DE2225612C2

DE2225612C2 - Cyclische Methyl-fumardialdehyd-monoacetale und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2225612C2
Application number: DE19722225612
Authority: DE
Inventors: Joachim Dr. 6701 Neuhofen Paust; Horst Dr. 6719 Bobenheim Schumacher
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1972-05-26
Filing date: 1972-05-26
Publication date: 1982-07-01
Also published as: FR2189359B1; CH579068A5; FR2189359A1; JPS4954383A; JPS5523829B2; DE2225612A1; GB1422684A

Description

in der R¹ und R² verschieden sind und entweder ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten ι s und R³ und R⁴ zusammen einen gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen substituierten Propylenrest bedeuten.

Z Verfahren zur Herstellung der cyclischen Methyl-fumardialdehyd-monoacetale der allgemeinen Formel I

R³—O

CH-C = C-C

/11V

R⁴—O R² R¹ O

(D

in der R¹ und R² verschieden sind und entweder ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R³ und R⁴ zusammen einen gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen substituierten Propylenrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein cyclisches But-2-en-4-oI-l-al-acetal der allgemeinen Formel II

R³—O

⁴—θ'

R² R¹

(H)

in der R¹ bis R⁴ die angegebenen Bedeutungen haben, mit schwefelsaurer Chromsäurelösung in Aceton oxidiert

Die Erfindung betrifft cyclische Methyl-fumardialdehyd-monoacetale der allgemeinen Formel I

R^}—O

CH-C = C-

R⁴—O R² R¹

in der R¹ und R² verschieden sind und entweder ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R³ und R⁴ zusammen einen gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen substituierten Propylenrest bedeuten, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Diese cyclischen Methyl-fumardialdehyd-monoaceta-Ie sind als Zwischenprodukte bei der Synthese von Carotinoiden von auOerordentlichem Interesse, da sie es erlauben so begehrte Verbindungen wie Retinal, ^-Apo-C25-Carotinal und 0-Carotin auf wesentlich einfachere und vorteilhaftere Weise herzustellen, als es nach den bisher bekannten Synthesen möglich war.

So war aus der Übersichtsarbeit »Synthesen in der Vitamin-A-Reihe« von H. Pommer in Angew. Chem. 72, 1960, No. 22, Seiten 811 bis 819, insbesondere Seite 815, die Umsetzung von /J-Jonylidenäthyltriphenylphosphoniumbromid der Formel

CH = CH-C = CH-CH-P—(C₆Hj)₃ CH,

mit zahlreichen Formylverbindungen in einer sogenannten Wittig-Reaktion bekannt Gemäß diesem Zitat

ergibt beispielsweise die Umsetzung von /?-Jonylidentriphenylphosphoniumbromid mit

O = CH-C = CH-O-CO-CH₃
CH₃

das Vitamin-A-acetat, aus welchem durch Hydrolyse das Vitamin A hergestellt werden kann. Das begehrte Retinal mußte bisher durch Oxidation von Vitamin A mit Braunstein oder Nickelperoxid hergestellt werden.

Diese Oxidation verläuft jedoch nur mit etwa 70% Ausbeute und bringt erhebliche verfahrenstechnische Schwierigkeiten und Umweltschutzprobleme mit sich.

Auch nicht vorteilhafter für die Herstellung von

Retinal ist das in HeIv. Chim. Acta Bd. XLV (1962), Seite

no 541—548 beschriebene Verfahren, gemäß dem man ■/7-Jonylidenäthyltripheriylphosphoniumbromid mit Formylverbindungen zu Vitamin-A-säureestern umsetzt, aus denen durch Reduktion mit dem teuren LiAlH₄ Vitamin-Α hergestellt wird, aus welchem — wie oben beschrieben — durch Oxidation Retinal herstellbar wäre.

Aus der Schweizer Patentschrift 3 35 647 ist es bekannt. Wittig-Olefinierungen von Yliden mit Polyen

methylketonen zu Polyenaldehyden nach folgender Reaktionsgleichung durchzuführen:

P(C₆Hj)₃

O —R >

O —R

Nachteilig an diesem. Verfahren ist, daß das Ylid hierbei mit Hilfe von teuren lithiumorganischen Verbindungen hergestellt werden muß. Zudem kann nach diesem Verfahren weder Retinal noch /J-Apo-carotinal hergestellt werden.

Die in O. Isler »Carotinoids« (1971) Abschnitt VI, aufgefügten Bildungsweisen für Retina! verlaufen in der Mehrzahl über Cai-Zwischenstufen mit höherer (z. B. Vitamin-A-Säure) oder niederer Oxidationsstufe, aus denen das Retinal erst in umständlicher und verlustreicher Weise durch Reduktion und/oder Oxidation hergestellt werden muß.

Nur zwei Verfahren (S. 377) nach dem Schema C13+C7 führen direkt zur Oxidationsstufe des Retinais. Es handelt sich a) um ein Verfahren,' das auf Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 84 (1965), Seite 1113 und b) um ein Verfahren, das auf die NL-PS 64 04 175 als Originallite-

(C₆H₅J₃P

Sehr nachteilig auch an diesem Verfahren ist, daß zur Herstellung der Äthyliden-(l)-triarylphosphoniumverbindungen teure und schlecht zu handhabende Reagenzien wie Phenyllithium oder Butyllithium notwendig sind, und daß ferner die Ausbeuten außerordentlich schlecht sind. Ein Beispiel für die Herstellung von Retinalacetalen ist in dieser Patentschrift nicht enthalten. Der Vitamin-A-alkoholmethyläther wird nur in Ausbeuten von 10% der Theorie erhalten.

Demgegenüber kann man mit Hilfe der neuen cyclischen Methylfumardialdehydmonoacetale, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren auf relativ einfache

O + (C₆Hj)₃P

d. h. also, die Wittig-Umsetzung eines Ci₅- als mit einem C₅-phosphoniumsalz zu Retinal, während durch die neuen cyclischen Methylfumardialdehydmonoaceta-Ie eine Wittig-Reaktion des bekannten C|₅-phosphoniumsalzes mit dem entsprechenden C₅-al zu Retinal möglich wird. Nachteilig an dem Verfahren der DE=AS

P(C₆H₅)J + O

ratur zurückgehen- In beiden Fällen werden für die Umsetzung teure und schwierig zu handhabende metallorganische Reagentien (wie Butyllithium und Lithiumamid für a) und Äthylmagnesiumbromid für b)) benötigt Retinal wird bei beiden Verfahren erst nach 3 Reaktionsschritten erhalten, und zwar in Ausbeuten von nur 55-66 bzw. 13%. Die in dem Verfahren der NL-PS notwendige Hydrierung wird mit dem teuren und gefährlichen L1AIH4 durchgeführt

In der DE-AS 10 17 163 wird ein Verfahren zur Herstellung von u. a. Vitamin-A-Aldehydacetalen bzw. deren Hydrolyseprodukt durch Umsetzen von 8-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-O'J-yrj-e-rnethyloctatrien-p.S,?)-on-(2), mit einem Äthyliden-(l)-triarylphosphin, das in 2-Stellung durch Ätherreste disubstituiert ist, beansprucht:

O — R 1) Wittig-Reaktion

O—R 2) Hydrolyse

Retinal

Weise und mit guten Ausbeuten erhältlich sind, Retinalacetale in Ausbeuten von etwa 90% der Theorie erhalten.

Dem erfindur.gsgemäßen Verfahren wohl am wachsten kommt das Verfahren der DE-AS 10 17 164. Hierin wird ein Verfahren zur Herstellung von u. a. Vitamin-A-aldehyd-diäthylacetal bzw. dessen Hydrolyseprodukt durch Umsetzen von S-^'^'^'-Triinethylcyclohexen-l'-yl]-3-methylpentadien-(2,4,)-al(l) (auch 0-Ionylidenacetaldehyd genannt) mit 2-Methyl-4,4-diäthoxycrotyliden-

(l)-triphenylphosphin beansprucht:

O — R Wittig-Reaktion

Retinalacetal

O —R

10 17 164 ist, daß zur Herstellung des für dieses Verfahren notwendigen C₅-Phosphorylids teure und schwierig zu handhabende Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium eingesetzt werden müssen, während für die durch die neuen Methylfumardialdehydmancmcetale mögliche Wittig-Reaktion

Retinalacetal

billige und technisch problemlos zu handhabende Basen, wie NaOCH₃ verwendbar sind. Ein BeisDiel für die

Herstellung von Vitamin-A-Aldehyd ist in dieser Patentschrift nicht enthalten. Die in Form eines Beispiels beschriebene Herstellung von Vitamin-A-Methyläther erfolgt nur in Ausbeuten von 10% der Theorie. Eine beispielhafte Beschreibung der in der genannten DE-AS angeführten Umsetzung des Qs-aJs /3-JonyIidenacetaldehyd mit dem Cs-Phosphoniumbromid

CH₃

CH₂-C = CH-CH(OC₂Hs)₃
Br⁰ P⁹CC₆Hj),

nach Wittig findet sich bei Makin in J. allg. Chem. (UdSSR) 32 (1962), Seiten 3105-3106. Makin verwendet bei dieser Umsetzung auch CH₃ONa, erhält jedoch das Retinal nur in Ausbeuten von etwa 10% d. Th, bezogen auf das Cs-Phosphoniumsalz und in Ausbeuten von etwa 18% d. Th, bezogen auf Jj-Ionylidenacetaldehyd.

Demgegenüber kann Retinal durr.h Umsetzen der neuen und gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren überraschenderweise leicht und irr guten Ausbeuten herstellbaren 3-Methyl-fumardialdehydmono-1 -acetalert mit dem als Zwischenprodukt einer technischen Vnamin-A-Synthese technisch gut zugänglichen Ylid von /3-JonylidenäthyltriphenylphosphoniumsaIzen und anschließende übliche hydrolytische Aufarbeitung in Gegenwart wäßriger Säuren auf einfache Weise und mit Ausbeuten von bis zu 90% der Theorie hergestellt werden. Das erhaltene Retina! kann nun seinerseits

_|0 durch einfache Wittig-Reaktion mit einem leicht aus Retinol oder Vitamin-A-acetat erhältlichen Retinyl-triphenylphosphoniumsalz und anschließende Hydrolyse in /3-Carotin überführt werden, wodurch eine insgesamt wirtschaftlichere Synthese von J3-Carotin ermöglicht

, ₅ wird. Weiterhin kann ein Retinyltriphenylphosphoniumsalz durch Wittig-Olefinierung mit 2-Methyl-fumardialdehyd-l-acetalen und anschließende Hydrolyse auf elegante Weise in das /J-Apo^-Carotinal (/?-Apo-12'-carotinal) überführt werden. Demgegenüber ist die

,₀ Herstellung von ^-Apo-Cas-Carotinal aus etwa vergleichbaren Bausteinen na^h bekannten Verfahren wesentlich aufwendiger. Beispielsweise kann man es herstellen durch Verknüpfung eines jS-Cig-Aldehyds mit einem Ce-Acetal nach folgendem Schema:

HC

CH(OR)₂

Kond. mit LiNH₂
oder Grignard-Reaktion

CH(OR)₂

OH Säurebehandlung

(? jr Wasserabspaltung und

Hydrolyse der Acetalfunktion)

Partialhydrierung
isomerisierung

^-ApO-C₂₅-Ca rotinal (vgl. Helvetica Chim. Acta 42 (1959), Seite 849, letzter Absatz einschließlich Formelschema Seite 848, Mitte).

Wie aus dem Reaktionschema ersichtlich ist, werden für diese Synthese neben der auch in unserem Verfahren notwendigen C-C-Verknüpfung und der Hydrolyse der Acetalgruppierungen noch weitere Syntheseschritte, wie die Partialhydriening und die Isomerisierung notwendig.

Bei Kenntnis des oben genannten »Standes der Technik« ergibt sich zwangsläufig die enorme Bedeutung der gut zugängigen neuen Methylfumardialdehydmonoacetale als Bausteine für die Synthese von Verbindungen der Vitamin-A-Reihe und von Carotinoiden, da es möglich ist, mit ihnen successive Wittig-Synthesen zu zahllosen Verbindungen mit biologischer und pharmakologischer Bedeutung durchzuführen.

Die cyclischen Methyl-fumardialdehyd-monoacetale der allgemeinen Formel I

R-O

R' O

R' R'

ti

in der R und R^: verschieden sind und entweder ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R' und R' zusammen einen gegebenenfalls durch Mkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen substituierten Propylenrest bedeuten, werden erfindungsgemäß in einfacher Weise mit sehr guten Ausbeuten dadurch hergestellt, daß man ein cyclisches But-2-en-4-ol-l-alacetal der allgemeinen Formel Il

R - O

R¹ O

CII -C = C-CH-OH (III

R' R¹

in der R bis R- die oben angegebene Bedeutung haben, mit schwefelsaurer Chromsäurelösung in Aceton oxidiert.

Es ist zwar bekannt, daß Alkohole mit schwefelsaurer Chromlösung, dem sogenannten Jones Reagens, in Aceton zum entsprechenden Keton oxidiert werden können (vgl. beispielsweise L F. Fieser, Reagents for Organic Synthesis (1967). S. 142 bis 143). jedoch war es außerordentlich überraschend, daß die Oxidation im vorliegenden Fail mit gutem Erfoig gelingt, da nämlich x+J-ungesättigte Acetale im allgemeinen in saurer Lösung sehr schnell hydrolysieren. Dementsprechend gelingt eine analoge Oxidation mit Chromsäure in schwefelsaurer Lösung z. B. bei Einsatz von Dimethyl- oder Äthylenglykolacetalen der entsprechenden But-2-en-4-oi-l-ale als Ausgangsstoffe nicht.

Die als Ausgangsstoffe benötigten cyclischen Methylderivate der But-2-en-4-ol-1-al-acetale der Formel II können beispielsweise auf einfache Weise nach üblichen Methoden durch Acetalisieren von ^-Formylcrotylacetat bzw. 3-Methyl-4-acetoxycrotonaldehyd und anschließendes Umsetzen der erhaltenen Acetale mit einer methanolischen Lösung von Natriummethylat hergestellt werden.

Die Oxidation wird im allgemeinen folgendermaßen durchgeführt:

Der zu oxidierende Alkohol wird in Aceton gelöst und zu dieser Lösung bei Temperaturen von — 15 bis -r 3O^CC₁ Vorzugs«»eise —5 bis »20°C die schwefelsaure Chromsäurelösung hinzugefügt

Man verwendet das Aceton im allgemeinen in solchen Mengen, daß der zu oxidierende Alkohol in etwa 0,1 bis 0,8, vorzugsweise 0,2 bis 0,4 molarer Lösung vorliegt.

Als schwefelsaure Chromsäurelösung verwendet man beispielsweise ein Reagenz nach Jones, das etwa 8 normal an Chromsäure und Schwefelsäure ist und in äquivalenten Mengen eingesetzt wird. Man kann aber au ^h mit einem Oberschuß, beispielsweise bis zu 50% an Chrom- und Schwefelsäure arbeiten. Vorteilhafterweise verwendet man einen Überschuß von 10 bis 20% einer 4 bis 8 normalen Lösung von Chromsäure und Schwefelsäure.

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt auf übliche Weise durch Eingießen des Reaklionsgemisches in etwa die gleiche Menge Wasser, Extraktion mit einem mit Wasser praktisch nicht mischbaren Lösungsmittel und Destillation.

Mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens war es erstmalig möglich, die als Zwischenprodukte für die

Methyl-fumardialdehyd-monoacetale der allgemeinen Formel I herzustellen.

Beispiel

Zu einer Lösung von 37.2 g (0.2 Mol) 2Methyl-but-2· en-4-ol-l-al-(2',2'-dimethylpropylen)-acetal in 1 Liter Aceton wird bei +5⁰C auf einmal eine Mischung von 15.2 g Chromtrioxid und 23 g konzentrierte Schwefelsäure die mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt wurde, zugegeben. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in 1 Liter kaltes Wasser und extrahiert dreimal mit 150 ml Benzol und wischt die vereinigten Benzolphasen mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung. Bei der destillativen Aufarbeitung der vereinigten benzolischen Extrakte erhält man 31.8 g 2-Methyl-fumardialdehyd-1 -(2',2'-dimethylpropylen)-acetal. Die Ausbeute beträgt demnach 85% der Theorie.
Kp₀1 =82 bis 85° C;
NMR (o[ppm). CDCI,. TMS):

l0.10(d, IH): 6,10 (m, IH): 4.80 (S. IH);

3.58 (m. 4H):

2.18 (S. 3H): 1.21 (S. 3H): 0.75 (S. 3H).

Auf gleiche, oben beschriebene Weise werden durch Umsetzen von 0,2 Mol der entsprechenden Methyl-but-2-en-4-ol-l-al-acetale die folgenden Methyl-fumardialdehyd-monoacetale erhalten:

2-Methyl-fumardialdehyd-l-(r.3'-propylen)-acetal K po ι = 80^c C: Ausbeute 78% der Theorie.
NMR (<5[ppmJ. CDCl₃. TMS):

10,08 (d. 1 H); 6.12 (d. 1 H). 4.93 (S. 1 H):

4.00 (m, 4H);

2.18 (S. 3H): 2,0-1.2 (m. 2H).

2-Methyl-fumardiaidehyd-l-(2',4'-penty!en)-acetal:
Kpo.2 = 70 bis 72°C; Ausbeute 75% der Theorie. NMR (ofppm]. CDCl₃, TMS):

10.08 (d, 1 H); 6,17 (m. 1 H). 4,95 (S. 1 H);

4.1 -3,6 (m, 2H);

2,18(m,3H), l,6-U(m,2H);U4(d.6H).

3-MethyI-fumardialdehyd-l-{2'.2'-dimethylpropylen)-acetal:

Kp<u=85 bis 87=C;78% der Theorie. NMR (öfppmj. CDCl₃: TMS):

9,47 (S, 1 H). 635 (m, 1 H); 530 (d, 1 H);

3.60 (m, 4H):

132 (d, 3H): 1,24 (S, 3H); 0,77 (S. 3H).

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methyl-but-2-en-4-ol-1 -al-(2',2'-dimethylpropylen)-acetal ist wie folgt hergestellt worden:

a) Acetalisierung von /7-Formyl-crotyl-acetat

Eine Mischung aus 142 g/J-Formyl-crotylacetat, 107 g Neopentylglykol, 0,2 g p-Toluolsulfonsäure und 500 ml Benzol läßt man 3 Stunden unter Rückfluß und Wasserauskreisen sieden. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit NaHCC>3-Lösung gewaschen und über Na2SO₄ getrocknet. Es werden 216 p 2-Methyl-4-acetoxy-biit-2-en-1 -al-1 -(2',2'-dimethylpropylen)-acetal vom Kpo.i = 95°C erhalten.

b) Umsetzung mit methanolischem Natriummethylat

Eine Mischung aus 228 g des obigen 2-MethyI-4-acetoxy-but-2-en-1 -al-1 -(2',2'-dimethylpropylen)-acetals;
5 ml einer 30 gewichtsprozentigen methanolischen Natriummethylatlösung und 250 ml Methanol wird bei 450 Torr und einer Badtemperatur von 60°C erhitzt, wobei das Methanol abdestilliert. Anschließend wird erneut mit 150 ml Methanol versetzt und dieses abdestiiliert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und eingeengt. Man erhält 172g 2-Methyl-but-2-en-4-ol-l al-(2',2'-dimethylpropylen)acetal vom Κρη,ι = 106 bis 110⁰C.

Claims

Patentansprüche: 1. Cyclische Methyl-fumardialdehyd-monoacetale der allgemeinen Formel I

R³—O

/ CH-C = C-C

/ I I V

R⁴—O R² R¹