DE2226063A1

DE2226063A1 - 2,2-Disubstituierte Aminoalkanamide, deren Säureanlagerungssalze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

Info

Publication number: DE2226063A1
Application number: DE19722226063
Authority: DE
Inventors: Calvin Hawkes Morton Grove 111. Lovell (V.StA.)
Original assignee: G.D. Searle & Co., Skokie, 111. (V.St.A.)
Priority date: 1971-05-28
Filing date: 1972-05-29
Publication date: 1972-12-07
Also published as: ZA723660B; BE784102A; AU459912B2; AR192452A1; SE395456B; IE36455B1; IL39548A; ES403172A1; CH575416A5; CA965094A; AU4272472A; AR193162A1; GB1352299A; FR2139941A1; JPS4856698A; IL39548A0; IE36455L; US3772300A; NL7207249A; FR2139941B1

Description

RECHTSANWÄLTE 2 2 2 Q ü D

DR. JUR. DIPL-CH^M. WALTER BEIL

ALFRED HOSPPENER

DR. JUR. DIPL-CHEM. R-J. WOLFF

DR. JUR. HANS CHR. BEIL _Λ .

2ft, Mai 1972

FRANKFURT AM AiAIN-HOCHST

Unsere Nr. 17 8ö4

G.D. Searle & Co. Skokie , IH., V.St.A.

2,2-Disubstituierte Aminoalkanamide, deren Säureanlagerungssalze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die vorliegende Erfindung betrifft 2,2-disubstituierte Aminoalkanamide der folgenden allgemeinen Formel:

/r\ r^RRf

// \y_C-(CH_o)„-N

Ar

in der Ar einen Phenyl-, Halogenphenyl-, ToIy1- oder Pyridylrest hedeutet, -NRR' einen Amino- oder Dialkylaminorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellt, m die positive fcjanze Zahl 3 oder 4 bedeutet und η für die positive ganze Zahl 2 oder 3 steht, sowie deren pharmazeutisch vertrag liehe Säureanlagerungssalze und ein Verfahren zur Herstellung

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_ ρ —

dieser Verbindungen.

Beispiele für die vorstehend erwähnten Alkylreste sind die Methyl-?, Äthyl-, Propyl- und Butylreste. Zu den vorstehend erwähnten Halogenphenylresten gehören Fluorphenyl-, Chlorphenyl Bromphenyl- und Jodphenylreste.

Die erfindungsgemäßen organischen Basen bilden mit vielen organischen und anorganischen Säuren pharmazeutisch verträgliche Salze. Derartige Salze werden mit Säuren, wie beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Sulfamidsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Glueonsäure, Ascorbinsäure und verwandten Säuren gebildet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften. Insbesondere haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine anti-arrhythmische Wirksamkeit und gleichen in dieser Beziehung dem Chinidin. Sie bewirken daher bei Tieren, deren Herzrhythmus unregelmäßig geworden ist, eine Rückkehr zum normalen Herzrhythmus.

Die anti-arrhythmische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) wurde wie folgt nachgewiesen. Bei zwei Hunden wurde durch eine zweistufige Ligatur der vorderen, nach unten führenden Abzweigung der linken Herzarterie eine ventrikuläre Arrhytmie eingeleitet. Die Testverbindung wurde in Mengen von 5 mg/kg intravenös in derartigen Zeitabständen verabreicht... daß eine mögliche Maximaldosierung von 15 mg/kg erzielt wurde. Eine Verbindung wurde als wirksam angesehen, wenn sie während eines Zeitraums von wenigstens 10 Minuten bei der Hälfte oder mehr der getesteten Hunde eine mindestens 25-prozentige Verringerung der ektopischen Schläge bewirkt. Als 2,2-Diphenyl-

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222bO^r)3

4-(l,4-diazabicycloC¹i.4.03-dec-ii-yl)-butyramid_J 2,2-Diphenyl-4-(l_i4-diazB.bicyclo[4.3.03-non-M-yl)-butyramid und 2-Phenyl-2-(2-pyridyl)-4-(i_JU-diazabicyclo-C^l».^JiD]-dec-4-yl)-butyramid auf diese Weise getestet worden waren, wurde gefunden, daß .jede dieser Verbindungen als anti-arrhythmisches Mittel wirksam vi ar.

Die Verbindungen der Formel (I), worin -NRR¹ einen Aminorest bedeutet, werden zweckmäßigerweise durch stark saure Hydrolyse der Nitrilgruppe einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel hergestellt:

Ar

in der Ar, m und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Bei dieser Hydrolyse verwendet man als starke Säure vorzugsweise konzentrierte Schwefelsäure.

Die Verbindungen der Formel (I), worin -NRR¹ einen Dialkylaminorest bedeutet, werden zweckmäßigerweise hergestellt, in der:; in an eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

C-N(Alkyl)₂

C-X (III)

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in der Ar die vorstehend angegebene Bedeutung hat; die Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und X für ein Wasserst off atom oder einen Rest der Formel -(CHp) -Halogen steht, wobei η die vorstehend angegebene Bedeutung hat und "Halogen" ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel behandelt:

CH₂)_m (IV)

in der m die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Y ein Wasserstoffatom darstellt, wenn X für -(CH₂) -Halogen steht, oder Y gleich -(CHp) -Halogen ist, wobei η und Halogen die vorstehend angegebene Bedeutung haben, wenn X für ein Wasserst off atom steht. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie beispielsweise Toluol, Dimethylsulfoxid oder 2-Butanon, unter Erhitzen durchgeführt. Steht X für ein Wasserstoffatom, so werden die Verbindungen der vorstehenden Formel (III) mit einer starken Base, wie beispielsweise Natriur:. hydrid oder Natriumamid umgesetzt, um das entsprechende Salz zu erhalten,· das anschließend mit dem entsprechenden Halogenalkylamin der vorstehenden Formel (IV) umgesetzt wird, um das gewünschte Endprodukt zu ergeben. Steht Y für ein Wasserstoffatom, so kann die Umsetzung wahlweise in Gegenwart eines Salzes, wie bispielsweise Natriumiodid oder Kaliumcarbonat, durchgeführt werden.

Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung. In diesen Beispielen werden die Mengen in Gewichtsteilen und die Temperaturen in ⁰C angegeben. Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mittels eines 60 Megahertz-Instruments

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unter Verwendung von Tetramethylsilan als interner Bezugsquelle bestimmt und werden in Hertz (Schwingungen pro Sekunc"^- angegeben.

Beispiel 1

Chlorwasserstoffgas wurde unter Rühren in eine Lösung von 18,4 Teilen 4-(2-Hydroxyäthyl)-l,4-diazabicyclo-[4.4.o;j-decar in 225 Teilen Chloroform eingeleitet, während die Temperatur bei etwa 40-5O⁰C gehalten wurde» Es bildete sieh sofort ein Niederschlag, und das Gas wurde weiter eingeleitet, bis der pH-Wert der Lösung 1-2 betrug. Das Gemisch wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und portionsweise mit Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde zunächst klar, und dann bildete sich ein neuer Niederschlag. Die Rückflußbehandlung wurde insgesamt sechs Stunden fortgesetzt, bevor man das Gemisch 16 Stunr¹ bei Raumtemperatur stehenließ. Das Chloroformlösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und nun wurde Benzol zugegeben und unter verringertem Druck verdampft. Schließlich ifurcle Äther zu dem festen Rückstand gegeben, um das Filtrieren zu erleichtern. Der Peststoff, der sich abtrennte, wurde nun aus absolutem Äthanol umkristallisiert, und man erhielt 4-(2-Chloräthyl)-1,4-diazabicyclo-[4.4.0]-decandxhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt bei etwa 242-245⁰C.

Es wurde eine Lösung aus 21 Teilen 4-(2-Chloräthyl)-l,4-diaza-~ bicyclo-[4.4.0J-decandihydrochlorid und 80 Teilen Wasser hergestellt. Die so erhaltene Lösung wurde abgeschreckt, und 12 Teile Natriumhydroxid wurden portionsweise zugegeben. Das Gemisch wurde nun mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wurde mit der gesättigten wäßrigenNatriumchloridlösung gewaschen und dann über Kalium-

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carbonat getrocknet. Die Lösung wurde nun auf ein Volumen von etwa 75 Teilen konzentriert.

Es wurde eine Lösung aus 14,8 Teilen ct-Phenyl-2-pyridinacetonitril und 200 Teilen Toluol hergestellt. Etwa 65 Teile Toluol wurden destilliert, um die Vorrichtung zu trocknen, und dann wurden im Verlauf von 30 bis 45 Minuten langsam 3,3 Teile Natriumamid zugegeben. Das Gemisch wurde nun 30 Minuten lang bei 9O-95°C erhitzt, bevor die im vorangegangenen Absatz erhaltene Toluollösung von 4-(2-Chloräthyl)-l,4-diazabicyclo-|[4. 4.0; -decan im Verauf von 40 Minuten zugegeben wurde. Das Gemisch wurde nun vier Stunden bei 90-100⁰C erhitzt, bevor man es l6 Stunden bei Raumtemperatur stehenließ. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Wasser versetzt, und die Toluollösung wurde abgetrennt und mit drei Portionen 1 η Essigsäure extrahiert. Die Säureextrakte wurden vereinigt, mit Benzol gewaschen und durch Zugabe von Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Äther extrahiert, und die Ätherlösung wurde über Kaliumcarbonat getrocknet, konzentriert und destilliert; man erhielt 2-Phenyl-2-(2-pyridyl)-4-(l,4-f¹ia2^r,?bicyclo[4.4.0]-dec-4-yl)-butyronitril, das bei etwa 200-220 C und 0,5 mm Druck destillierte. Dieses Produkt wurde in Äohanni gelöst und mit einer Äthanollösung von Maleinsäure gemischt. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde abfiltrieri; und aus Äthanol umkristallisiert, und man erhielt 2-Phenyl-2-(2-pyridyl)-4-(l,4-diazabicyclo-(;4.4.03-dec-4-yl)-butyronitrildimaleat mit einem Schmelzpunkt bei etwa 157-l6O°C.

Eine Lösung von 16,5 Teilen 2-Phenyl-2-(2-pyridyl)-4-(l,4-diazabicyclo-[4.4.03-dec-4-yl)-butyronitril-dimaleat in 300 Teilen v/armem Wasser wurde mit einer 50-prozentigen wäßrigen Nati'iumhydroxidlööung versetzt, um das Gemisch alkalisch zu machen. Ein Öl trennte sich ab und verfestigte sich dann. Es i His Peststoff

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wurde in Äther extrahiert, und die Ätherlösung wurde mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet» Anschließend wurde der Äther entfernt, und die freie Base blieb zurück. Diese Base wurde zu 55 Teilen konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wurde erhitzt und zwei Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, wobei es sich löste. Die Lösung wurde nun in ein Gemisch aus Eis und 90 Teilen konzentriertem Ammoniumhydroxid gegossen« Das so erhaltene Gemisch ließ man zwei Stunden stehen, bevor es mit einem Äther-Chloroform-Gemisch extrahiert wurde. Der so erhaltene organische Extrakt wurde abgetrennt, getrocknet und schließlich konzentriert, wobei man ein öl als Rückstand erhielt. Dieses öl wurde mit einem Pentan-Hexan-Gemisch zerrieben, und man erhielt 2-PhenyI-2-(2-ryridyl)-^-(l,l|-diazabicyclo-[il.^.0]-dec-i|-yl)-butyraiT.id mit einem Schmelzpunkt bei etwa 17O-176°C. Dieses Material wurde in 2-Propanol gelöst und mit einer 2-Propanollöi:unc von Maleinsäure gemischt. Der Niederschlag, der sich ^abildet hatte, wurde abfiltriert, und man erhielt 2-Phenyl-2-(2-pyridyD-il-d^-diazabicyclo-Cil.^.Ol-dec-Il-yD-butyraniici-dimaleat mit einem Schmelzpunkt bei etwa 173-175 C.

Das Verfahren des vorangegangenen dritten Absatzes wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge an α-(Ί-Chlorphenyl)-phenylacetonitril anstelle des a-Phenyl-2-pyridinacetonitril wiederholt, und man erhielt als Produkt 2-(¹J-Chlorphenylj-2-phenylii-(l,^-diazabicyclo-[ii.4.0]-dec-^-yl)-butyramid, dessen kernmagnetisches Resonanz Spektrum in Deut erochloro form Peaks bei etwa 110 (komplex), 360 (breit) und 1*35 (komplexes Multiplett) Hertz aufwies.

Beispiel 2

Eine Lösung von 56 Teilen l,H-Diazabicyclo-[li. ^r4.O3~decdn in

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220 Teilen destilliertem Dimethylsulfoxid wurde mit 60 Teilen 4-Brom~2,2-diphenylbutyronitril versetzt, und die erhaltene Lösung wurde 16 Stunden bei 90°C erhitzt. Die Lösung wurde dann zum Abkühlen beiseite gestellt, bevor sie in 2000 Teile Wasser gegossen und mit 100 Teilen 50-prozentiger wäßriger Natriumhydroxidlösung versetzt wurde. Das Gemisch wurde mit Benzol extrahiert, und die vereinigten Benzollösungen wurden mit 2n Salzsäure extrahiert. Die Säureextrakte wurden vereinigt alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden filtriert, um etwas Teer zu entfernen, dann über Kaliumcarbonat getrocknet und schließlich konzentriert. Der Rückstand wurde destilliert, und ^5ün erhielt 2,2-Diphenyl-JJ-(I,JJ-diazabicyclo-C*!. 4.0}-dec-4-yl)-butyronitril mit einem Siedepunkt bei etwa 200-220⁰C bei 0,5 mm Druck. Dieses Material wurde in 2-Propanol gelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure in 2-Propanol gemischt. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde abfiltriert, aus absolutem Äthanol umkristallisiert, und man erhielt 2,2-Diphenyl~4-(l,4-diazabicyclo-[4.4.0} -dec-4-yl)-butyronitril-dimaleat mit einem Schmelzpunkt bei etwa 176-18O°C.

Zu 36 Teilen 2,2-Diphenyl-4-(l,ⁱl-diazabicyclo-[*}.4.03-dec-4-yl)-butyronitril wurden 220 Teile konzentrierte Schwefelsäure gegeben, während die Temperatur unter 60 C gehalten wurde. Das Gemisch wurde gerührt und eine Stunde auf einem Dampfbad erhitzt, wobei es sich löste. Dann wurde es in ein Gemisch aus Eis und konzentriertem Ammoniumhydroxid gegossen. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde abfiltriert und in Chloroform gelöst; das Chloroformlößungsmitbel wurde verdampft, und man erhielt 2,2-Diphenyl-tf-(l,4-diazabicyclo-[il.4.03-deci|-yl)-butyramid. Diese Verbindung schmolz bei etwa 217-221 C. Eine Lösung von 1,1 Teilen dieser freien Base in 16 Teilen

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heißem absolutem Äthanol wurde mit 0,7 Teilen Maleinsäure in 5 Teilen absolutem Äthanol versetzt. Nach dem Kühlen der Lösung bildete sich ein Niederschlag, Dieser wurde abfiltriev. und getrocknet, und man erhielt 2,2-Diphenyl-4-(l,4-diazabicyclo-[4.4.03-dec-4-yl)-butyramid-dimaleat mit einem Schmelzpunkt bei etwa 195-198⁰C.

Das Verfahren des vorangegangenen Absatzes 1 wurde wiederholt, wobei eine äquivalente Menge an 4-Brom-2-(4-tolyl)-4-phenylbutyronitril anstelle des 4-Erom-2,2-diphenylbutyronitril verwendet wurde« Als Produkt erhielt man 2-Phenyl-2-(4-tolyl)-4-(l,^-diazabicyclo-[ii»4,03-dec-il-yl)-butyramid, dessen kernmagnetisches Resonanzspektrum Peaks in Deuterochloroform bei etwa 100 (komplex), 138, 360 (breit) und 435 (komplexes Multiplett) Hertz aufwies.

Beispiel 3

Eine Lösung von 27 Teilen 5-Chlor-2,2-diphenylvaleronitril und 15 Teilen Natriumiodid in 200 Teilen 2-Butanon wurde 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Es bildete sich ein Niederschlag von Natriumchlorid; die Lösung wurde zum Abkühlen stehengelassen, und 14 Teile Kaliumcarbonat wurden zugegeben. Zu dem so erhaltenen Gemisch gab man eine Lösung von 14 Teilen 1,4-Diazabicyclo-[4,4.0]-decan in einer kleinen Menge 2-Butanon und rührte das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wurde das Gemisch fünf Stunden am Rückfluß erhitzt, bevor es filtriert und das PiItrat konzentriert wurde. Der so erhalter Rückstand wurde in Äther gelöst, mit Wasser gewaschen und dann zweimal mit 1 η Salzsäure extrahiert. Die vereinigten Säureextrakte wurden mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und dann in Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte

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wurden getrocknet und konzentriert, und man erhielt 2,2-Diphenyl-5-(1, ^-diazabicyclo-C4. H .O^-dec-^-yl)-valeronitril in Form eines Öls. Dieses öl wurde mit Chlorwasserstoff umgesetzt,, und man erhielt nach umkristallisation aus absolutem Äthanol 2,2-Diphenyl-5-(l,ⁱ»-diazabicyclo-[i{.4.0]-dec-4-yl)-valeronitril-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt bei etwa 233-238⁰G unter Zersetzung.

Zu 13 Teilen 2,2-Diphenyl-5-(l,ⁱf-diazabicyclo-{;4.1J.03-dec-4-yl)-valeronitril wurden 90 Teile konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wurde zwei Stunden unter kräftigem Rühren (swirling) auf einem Wasserbad erhitzt. Schließlich wurde eine Lösung erhalten, die in Eiswasser gegossen und durch Zugabe einer 50-prozentigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht wurde. Dieses Gemisch wurde mit einem Chloroform-Äther-Gemisch extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und konzentriert, so daß man als Rückstand ein öl erhielt. Das öl wurde in 2-Propanol gelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure in 2-Propanol gemischt. Der Niederschlag, der sich gebildet hatte, wurde abfiltriert und zweimal aus absolutem Äthanol umkristallisiert wobei man a^-Diphenyl-S-dj^-diazabicyclo-Cii.^.OJ-dec-if-yl)-valeramid-dimaleat-äthanolat mit einem Schmelzpunkt bei etwa 165-17O⁰C erhielt.

Beispiel 4

Eine Lösung von 60 Teilen 4-Brom-2,2-diphenylbufcyronitril und 50 Teilen ljiJ-Diazabicyclo-C*!, j>.^3 nnnan in 275 Teilen Dimethylsulfoxid wurde auf 100⁰C erhitzt. Es eniotmid oi_nP exotherme Umsetzung, 30 daß das Gemisch kurz mit Wasser geküm« wurde, um die Temperatur zu steuern. Nun wurde das Gemisch

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erneut auf 10O⁰C erhitzt und 16 Stunden bei dieser Tempera!^ gehalten. Anschließend wurde es auf Raumtemperatur gekühlt und in 800 Teile Wasser gegossen. Durch Zugabe einer 50-prozentigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurde es alkalisch gemacht. Das so erhaltene alkalische Gemisch wurde mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen und mit 500 Teilen 1 η Essigsäure und 500 Teilen 1 η Salzsäure extrahiert. Jeder dieser Säureextrakte wurde alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt und destilliert, und man erhielt 2,2-Diphenyl-4-(l,4-diazabi-

mit e"nem Siedepunkt bei

etwa 190-21O⁰C bei 0,1 mm Druck.

Zu 25 Teilen des nach dem Verfahren des vorangegangenen Absatzes erhaltenen Nitrils wurden 275 Teile konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde auf einem Dampfbad unter kräftigem Rühren erhitzt, um es zu lösen. Nach Erhitzen während 1,5 Stunden, wurde die Lösung in Eisvrasser gegossen und eine Stunde stehengelassen. Anschließend wurde sie durch Zugabe von 50-prozentiger wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Benzol, Äther und Chloroform extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und konzentriert, wobei ein Feststoff zurückblieb. Der Peststoff wurde aus absolutem Äthanol umkristallisiert, und man erhielt 2,2-Diphenyl~l|-(l,lJ-diazabicyclo-[4. 3.0]-non-lJ-yl)-butyramid mit einem Schmelzpunkt bei etwa 172-176⁰C.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 30 Teilen Diäthylamin in 175 Teilen Toluol wurden 23 Teile Ό5phenylacetyIchlorid gegeben. Es bildete sich unmittelbar ein Niederschlag, d*»s Gemisch wurde jedoch noch

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drei Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde es 16 Stunden stehengelassen, und der Feststoff wurde abfiltriert. Das erhaltene Piltrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde in Äthc. gelöst. Die Ätherlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdamoft, wobei ein öl zurückblieb, das sich dann verfestigte. Der Peststoff wurde aus Hexan umkristallisiert, und man erhielt Ν,Ν-Diäthyldiphenylacetamid mit einem Schmelzpunkt bei etwa 64-68⁰C.

Zwei Teile Natriumhydrid (60 % in Mineralöl) wurden unter Kühlen und Rühren mit 175 Teilen Dimethylsulfoxid versetzt, die vorher unter verringertem Druck von Kalziumhydrid abdestilliert wurden. Das Gemisch wurde unter Stickstoff gehalten und dann langsam auf 45°C erhitzt. Nun wurden im Verlauf von 15 Minuten 10 Teile Ν,Ν-Diäthyldiphenylacetamid in *»5 Teilen Dimethylsulfoxid zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang auf 50⁰C erhitzt, bevor im Verlauf von 15 Minuten eine Lösung von 12 Teilen 4-(2-Chloräthyl)-l,i*-diazabicyclo-[4.i|.O.T -decan in 55 Teilen Dimethylsulfoxid zugegeben wurde. Das Gemisch wurde drei Stunden auf etwa 45°C erhitzt und dann 16 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehengelassen. Zu dem so erhaltenen Gemisch wurden 220 Teile Wasser gegeben, und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit 1 η Salzsäure extrahiert, und die vereinigten Säureextrakte wurden mit 50 J-iger Natriumhydroxid lösung alkalisch gemacht. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei ein öl zurückblieb. Das öl wurde in 2-Pi-opano] ^irtet. mit einer 2-Propanollöeung von Maleinsflure gemischt. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde abfiltriert und aus

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absolutem Äthanol umkristallisiert, so daß man N,N-Diäthyl-2,2-dipheny 1-4- (1,4-diazabicy clo-[4. 4. O3-dec-4-yl )butyramid-dimaleat mit einem Schmelzpunkt bei etwa 125-128⁰C erhielt.

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 46 Teilen l,4-Diazabicyclo-£4.3.03-nonan in 80 Teilen Methanol wurden unter Rühren und Kühlen auf 0⁰C 26 Teile Äthylenoxid in 60 Teilen Methanol gegeben. Nachdem man das Re akt ions gemisch zwei Stunden bei 0⁰C gehalten hatte, ließ man es während eines Zeitraums von vier Stunden langsam auf Raumtemperatur kommen. Die Lösung wurde dann über Nacht gerührt. Das Methanol wurde zunächst bei Normaldruck abdestilliert, wobei die letzten 80 Teile jedoch bei 20 mm Druck destilliert wurden. Das so gebildete Produkt war 4-(2-Hydroxyäthyl)-l,4-diazabicyclo-[4,3.0]-nonan, das bei 102-128⁰C und 11,2-13 mm Druck destillierte.

In eine Lösung von 44 Teilen 4-(2-Hydroxyäthyl)-l,4-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan in 600 Teilen Chloroform wurde unter Rühren und Kühlen Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die Temperatur stieg auf 50°C, und ein zäher Feststoff trennte sich ab. 50 Teile Thionylchlorid wurden schnell bei 40°C zugegeben. Das Gemisch wurde nun auf Rückflußtemperatur erhitzt, und währenddessen wurde die Lösung schwarz. Nach Rückflußbehandlung über Nacht wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, und das Thionylchlorid sowie das Chloroform wurden unter verringertem Druck entfernt. Nun wurde Benzol zugegeben und unter verringertem Druck destilliert. Die Benzolbehandlung wurde wiederholt, und der Rückstand wurde mit Äthylacetat zerrieben und filtriert. Nach Kristallisation des Peststoffe aus wasserfreiem Äthanol erhielt man 4-(2-Chloräthyl)-l,4-diazabicyclo-[4.3.03-

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nonan-dihydrochlorid, das, wie die Analyee ergab, 41,07 Teile Kohlenotoff, 6,97 Teile Wasserstoff, 10,35 Teile Stickstoff und '10,61 Teile Chlor enthielt. 3^,6 Teile a-Phenyl-2-pyridinacetonitril wurden unter Rühren und unter Stickstoff in 600 Teilen 2-Butanon gelöst. 29 Teile granuliertes Kaliurehydroxid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach 18,5 stündiger Rückflußbehandlung wurden 39 Teile 4-(2-Chloräthyl)-l,4-diazabicyclo-C4.3.OJ-nonan-dihydrochl^rid auf einmal zugegeben. Man ließ das Geraisch sich abkühlen, dann wurde das 2-ßutanon im Vakuum unter Rühren und Erhitzen abdestilliert. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von 350 Teilen Äther in 200 Teilen Wasser suspendiert und filtriert, um unlösliches Material zu entfernen. Die Ätherphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und anschließend zweimal mit überschüssiger 1 η Essigsäure gewaschen. Die vereinigten Essigsäureextrakte wurden mit 50 #-iger wäßriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und dann mit Xther extrahiert. Die Ätherlösung wurde über Kaliumhydroxid getrocknet, filtriert und destilliert, und man erhielt 2-Phenyl-2-(2-pyridyl)-¹J-(1,¹J-diazabicyclo-(;ii.3.03-non-'i-yl)-butyronitril als öl, dessen kernmagnetisches Resonanzspektrum in Deuterochloroform durch Peaks bei etwa 90 (komplexes Multiplett), ^35 (komplex) und 515 (Multiplett) Hertz gekennzeichnet war.

29,5 Teile der nach vorstehender Beschreibung hergestellten Butyronitrilverbindung wurden so lange erwärmt, bis sie verhältnismäßig fließfähig war, und dann in 510 Teile konzentrierte Schwefelsäure gegossen. Das Gemisch wurde gerührt und auf einem Dampfbad erhitzt, bis das öl in Lösung ging, und anschließend noch eine weitere Stunde erhitzt. Die heiße Lösung wurde in Eis gegossen, wobei die Temperatur zwischen 0 und 10⁰C gehalten wurde. Die saure Lösung wurde mit 50-pro-

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zentiger wäßriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, und währenddessen wurde die Temperatur auf 0 bis 25 C gehalten. Das rohe Amid wurde in Benzol extrahiert, das 10 % Chloroform und 20 % Äther enthielt. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat wurde das organische Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, und man erhielt 2-Pheny 1-2-(2-PYrIdJTl)-¹I-(1,4-diazabicycln-[li.3.oj-non-^tl-yl)-butyramid mit einem Schmelzpunkt bei etwa 104-lJi5°C.

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Claims

Patentansprüche:

^ 2,2-Disubstituierte Aminoalkanamide der allgemeinen Formel:

a _{NRRf r N}_

(I)

Ar

in der Ar einen Phenyl-, Halogenphenyl-, Tolyl- oder Pyridylrest bedeutet, -NRR' einen Amino- oder Dialkylaminorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellt, m die positive ganze Zahl 3 oder *J bedeutet und η für die positive ganze Zahl 2 oder 3 steht, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureanlagerungssalze.

2. 2,2-Disubstituierte Aminoalkanamide nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel:

C-

in der Ar, m und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

3. 2,2-Diphenyl-4-(l,4-diazabicyclo-C^.¹I.O]-dec-4-yl)-butyramid.

COPY

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11L b U ο ο - 17 -

!*· 2,2rDipheny 1-4-(1,4-diazabi cyclop. 3.0}-non-4-yl)-butyramid«

5. ..... 2-Phenyl-2-(2-pyridyl)T4-(l,4_f-diazabieycla-C4.4.0]-dec^v4-yi)-butyramid.

.6." Verfahren zur Herstellung der 2,2-diaubstituierten Aminoalkanami de nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB man

"."' ä) die Nitrilgruppe einer Verbindung der allgemeinen' ' · .-."'· Formelt

in der Ar, m und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, einer Hydrolyse mit einer starken Säure unterwirft und die entsprechenden Verbindungen der Formal (I) erhält, in der -NRH¹ für eine Aminogruppe steht, oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel:

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in der Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, die Alkylgruppen^l bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und X für ein Wasserstoff atom oder einen Rest der Formel -(CH.- -Halogen steht, wobei η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Halogen ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel behandelt:

⁰Vm

in der m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Y ein Wasserstoffatom darstellt, wenn X für -(CH₂^-Halogen steht, oder Y gleich -(CH₂)_n-Halogen ist, wobei η und Halogen die vorstehend angegebene Bedeutung haben, wenn X für ein Wasserst off atom steht, und die entsprechenden Verbindungen der Formel (I) erhält, in der -NRR* *Tür einen Dialkylaminorest steht.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet ₃ daß man zur Herstellung von 2,2-Diphenyl-ⁱJ-(l,i}-diazabicyclo-[ⁱl.4. 0]-dec-4-yl)-butyramid 2,2-Diphenyl-4-(l,^I»-diazabicyclo-[4.4. 03-butyronitril einer Hydrolyse mit Schwefelsäure unterwirft.

a. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 2,2-Diphenyl-4-(l,i|-diazabicyclo-£4.3. 0]-non-4-yl)-butyramid 2,2-Diphenyl-4-(l,^I!-diazabIcyclo-|;4.3.o; -ποη-4-yD-butyronitril einer Hydrolyse mit Schwefelsäure unterwirft.

9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß

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non zur Herstellung von 2-Fhenyl-2-(2-pyridyl)-ⁱ4-(l,4-diazabicyclo-[4.4.0]-dec-4-yl)-butyramid 2-Phenyl-2-(2-pyridyl) ij-(1..4-diazabicyclo-[4.4.03-dec-4-yl)-butyronitril einer Hydrolyse mit Schwefelsäure unterwirft.

Für: G.D. Searle 4 Co.

Skokie , 111., V.St.A.

(Dr.H.J.Wolff) Rechtsanwalt

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