eine starke Senkung der Serumlipide und des Cholesterinspiegels ohne daß dabei unerwünschte Nebenwirkungen auftraten.
In Ausgestaltung des Erfindungsgedankens der Hauptanmeldung wurde nun gefunden, daß auch diejenigen. Verbindungen der Formel I eine gute lipidsenkende Wirkung aufweisen, in welchen einer der Reste R1 und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet.
309883 /.1377
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach Phenoxyalky!carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I
. R2
in welcher R1" Wasserstoff oder eine niedere
Alkylgruppe,
R2' eine niedere Alkylgruppe,
R3 und R4 Viasserstoff 'oder eine niedere •Alkylgruppe, η die Zahlen 1 bis 3 und Z eine Hydroxyl· oder niedere Alkoxygruppe bedeuten,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Die Herstellung der neuen Verbindungen I1 erfolgt nach dem in der Stammanmeldung beschriebenen Verfahren; dieses ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II
H0N - (CH9) -<( 7-OH \ /
in welcher η die obengenannte Bedeutung hat
gegebenenfalls nach Einführung von üblichen Schutzgruppen für die jeweils intermediär zu schützende Amino- bzw. Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise mit einem Derivat einer Säure der allgemeinen Formel III
COOH
in welcher R^ und R2 die obengenannte Bedeutung haben,
309883/1377
und mit einer Verbindung der Formel IV
X-C-CO-Z
in welcher R3, R4 und Z die oben angegebene Bedeutung haben und X eine reaktive Gruppe darstellt i
umsetzt und die erhaltenen Verbindungen I gewunschtenfalls anschließend in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt Gegebenenfalls kann der Substituent Z anschließend an die Kondensation des Grundgerüstes in an sich bekannter Weise ein geführt odeK umgewandelt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.
3 0 9 8 8 // 1 3 7 7
Beispiel
α- f4-(2-Methylbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester
Zu 20,1 g (146 mMol) Tyramin in 60 ml absolutem Pyridin werden unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß 45,15g(292 mMol) 2-Methylbenzoylchlorid in 10-Minuten getropft und mit ca. 50 ml absolutem Pyridin nachgespült. Die sich bei der Zugabe von 2-Methylbenzoylchlorid von selbst erwärmende Lösung wird anschließend 15 Minuten auf 100 C erwärmt, um die Reaktion zu vervollständigen, auf 35 C abgekühlt und in ein Gemisch von etwa 500 g Eis und Wasser gegossen. Der entstandene Kristallbrei wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, abgesaugt, mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man 49,2 g (90 % der Theorie) Di-(2-methylbenzoyl)-tyramin vom Schmelzpunkt 129 - 130 C (aus Äthanol).
41,0 g (0,11 Mol) Di- (2-methylbenzoyl) -tyramin werden in 400 ml Methanol suspendiert, 130 ml 2 η-Kalilauge zugefügt und eine Stunde auf 40 - 45 C erwärmt. Nach dem Abkühlen werden 130 ml 2 η-Salzsäure zugegeben. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt, das Filtrat im Vakuum von Methanol befreit und der dabei ausfallende Niederschlag mit dem der Salzsäurefällung vereinigt. Die Niederschläge werden mit Wasser gewaschen und zur Entfernung von eventuell vorhandener Benzoesäure mit Natriumbicarbonatlösung digeriert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 20,8 g (74 % d. Th.) N-(2-Methylbenzoyl) tyramin vom Schmelzpunkt 108 - 1O9°C.
309883/1377
Diese Verbindung kann vorteilhaft auch nach folgendem Eintopfverfahren hergestellt werden:
Man rührt 13,7 g (0,1 Mol) Tyramin in eine Lösung von 23 g * (0,41 Mol) Kaliumhydroxid in 300 ml Wasser ein, tropft dann 32,4 g (0,21 Mol) 2-Methylbenzoylchlorid ein, wobei sofort ein Niederschlag 'entsteht, und rührt eine Stunde nach. Anschließend gibt man 600 ml Methanol zu und hält nun unter weiterem Rühren zwei Stunden zwischen 40 und' 50 C^ Dann wird im Vakuum Methanol abgedampft, der Rückstand mit Salzsäure schwach angesäuert, der"ausgefallene Niederschlag abgesaugt, dann mit Natriumbicarbonat-Lösung digeriert und wiederum abgesaugt. Nach dem Trocknen kristallisiert man aus Äthanol, dann noch einmal aus Aceton um. Ausbeute an N-(2-Methylbenzoyl)-tyramin 22,5 g (88 % d. Th.), Schmelzpunkt 108 - 1O9°C.
Ein Gemisch aus 51,1 g (0, 2 Mol) N-(2-Methylbenzoyl)-tyramin, 34,5 g CO,25 Mol) trockenem Kaliumcarbonat und 500 ml Methyläthylketon wird zwei Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur gehalten. Anschließend werden 58,5 g (0,3 Mol) a-Bromisobuttersäureäthy!ester dazugefügt und unter Rühren weitere sechs Stunden gekocht. Darauf werden nochmals 10,5 g (0,054 Mol) a-Bromisobuttersäureäthylester und 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat zugegeben und weitere 16 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten. Der feste Bodenkörper wird abfiltriert und mit heißem Aceton gründlich gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der kristalline Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man den α-[4-(2-Methylbenz oylaminoäthyl) -phenoxy]-isobuttersäure-äthylester in 62 % Ausbeute, Schmelzpunkt 82°C (aus Äthanol).
In analoger Weise erhält man aus 4-Methyl-benzoylchlorid und Tyramin: Di-(4-methylbenzoyl)-tyramin (Ausbeute 77 %, Schmelzpunkt 186 C)/ N-(4-Methylbenzoyl)-tyramin (Ausbeute 90 %,
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Schmelzpunkt 178°C) ,* α- [4- (4-Methylbenzoylaminoäthyl) -phenoxy] -isobuttersäureäthy!ester (Ausbeute 75 %, Schmelzpunkt 99 C).
Beispiel
α- [4- (2-Methylbenzoylaminoäthyl) -phenoxy] -isobuttersäure
36,95 g (0,1 Mol) α- [4- (2-Methylbenzoylamxnoathyl) -phenoxy I xsobuttersäureäthylester werden in 400 ml Methanol suspendiert und bei Zimmertemperatur langsam mit 200 ml In-Kalilauge versetzt. Die Suspension wird zwei Stunden bei 40 - 50 C gerührt, wobei das Ausgangsprodukt vollständig in Lösung geht, abgekühlt und mit 200 ml ln-Salzsäure neutralisiert. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser salzfrei gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 30, 2 g α- f4- (2 -Methylbenzoylamxnoathyl) -phenoxy] -isobuttersäure (89 % der Theorie, Schmelzpunkt 144 - 145 C).
In analoger Weise erhält man: α-[4-(4-Methylbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäure (Ausbeute 93 %, Schmelzpunkt 170 - 171 C)
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Beispiel
α- [4- (2-Methylbenzoylaminomethyl) -phenoxy] -isobuttersäureäthylester
Man löst 12 g (75 mMol) 4-Hydroxy-benzylamin-hydrochlorid in ' 100 ml absolutem Pyridin, gibt IO g pulverisiertes wasserfreies Kaliumcarbonat zu und tropft 23,2g(O,15 Mol) 2-Methylbenzoylchlorid ein, wobei die Temperatur spontan steigt. Anschließend wird 20 Minuten auf 90 C erwärmt, im Vakuum auf ein Drittel eingeengt, abgekühlt und in 200 ml Wasser eingerührt. Man stellt nun mit Salzsäure auf pH 6,5 ein, saugt den Niederschlag ab, digeriert ihn mit NatriumbicarbonatlÖsung und saugt wiederum ab. Anschließend wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 25,0 g (93 % der Theorie) 2-Methy!benzoesäure-[4-(2-methylbenzoylaminomethyl)-phenyl]-ester (Schmelzpunkt 134 - 135°C) .
18,0 g (0,05 Mol) 2-Methy!benzoesäure-[4-(2-methylbenzoylaminomethyl)-phenyl]-ester werden in einem Liter Aceton suspendiert und mit Kalilauge entsprechend Beispiel 1 verseift. Man erhält 9,85 g (81 % ^6r Theorie) 4-^-Methylbenzoylaminomethyl)-phenol vom Schmelzpunkt 161 - 162 C (Äthanol).
4-(2-Methy lbenzoylaminomethylV-phenol^wird mit α-Bromisobuttersäureäthylester in Analogie zum Beispiel 1 zum α- C4-^-Methylbenzoy laminomethyl) -phenoxyj-isobuttersäureäthylester mit einer Ausbeute von 80 % der Theorie umgesetzt. Das Produkt hat nach Umfallen aus Äther/Ligroin einen Schmelzpunkt von 74 - 75 C.
309883/ 1 377
In analoger Weise erhält man g-[4-(4-Methylbenzoylaminomethyl)-phenoxy-isobuttersäureäthylester aus 4-Methylbenzoylchlorid und 4-Hydroxy-benzoylaminhydrochlorid über folgende Zwischenstufen: 4-Methy!benzoesäure-[4-(4-methyl-benzoylaminomethyl-phenyl]-ester (Ausbeute 80 % der Theorie, Schmelzpunkt 186°C); 4-(4-Methylbenzoylaminomethyl) -phenol (Ausbeute 81 % der Theorie, Schmelzpunkt 136 - 137°C); Q-[4-(4-Methylbenzoyl-aminomethyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester (Ausbeute 78 % der Theorie, Schmelzpunkt 80 - 81 C, aus Äther/Ligroin).
Beispiel
In einem zum Beispiel 2 analogen Verfahren werden die folgenden Produkte erhalten:
a) Q-[4- (2-Methylbenzoylaminomethyl)-phenoxy]-isobuttersäure aus α-[4-(2-Methylbenzoylaminometiiyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester in einer Ausbeute von 78 % der Theorie, Schmelzpunkt 127 - 128°C (Aceton).
b) g-[4-(4-Methylbenzoylaminomethyl)-phenoxy]-isobuttersäure aus ct-T4- (4-Methylbenzoylaminomethyl) -phenoxy] -isobuttersäureäthylester in einer Ausbeute von 84 % der Theorie, Schmelzpunkt 163 - 165°C (Aceton).
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Claims (5)

Patentansprüche
1. Phenoxyalky!carbonsäurederivate der allgemeinen Formel
ι3
■'■{C " \\~ C0-NH-fCHo) -// \\-O- C -CO-Z (I'), \ . ■ / ν 2/η \ / .1.
.in welcher R,' Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
R3 1 eine niedere Alkylgruppe, R_ und R, Wasserstoff oder eine niedere -Alky!gruppe, η die Zahlen 1 bis 3 und ' ·· Z eine Hydroxyl·- oder niedere Alkoxygruppe bedeuten*
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze
• A
309883/1377
2. Verfahren zur Herstellung von Phenoxyalky!carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel i'
κι.\/- λ · Γ, λ ι3
CO-NH-{CH2)n -// Χ)-0- C -CO-Z (ΐ< ) ,
R2'-Λ—/ N=/ R4
in welcher R,' Wasserstoff oder eine niedere
Alkylgruppe,
R0 1 eine niedere Alkylgruppe, R„ und R4 Wasserstoff oder eine niedere ■Alkylgruppe, η die Zcihlen 1 bis 3 und Z eine Hydroxyl·· oder niedere Alkoxygrux>pe bedeuten.
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II
► -0Η ' (II) ,
in welcher η die obengenannte Bedeutung hat
gegebenenfalls nach Einführung von üblichen Schutzgruppen für die jeweils intermediär zu schützende Amino- bzw. Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise mit einem Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IIIr
- COOH · (H^)/
in welcher Rl und RL die obengenannte Bedeutung haben
13098t3/1377
-Ii-
und mit einer Verbindung der Formel IV
X-C-CO-Z . . . (IV) ,
in welcher R_, R. und Z die oben angegebene Bedeutung haben und X eine reaktive Gruppe darstellt,
umsetzt und die erhaltenen Verbindungen I gewünschtenfalls anschließend in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent Z anschließend in an sich bekannter Weise eingeführt oder umgewandelt wird.
4. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I.
5. Verwendung von Verbindungen der.allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit lipidsenkender Wirkung.
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