DE2208325A1

DE2208325A1 -

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Publication number: DE2208325A1
Application number: DE19722208325
Authority: DE
Priority date: 1935-11-11
Filing date: 1972-02-22
Publication date: 1972-10-12
Also published as: AU462374B2; FI52576B; GB1365806A; AU3909972A; AR199654A1; FR2126321B1; CH575932A5; LU64815A1; CA1004673A; NO134299B; NO134299C; NL7202373A; FR2126321A1; SE386167B; DK130642B; FI52576C; IE36226L; IE36226B1; AR199653A1; BE779626A

Description

MTENTAN¹VTfT^

DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C GERNHARDT

MÖNCHEN HAMBURG

TELEFON: 55 5476 TELEGRAMME: KARPATENT

8000 MÖNCHEN 15,

NUSSBAUMSTRASSE 10

22. Februar 1972

V. 41024/72- Ko/Ne

Masayuki Ishikawa, Tokyo (Japan), Michiro Inoue, Chofu-shi (Japan), Takashi Tsuchiya, Tokyo (Japan), Takio ßhimamoto, Tokyo (Japan).

Neue Phthalazon-Derivate und Verfahren zu deren

Herstellung

Die Erfindung betrifft neue 1-Phthalazon-Derivate für pharmazeutische Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

In einem Gesichtspunkt bestellt die Erfindung in 4-Carbamoxymethyl--'1-phthalazon-Derivaten der allgemeinen Formel:

j; CHoOCMR₁Ro

209842/1200

worin R. ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Rp ein wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, welche aus einer verzweigten oder cyclischen Alkylgruppe bestehen kann, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen-γ stoffatomen, eine Alkenylgruppe, vorzugsweise eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, vorzugsweise eine Phenyl- oder Tolylgruppe, eine Aralkylgruppe, vorzugsweise eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe, eine Dialkylaminoalkylgruppe, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, mit C,- oder Cp-Alkylaminogruppen, eine Furfurylgruppe, eine Picolylgruppe oder eine Pyridyl gruppe, R₂. ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, vorzugsweise eine Phenyl- oder Tolylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine N-Alkylcarbamoylgruppe, vorzugsweise eine N-Alkylcarbamoylgruppe mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Ν,Ν-Bialkylcarbamoylgruppe, vorzugsweise eine Ν,ϊί-Dialkylcarbarnoylgruppe, mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe, vorzugsweise eine Alkylsulfonylgruppe mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere einer Alkylgruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder eine Arylsulfonylgruppe, vorzugsweise eine Arylsulfonylgruppe mit einer Phenyl- oder Tolylgruppe, R^, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, wie Cl, Br, J oder F, vorzugsweise Cl oder Br, eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen

209 O A 2/1200

oder eine Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, E₁- ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, wie Gl, Br, J oder F, vorzugsweise Cl oder Br, eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit CL- bis C^-, insbesondere eine Alkylgruppe mit C,- bis C₇, eine Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe, vorzugsweise eine Acylaminogruppe mit einer Acylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe, vorzugsweise eine Alkoxycarbonylgruppe mit einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Carbamoylgruppe, wobei E. zusammen mit Ep eine zweiv/ertige Alkylengruppe bilden kann, welche durch ein Heteroatom, vorzugsweise ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom, unterbrochen sein kann, ausgenommen N von NE Kp der Formel I, bedeuten.

Die vorstehenden Verbindungen können nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:

a) Verbindungen der allgemeinen Formel:

II

worin E^, E^ und E₁- die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, werden mit einem Isocyanat der Formel:

III

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worin R₂ die gleiche Bedeutung wie bei Formel (I), ausser einem Wasserstoffatom, hat, umgesetzt oder

b) die Verbindung der allgemeinen Formel (II) wird nach an sich bekannten Verfahren in Verbindungen der allgemeinen Formel:

Il

CHpOC-X-Z

IV

überführt, worin R₅,, R^ und R^ die gleichen Bedeutungen wie bei Formel (I) besitzen und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Z eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylgruppe, die substituiert sein kann, bedeuten, und anschliessend werden die Verbindungen der Formel (IV) mit Ammoniak oder einem Amin der Formel:

worin R. und R₂ die gleichen Bedeutungen wie bei Formel (I) besitzen, umgesetzt oder

c) eine Verbindung der Formel (II) wird mit Phosgen umgesetzt und anschliessend wird die gebildete Zwischen- -verbindung der Formel:

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(I

CH₂OC-Cl

VI

worin R.,, E und R^ die gleichen Bedeutungen wie bei Formel (I) besitzen, mit Ammoniak oder einem Amiii der Formel (V) umgesetzt oder

d) eine Verbindung der Formel (II) wird mit einem Derivat der Carbaminsäure der Formel

Y , VII

worin R, und Rp die gleichen Bedeutungen wie bei Formel (I) besitzen und Y ein Ealogenatom, eine Alkoxygruppe, eine Aryloxygruppe, eine Alkylthiogruppe oder eine Aryl» thiogruppe bedeutet, umgesetzt oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Pormel:

^R4

0 O

f! II

^x- CONKp

¥111 ^R5

209842/120

worin R., Rp, R^ und R,- die gleichen Bedeutungen wie "bei Formel (I) besitzen, wird mit einem Hydrazin-Derivat der Formel:

NH₂NHR , IX

worin R₇. die gleiche Bedeutung wie bei Formel (I) besitzt, umgesetzt.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung können nach dem vorstehend angegebenen Verfahren hergestellt werden. Die nach den vorstehenden Verfahren erhaltenen Verbindungen sind neu und bei der experimentellen Arteriosklerose, die durch Cholesterinfutterung induziert wurde, zeigten sie einen ausgeprägten Effekt zur Verhinderung der Arteriosklerose, indem die Abscheidung von Cholesterin an der Arterienwand gehemmt wurde. Sie verhinderten auch die Erhöhung der Koagulierbarkeit und der Thrombogenizität, die durch eine One-Shot-Behandlung der Tiere mit Cholesterin oder Adrenalin induziert wurde, d. h. sie verhinderten eine Abkürzung der Gerinnungszeiten des Blutes sowie eine Erhöhung der durch Adenosin-diphosphat induzierten Plättchen-Aggregation im Tier. Die vorliegenden Verbindungen gemäss der Erfindung sind wertvoll zur Behandlung von arteriosklerotischen und thrombotisehen Erkrankungen.

Die Ausgangsmaterialien der Erfindung, die durch die Formel (II) wiedergegeben werden, können nach an sich bekannten Verfahren oder den nachfolgend angegebenen neuen Verfahren hergestellt werden.

1) 4-Hydroxymethyl-i-phthalazon kann aus 2-Carboxyacetophenon durch die nachfolgend angegebene Reaktionsfolge hergestellt werden. Dieses Verfahren ist in Ber., Band 4-0, Seite 72 (1907) und Annual Report of Department of Pharmacy, Kanazawa University, Band 12, 1-6 (1961)

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beschrieben:

COCH

COCHpBr v?\ COCH₂OH

COOH

CH₀OII

2) Das vorstehend angegebene Verfahren 1) kann nicht auf substituierte Phthalazon-Derivate angewandt werden, da die Ausgangsmaterialien im allgemeinen nicht zugänglich sind. Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der Formel:

COY^f

worin R,, R^ und R₁- die gleichen Bedeutungen wie bei Formel (I) besitzen und Y¹ eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, glatt zu den Verbindungen der Formel (II) mit Natriumborhydrid reduziert werden können, wozu auf die japanische Patentanmeldung Nr. 58643/71 ver-

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wiesen wird. Die Verbindungen der Formel (X) können nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise den in J. of Am. Chem. Soc, Band 68, 1316 (194-6) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

3) Es wurde weiterhin gefunden, dass Verbindungen der Formel (II) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:

XI

worin R^ und R^ die gleichen Bedeutungen wie bei Formel (I) besitzen, mit Hydrazin-Derivaten der Formel (IX) hergestellt werden können. Die Verbindungen der Formel (XI) können in analoger Weise wie in Ber., Band 4-0, Seite 72 (1907) angegeben oder nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden.:

COOII

COOCHo

COCl

COOCH,

CH₂N₂ -CK

-COCH₂N₂ H₂SO,
COOCHo

It

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Das Herstellungsverfahren von der Verbindung (XI) zur Verbindung (II) lässt sich, durch folgendes Schema zeigen:

R,

0 +

C.

Dieses Verfahren ist besonders wertvoll für die Herstellung von Phthalazon-Verbindungen, die am IT-2 des Phthalazon-Binges substituiert sind.

Beispiele für Verbindungen entsprechend der Formel (II) umfassen: 4-Eydroxyraethyl-i-phthalazon, 4-Hydroxymethyl-2-methyl-1-phthalazon, 2-A'thyl-4-hydroxymethyl-'1-phthalazon, 4-Hydroxymethyl-2-phenyl-1-phthalazon, 4-Hydroxymethyl-P-tolyl-1-phthalazon, 2-Carbamoyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon, 4-Hydroxymethyl-2-(N-methyl-carbamoyl)-1-phthalazon, 2-(li,N-Dimethyl-carbaHioyl)-4-hydroxyinethyl-1-phthalazon, 4-Hydroxymethyl-2~methylsulfoii7/l-1-ph thalazon, 2-Benzolsulfonyl-4-hydroxymethyl-1-ph.thalazon und 4-Hydroxymethyl-2-(p-toiuolsulfonyl)-1-phthalazon. Weiterhin können auch 4-Hydroxymethyl-i-phthalazon-Perivate, die einen oder zwei Substituenten, beispielsweise Chloratome, Bromatome, Alkyl-, Alkoxy-, AmIn-, Acetylamino-, Alkoxycarbonyl- oder Garbamoylgruppen in einer der Stellung C-5, C-6, C-7 und C-8 im Phthalazon-Eing haben, verwendet werden. Als Beispiele seien aufgeführt: 7-Chlor-4-hydroxymethyl-1-phthalazon, 7-B3?oia-4-iiydroxymethyl-1-phthalazon, 4-Hydroxymet·hyl-7-methoxy-■2-sietϊlyl-

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1-phthalazon, ^-Hydroxymethyl^-niethoxy^-phenyl-iphthalazon, ^-Acetylamino-^hydroxymethyl-i-phthalazon, S-Acetylamino-^-hydroxymethyl^-methoxy-i-phthalazon, 7-Äthoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-i-phthalazon, 8-Amino-7-chlor-4-hydroxymethy1-1-phthalazon, 6,7-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon, 4-Hydroxymethyl-2,6,7-trimethyl-1-phthalazon, 7-Chlor-4-hydroxyiaethyl-2-(N-niethylcarbamoyl)-1-phthalazon, 2-Benzolsulfonyl-4-hydroxymethyl-7-methoxy-1-phthalazon und 7-Brom-4-hydroxymethyl-2-(ptoluolsulfonyl)-1-phthalazon.

Beim Verfahren e) können die Ausgangs-Verbindungen (VIII) aus den Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel (XI) nach folgendem Schema hergestellt werden:

iCarbaiuoy-C-CHpOH lierung

CONH₂

ι;

Il

CCH₂OCNR₁R₂

CONH

(VIII)

Als Beispiele für die Verbindungen (VIII) seien aufgeführt: ¹V -Carbamoxy-2-carb amoylacetophenon, uj -(N-Methylcarbamoxy)-2-carbamoylacetophenon, CO -(N,N-Dimethylcarbamoxy)-2-carbamoylacetophenon, Cd-(N,K-Tetramethylencarbamoxy)-2-carbamoylacetophenon und O) -(N,N-Pentamethylencarbamoxy)-2-carbamoylacetophenon. Weiterhin können die vorstehend angegebenen Acetophenon-Derivate, die einen oder zwei Substituenten entsprechend R^ oder R₁- gemäss Formel (I) in einer der Stellungen C-3, C-4, C-5 oder C-6 des Phthalazon-Iiinges enthalten, gleichfalls verwendet werden.

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Bei der Ausführungsform des Verfahrens a) wird die Verbindung der Formel (I) mit einer äquimolaren Menge oder einem Überschuss, insbesondere zwischen 1,2 und 2 Hol, des Isocyanates (II) in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Acetonitril, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Pyridin, umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 150° C, insbesondere unterhalb 100° C, durchgeführt. Bei einer Temperatur zwischen 50 und 100° C ist die Umsetzung üblicherweise in 1 bis 5 Stunden beendet. Bei Gegenden von Raumtemperatur werden längere Reaktionszeiten, beispielsweise 5 bis 24 Stunden bevorzugt. Erforderlichenfalls kann ein Katalysator, beispielsweise ein tertiäres Amin, wie Trimethylamin, Triethylamin, N-Alkylpiperidine oder Pyridin verwendet werden.

Beispiele für das Isocyanat (III) umfassen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Amyl-, Cyclohexyl-, Allyl-, Phenyl-, Tolyl-, Xylyl-, ß-Dimethylaminoäthy1-, γ-Diäthylaminopropyl-, α- und ß-Furfuryl-, α-, ß- und γ-Picolyl-, α-, ß- und γ-Pyridylisocyanate.

Anstelle der Isocyanate (III) können auch Verbindungen, die in das Isocyanat der Formel (III) unter den Reaktionsbedingungen umgewandelt werden können, eingesetzt werden und erforderlichenfalls kann ein Katalysator zur Ausbildung des Isocyanates in situ verwendet werden. Beispielsweise können Acylazide entsprechend der Formel

R₂CON₃ ,

worin R~ die gleiche Bedeutung wie bei Formel (I), ausschliesslich eines Wasserstoffatomes, hat oder S-Alkylthiolcarbamate entsprechend der Formel:

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Rp^HC-S-Alkyl ,

worin Rp die gleiche Bedeutung wie bei Formel (I), ausschliesslich eines Wasserstoffatomes hat und mit "Alkyl" eine niedere Alkylgruppe, beispielsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe, bezeichnet ist, unter Erhitzen verwendet werden. Die S-Alkylthiocarbamate können auch in Gegenwart eines Trialkylamins und eines Schwermetallsalzes, wie Silbernitrat, eingesetzt werden.

Die erfindungsgemässe Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) umfasst also auch die Reaktion der Verbindung (II) mit einery Verbindung, dit> zur Überführung in eine Verbindung der Formel (III) unter den Reaktionsbedingungen fähig ist. Das Verfahren a) kann lediglich angewandt werden, um Verbindungen herzustellen, worin R. ein Wasserstoffatom ist und Rp nicht.

Bei der Ausführungsform des Verfahrens b) wird eine Verbindung der Formel (II) in eine Verbindung der Formel (IV) nach an sich bekannten Verfahren mit einem Ester der Chlorcarbonsäure oder Chlorthiolcarbonsäure entsprechend der Formel:

O
Cl-C-X-Z

überführt, worin X und Z die gleichen Bedeutungen wie in Formel (IV) besitzen. Bei diesem Verfahren werden 4-Phenoxycarbonyloxymethyl-1-phthalazon-Derivate, worin X und Z ein Sauerstoffatom bzw. eine Phenylgruppe in der Formel (IV) bedeuten, bevorzugt, da sie einfach und wirtschaftlich zugänglich sind. Anstelle einer Phenylgruppe können auch substituierte Phenylgruppen, beispielsweise

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p-Chlorphenyl-, p-Brompiienyl- oder p-Nitrophenylgruppen oder a- oder ß-Naphthylgruppen verwendet werden. Andere Phthalazon-Berivate, beispielsweise 4-Alkoxycarboiiyloxymethyl-1-phthalazon, ^-Alkylthiocarbonyloxymethvl-I-phthalazon und ^Arylthiocarbonyloxymethyl-i-phthalazon-Derivate können erforderlichenfalls ebenfalls verwendet werden. Beispiele für Verbindungen der Formel (IV) sind ^-Methoxycarb-onyloxymethyl-i-phthalazon, 4-Phenoxycarbonyloxymethyl-i-plithalazon, 4-(p-Clilorpnenoxycarbonyloxymethyl)-1-phthaiazon, 4-M ethyl tiii ο car bony 1 oxymethyl-1-phthalazon, ^A'tliyltliiocarbonyloxymethyl-1-phthalazon und ^-rhenyltriiocarbonyloxymethyl-i-phthalazon. Weiterhin können die vorstehend aufgeführten Phthalazon-Deiuvate, v/elche einen oder zwei Substituenten entsprechend R₁ oder R₁- geraäss Formel (I) in einer der Stellung C-5, C-6, C-7 oder C-8 des Phthaiazon-Ringes und/oder Substituenten entsprechend E^ gemäss Formel (I) am N-2 des Phthalazon-Einges enthalten, ebenfalls verwendet werden.

Die Verbindung der Formel (IV) wird dann mit Ammoniak oder einem Amin der Formel (V) umgesetzt. Das Verfahren b) lässt sich durch folgendes Eeaktionsschema wiedergeben:

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CH₂OK

Il

il

Cl-C-X-Z

CH₂OC-X-Z

+ NHR₁R₂

Il

CH₂OC-X-Z

ti

CH₂OCNR₁R₂

f + H-X-Z

Die Umsetzung der Verbindung (IV) mit dem Amin kann in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln oder Verdünnungsmitteln, beispielsweise Methanol, Äthanol oder Propanol, erfolgen. Allgemeien verläuft die Umsetzung glatt bei Temperaturen zwischen 0 und 100° C und ist selbst bei Raumtemperatur innerhalb einiger Stunden beendet. Ammoniak oder Amin können in überschüssiger Menge verwendet werden und üblicherweise sind Mengen von 1 bis 10 Mol Amin je Mol der Verbindung (IV) zufriedenstellend. Beispiele für Amine der Formel (V) sind primäre Amine, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Amyl-', Allyl-, Cyclo-

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hexyl-, Benzyl-, ß- Dime thy laminoäthyl-, γ-Diäthylaminopropyl-, Picolyl- und Furfurylamin und sekundäre Amine, wie Dimethylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, N-Methylpiperazin und liorpholin.

Bei der Ausführungsform des Verfahrens c) wird eine Verbindung der Formel (II) zu einem Ester der Chlorkohlensäure der Formel (VI) durch Umsetzung mit Phosgen überführt. Anschliessend wird das Zwischenprodukt der Formel (VI) mit Ammoniak oder einem Arain (V) umgesetzt. Das Verfahren b) kann durch das folgende Eeaktionsschema wiedergegeben werden:

CHoOH

(II)

+ COCL

It

CHoOC-Cl

(VI)

+ HCl

ti

CM₀OC-Cl

j] t + NHR₁R₂ ir \

(VI)

(V)

It

CH₂OCNR₁R₂

+ HCl

(D

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Das Verfahren c) kann in zwei unabhängigen Stufen "bewirkt werden, nämlich der Umsetzung mit Phosgen und der Umsetzung mit dem Amin. Da das Zwischenprodukt (VI) labil und schwierig zu reinigen ist, wird es jedoch bevorzugt, das Verfahren in einer Stufe ohne Isolierung des Produktes (VI) durchzuführen. Bei der Ausführungsform des Verfahrens b) wird die Verbindung gemäss (II) in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, einem Äther oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff gelöst oder suspendiert. Beispiele für Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Äthyläther, Dioxan, Chloroform und Äthylendichiorid oder deren Gemische. Zu der Lösung, oder Suspension wird ein tertiäres Amin, beispielsweise Dimethylanilin, Diäthylanilin, Triäthylamin, N-Alkylpipderidin und Pyridin vorzugsweise als Chlorwasserstoff-Abspaltungsmittel oder Katalysator zugesetzt. Wie im vorstehenden Reaktionsschema gezeigt, werden zwei Mol Chlorwasserstoffsäure gebildet, so dass es notwendig ist, mindestens 2 Mol des tertiären Amins einzusetzen. Bei der Umsetzung mit dem Amin ist auch ein Ersatz des tertiären Amins durch das als Reaktionsteilnehmer dienende Amin möglich. Die Menge an Phosgen ist üblicherweise 1,0 bis 1,2 Mol Je Mol Phthalazon, jedoch stört eine überschüssige Anwendung des Amins (V) die Reaktion nicht. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen -10 bis +10° C ausgeführt und ist in 1 bis 20 Stunden beendet.

Bei der Ausführungsform des Verfahrens d) wird die Verbindung entsprechend (II) mit einer äquimolaren Menge oder einem überschuss, insbesondere von 1,5 "bis 5 Mol, der Verbindung (VlI) in einem inerten Lösungsmittel in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt. Als Derivate der Carbaminsäure entsprechend der Formel

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(VII) können nicht-substituierte oder IT-monosubstituierte oder Ν,Ν-disubstituierte Carbamylchloride, Alkylcarbamate, Arylcarbamate, Alkylthiolcarbamate und Arylthiolcarbamate verwendet werden. Als Beispiele seien aufgeführt Carbamylchloride, wie Carbamylchlorid, Methylcarbamylchiorid, Äthylcarbamylchlorid, Dimethylcarbamylchlorid, N ,1J-P ent amethylencarbarnylchlorid und Phenyl carbamyl chlorid, als Alkylcarbanamte, beispielsweise Methylcarbamat, Methyl-1T-methylcarbamat, Methyl-lT-isopropylearbainat, Methyl-N,N-dimethylcarbamat und Methyl-ϊϊ, E-(äthyl enoxo-ä thy len)-carbamat, als Aryicarbamate, beispielsweise Phenylcarbamat, Phenyl-N-methylcarbaniat und Plienyl-ri-phenylcarbaraat, als Alkyl thiocarbamate, beispielsweise Methyl-ii-metliylthiolcarbaraat, Athyl-KjIi-dimethylthiolcarbamat, und Methyl-N-pyridylthiolcarbaoiat, als Arylthiolcarbamate, beispielsveise Phenyl-li-niethyltliiolca3?oamat und Phenyl-N,N-pentamethylencarbaruat« Beispiele für das Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel sind inerte, organische Lösungsmittel, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, Lioxan, Hexan, Chloroform, Benzol, Toluol, Honochlor-, Dichlor- und Trichlorbenzol. Erforderlichenfalls kann bei diesem Verfahren ein Katalysator verwendet werden. Falls die Verbindung (VII) aus einem Carbamylchlorid besteht, wird vorzugsweise ein Chlorwasserstoff-Abspaltungsmittel, wie Dimetliylanilin, Diäthylanilin, N-Methy!piperidin oder Pyridin vorzugsweise zugegeben. Falls die Verbindung (VII) ein Carbamat oder Thiolcarbamat ist, können Schwefelsäure, organische Säuren, beispielsweise Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure, Esteraustauschmittel, wie Organozinn-Verbindungen, wie Dimethylzinnoxid, Dibutylzinnoxid oder Dibutylsinndiacetat, Alkaliacetate, wie Natriumacetat, Alkalialkoxide, wie N atriummethoxid, Natriumäthoxid oder Kalium-tert.-butoxid, Alkaliphenoxide, wie ITatriumphenoxid, verv/endet werden.

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In einigen Pailen kann bei fortschreitender Umsetzung durch azeotrope Destillation des während der Reaktion gebildeten Alkohols die Ausbeute des Produktes (I) beträchtlich erhöht werden. Das Verfahren d) kann bei Temperaturen zwischen 50 bis 200° C, insbesondere 60 bis 150⁰ C, ausgeführt werden.

Bei der Ausfuhrungsform des Verfahrens e) wird die Verbindung (VIII) mit dem Hydrazin-Derivat (IX) in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel umgesetzt. Beispiele vür Verbindungen (IX) sind Hydrazin und monosubstituierte Hydrazine, beispielsweise Methylhydrazin, Äthylhydrazin, Phenylhydrazin, Semicarbazid, 4— Methylsemicarbazid, 4,4— Dimethylsemicarbazid, Hethylsulfonylhydrazin, Benzolsulf onylhydrazin und p-Toluolsulfonylhydrazin. Als Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel werden vorzugsweise Wasser, Methanol, Äthanol oder Propanol verwendet. Die Menge des Hydrazins kann im Überschuss, beispielsweise 1 bis 20 Mol, insbesondere 2 bis 5 Mol Hydrazin auf 1 Mol des Phthalazons angewandt werden. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 50 und 200° C, insbesondere bei etwa 100° C ausgeführt werden. Die Reaktion des Verfahrens e) lässt sich durch das folgende Schema wiedergeben.

O O
C-CH₂OCNR₁R₂

+ H,

(VIII)

(IX)

CHpOCNR₁R

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Ganz gleich, welches Herstellungsverfahren angewandt wurde, kann das Produkt nach üblichen Verfahren, wie sie nachfolgend beschrieben sind, abgetrennt und gereinigt werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu begrenzen.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 5 E 4-Hydroxryniethyl-i-phthalazon in 100 ml getrocknetem Pyridin wurden 2 g Methylisocyanat zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur Übernacht stehen gelassen und dann auf 80° C während 1 Stunde auf einem Wasserbad erhitzt. Das Pyridin wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert und ergab 5 S ^-(N-Hethylcarbamoxymethyl)-1-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 2JO bis 232° C Das Produkt hat die folgende Formel:

0
CH₀OCNIICH₃

Analyse: CHK

Berechnet (%) (C₁₁H₁₁O₃N₅) 56,65 4,75 18,02

Gefunden (%): 56,26 4,70 18,06

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Beispiel 2

Zu einer Lösung von 3 g V-methyl-1-phthalazon in 60 ml getrocknetem Pyridin wurden 1,3 g Methylisocyanat zugesetzt. Die Lösung wurde übernacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf 80° C während J>0 Minuten erhitzt. Unter verringertem Druck wurde die Lösung eingedampft und der Rückstand aus Athylacetat/Petroläther umkristallisiert, wobei 3 6 7-Brom-4-(N-methylearbamoxymethyl)-2-methyl-1-phthalazon mit einem Schemlzpunkt von 181 bis 183° C erhalten wurden. Das Produkt hat die folgende Formel:

CH₀OCMTCH.

Analyse:

Berechnet (%) Gefunden (%):

C H N

N₅Br): 44,17 3,68 12,88

44,46 3,49 13,01 Beispiel 3

3 g 4-Hydroxymethyl-1-phthalazon und 5 g 3-Pyridincarbonsäureazid wurden in 40 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde langsam

auf etwa 100 C gesteigert und bei dieser Temperatur während 40 Minuten gehalten. Dann wurde die Lösung bei 125° C

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während 8 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Pyridin wurde von dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der erhaltene Rückstand aus Aceton umkristallisiert und dabei 2,8 g 4-(N-ß-Pyridylcarbamoxymethyl)-1-phthalazon mit einem

Schmelzpunkt von 194 bis 196 die folgende Struktur:

C erhalten. Das Produkt hat

Elementaranalyse:

Berechnet (%) (C Gefunden (%):

	60	C	H	N
	60	,80	4,08	18,91
	4	,42	4,27	19,üo


2O₅N₄):

Beispiel

4 g 4-Hydroxyinethyl-i-phthalazon, 6 g S-Hethyl-H-oc-furfurylthiolcarbamat und 3 g Triethylamin wurden zu einer Mischiösung aus 40 ml Pyridin und 10 mg Acetonitril zugesetzt. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 5»2 g SiI-bernitrat in 10 ml Acetonitril unter Kühlen und Rühren zugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 24 Stunden stehengelassen und dann auf 100° C während 2 Stunden erhitzt. Nach der Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch mit Chloroform verdünnt und der Niederschlag filtriert. Das Chloroform wurde mit Wasser gewaschen und dann abdestilliert. Der dabei erhaltene Rückstand

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wurde aus Äthanol und Wasser umkristallisiert und ergab 3 g 4-(N-a-Furfurylcarbamoxymethyl)-1-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 184° C.

Elementaranalyse: CHN

Berechnet (%) (C J3 U₄N ): 60,19 4,38 14,04

Gefunden (%): 60,03 4,25 14,34

Beispiele 5 bis 27

In gleicher Weise wie in den Beispielen 1 bis 4 wurden die Produkte der Formel (I) aus den Verbindungen der Formel (II) und einem Isocyanat der Formel (III) in Ausbeuten von 70 bis 90 % erhalten, wie in Tabelle I gezeigt.

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CH₂OH

jl / + R₂NCO

(ID

(in)

Tabelle

Nr. R,

CH-

6	^C6^H5	3	H
7	H	H
8	H
9	H
10	II
11
12
13

H	H	CH, 3
H	H	CH, 3
H	7- CH O	CH₅
H	7-CH₃O	CH,
H	7-ci	CH, 3
H	7-C₂II₅COO	CH, 3
H	7-H₂NCO	CH₇ 3
H	5-CH₇COKH	CH₃
7-ci	8-NE₂	CH, 3

Produkt

Schmelzpunkt

(Umkristalli

sationclö-

sungBEiittel)

115-116⁰ c

Äthylacatat/ Petroläther

Äthano1/n-Hexan

219-220⁰C Methanol

171-173°C Methanol/ äthylacetat

230-232⁰C Methanol

248-250⁰C Methanol

215-217°C Aceton

228-230⁰C Methanol/ Aceton

209842/1200

Tabelle I (Portsetzung)

R.

R,

H H CH.

H H H H H

H H

CH₂COMI 3

(CH_x)^NCO

7-CH₂O 8-CH_xCONH CH 3

6-CH₇ 3

6-CH,

H H H H H

H H H H

CH₇SO₂- H

CH₅C₆H₄SO₂- H

7-CH_;

7-CH-

7-Cl

7-Br

H H H H H H CH.

CH.

X-C₅H₇
Allyl

Cyclohexyl

ß-Pico-

^C6^H5
CH,

CH-

CH,

Produkt

Schmelzpunkt

(Umkristalli-

sationslö-

sungsmittel)

210-211⁰C Äthylacetat

219-220⁰C Methanol

205-206⁰C Ithylacetat

186-188⁰C Äthanol/Wasser

203-205⁰C Ithanol/Wasser

203-204°C Methanol

193-195⁰C Äthanol/Wasser

207-208⁰C Methanol/ Wasser

18O-182°C Äthanol/Wass er

223-224⁰C Methanol

214-215⁰C Aceton

252-253°C Äthanol/n-Hexan

170-171⁰C Äthanol

155-157⁰C

Äthylacetat/

n-Hexan

209842/1200

Beispiel 28

1) Herstellung von 4-Phenoxycarboxyloxymethyl-1-phthalazon

Zu einer Lösung von 5 S 4-Hydroxymethy1-1-phthalazon in 25 ml Pyridin wurden 6 g Phenylchiorformiat unter Kühlen und Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur Übernacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck ein-geengt und dann mit Wasser verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert und aus Äther umkristallisiert, so dass 6 g 4-Phenoxycarbonyloxymethyl-1-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 133 bis 114° C erhalten wurden.

2) Herstellung; des Carbamats

Zu einer Lösung von 6 g des vorstehend angegebenen 4-Phenoxycarbonyloxymethyl-1-phthalazons in 1OO ml Methanol wurden 2 g Ammoniak bei Raumtemperatur zugegeben. Die Lösung wurde Übernacht stehengelassen und dann das Methanol abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 3,1 S 4-Carbamoxymethyl-1-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 232° C.

Elementaranalyse: CH Ή

Berechnet (%) (C₁₀H₉O₃N₃): 54,79 4,14 19,17 Gefunden O): 55,03 4,20 19,30

2 O 9 8 4 2/1200

Beispiel 29

Unter Rühren wurde zu einer Lösung von Methylamin in Methanol, die aus 4 ml einer 30%igen, wässrigen Honomethylaminlösung und 50 ml Methanol hergestellt worden war, 2 g 4-Phenoxycarbonyloxymethyl-7-methoxy-2-methyl-1-phthalazon zugesetzt, das in gleicher Weise wie in Beispiel 28, 1) hergestellt war. Das Reaktionsgemisch wurde Übernacht stehengelassen und dann das Methanol abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und der Chloroformextrakt aufeinanderfolgend mit tyolgex WaOH-Lösung und Wasser gewaschen. Das Chloroform wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert und ergab 0,7 g 4-(N-Methylcarbamoxymethyl)-7-methoxy-2-methyl-1-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 173° C

Elementaranalyse:

	(%)	<^C1	3^H15	.3P	59	C	H	N
Berechnet					59	,76	5,79	16,08
Gefunden (					,65	5,47	15,82

	5W^:

Beispiel

4 g des aus 4-Hydroxymethyl-1-phthalazon und Methylchlorthiolformiat in ähnlicher Weise wie in Beispiel 28 hergestelltes 4-Methylthiocarbonyloxymethyl-i-phthalazon wurden in 20 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung wurde 1 g Dimethylamin unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden stehengelassen und dann unter verringertem Druck getrocknet. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat/Petroläther umkristallisiert und ergab 0,6 g 4-(N,N-Dimethylcarbamoxymethyl)-1-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 176° C.

209842/1200

Elementaranalyse: CHN

Berechnet (%) (C₁₂H₁₅O₅N₅): 58,29 5,30 17,00

Gefunden (%): 58,21 5,36 17,22

Beispiele 31 "bis 50

In ähnlicher Weise wie in den Beispielen 28 bis wurden die Produkte der Formel (I) aus den Ausgangsverbindungen entsprechend der Formel (IV) und Ammoniak oder den Aminen entsprechend der Formel (V) in Ausbeuten von 70 bis 90 % erhalten, wie sich aus Tabelle II ergibt.

209842/1200

CH₂OC-X-Z

(IV)

+ HIiR_nR

(V) (D

Tabelle II

Nr. R,

X Z

31	H	H	7-CI	O	O	^C6^H5	H
32	H	H	7-Br	O	^C6^H5	H
33	^C6^H5	H	7-CH;	O	^C6^H5	H

34 H 7-CH, 8-CH,CÜNH O C₅H₅ H

35 H H 7-CH,0 O C₆H₅ CH,

36 H H

7-Br

37 H 6-CH, 7-CH.

38 H H H

39 H H H

S CH-

O C₆H₅ H

S CH_x H R₂ Produkt (I) Schmelzpunkt (Umkristallisationslösungsmittel)

CH

Methanol

166-168⁰C Methanol

21O-211°C Äthylacetat

216-218°C Methanol

-Or,

Methanol/ Wasser

195-197⁰C

Äthylacetat/

Petroläther

186-188⁰C

Äthanol/

n-Hexan

Cyclo- 165-168°C hexyl Äthanol/ Wasser

20Θ8Α2/ 1200

29 - 22Ö8325

Tabelle II (Fortsetzung)

Nr. B, R₄ R₅ XZ R Rp Produkt (I) ^ Schmelzpunkt

(Umkristallisationslö- sungsmittel)

40 H H 7-Cl 0 C₆H₅ H ß-Pi- 177-179°C

^ colyl Methanol

41 H H 7-CH 0 0 C₆H_r H α-Fur- 203-205°C

^ ·* furyl Methanol

42 H H 7-Cl S CH, -(CHp)₄- 192-193°C

^ Methanol/

Wasser

43 H 6-CH₅ 7-CH, 0 C₆H₅ -(CHp)₅- 200-202⁰C

^ PP Äthylacetat

44 H H 7-Br S C_fiH_q -(CHp)₉-O-(CH₀)_o- 1p"3-155°C

^ Methanol/

Wasser

45 H H 7-CH₅O 0 C₆H₅ H Iso-C IL 218-220⁰C

^ ' Methanol/-Äthylacetat

46 II H 7-CH 0 0 C_nH₁- H C_rH_c-CH₉ 226-227°C

^{5 p} op^ Methanol

47 H H 7-CH 0 0 C₆H₅ -(CH₂)₅- 214-216°C

-^ Methanol/- - . - . . Äthylacetat

48 H H H 0 Cf-H₁- -(CH₉)^- J?.⁵"?⁵⁸ ? ,/

6p 2^y5 Atnylacetat/

Petroläther

49 II II H 0 C₆H₅ -(CH₂)₂-0-(CH₂)₂-_ 207-209°C

Äthanol/ Wasser

50 CH₅C₆H₄SO₂

HH 0 C₆H₅ H H 168-169°C

^ Äthylacetat/

n-Hexanon

209 842/ 1200

Beispiel 51

Unter Rühren wurde zu einer Lösung von 3»^ 6 4-Hydroxymethyl-i-phthalazon und 3,2 g Dimethylanilin in 100 ml getrocknetem Toluol tropfenweise eine Lösung von 2,2 g Phosgen in 20 ml Toluol "bei einer Temperatur von 0 bis 5° C zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 0 bis 5° C und 3 Stunden bei etwa 10° C gerührt. Die Temperatur des Gemisches wurde dann unterhalb 10° C gehalten und eine überschüssige Menge an Ammoniak eingeleitet. Das Gemisch wurde unterhalb 10° C gehalten und dann bei Raumtemperatur während 3 Stunden stehengelassen. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen, die Toluolschicht abgetrennt und die Wasserphase mit Athylacetat extrahiert. Die vereinigten Toluol- und Äthylacetat-Lösungen wurden getrocknet und unter verringertem Druck destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 4-Carbamoxymethyl-1-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 232° C.

Beispiel 32

Eine Lösung von 9»2 g 7-Chlor-4-hydroxymethyl-2-methyl-1-phthalazon und 7 g Dimethylanilin in 3OO ml getrocknetem Toluol wurde auf -5 bis 0° C abgekühlt. In die Lösung wurden 5>5 g Phosgen unter Rühren bei -5 bis 0° C eingeführt. Nachdem der Zusatz von Phosgen beendet war, wurde das Gemisch bei 0 bis 5 C während 5 Stunden gerührt und dann 5 ml einer 30^igen, wässrigen Methylaminlösung bei 0 bis 5° C unter Rünrenzzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und die Toluollösung getrocknet und abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Athylacetat umkri-

2098A2/1200

stallisiert und ergab 6,5 g 7-Chlor-4-(N-methylcarbamoxymethyl)-2-methyl-1-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 149° C.

Elementaranalyse:

Berechnet (%) (C₁₂H₁₂O₇N Cl): 51,15 4,26 14,92

Gefunden (%): 50,89 4,35 14,79

Beispiele 55 bis 59

In ähnlicher Weise wie in den Beispielen 51 und. 52 wurden die Produkte der Formel (I) aus den Ausgangsverbindungen entsprechend der Formel (II) und den Aminen entsprechend der Formel (V) in einer Ausbeute von 40 bis 60 °/o erhalten, wie aus Tabelle III ersichtlich.

209842/1200

CHpOH

i) COCl₂
U)NHR, R₀(V)

χ T

(ID

(D

Nr. R-

53 C₆H₅ H

H H H H CH,

H H H H

Tabelle III R^

7-CH O H

7-Br 7-Cl 7-Br

7-CH₇O H

CH-CH-

CH,
CH,

°6^H5

Produkt (I)

Schmelzpunkt

(Umkristallisa-

tionslösungs-

mittel)

136-138°C Äthanol/-n-Hexan

171-173⁰C Methanol/Äthylacetat

209-211⁰C Methanol

208-209⁰C Methanol

236-238°C

Hethanol/Wasser

ß-Pyridyl 222-224⁰C Methanol

158-159 C Äthanol/n-Hexan

209842/1200

Beispiel 60

Ein Gemisch, aus 4 g 7-Chlor-4-hydroxymethyl-2-methyl-1-phthalazon, 3 g Di me thy !anilin, 2 g Methylcarbamylchlorid und 40 ml absolutem Äthyläther wurde während 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch, wurde aufeinanderfolgend mit V/asser, 3-%iger HCl-Lösung und V/asser gev/aschen. Der Äthyläther wurde getrocknet und abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, so dass 2,2 g 7-Chlor-4-(K-methylcarbamoxymethyl)-2-methyl-1-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 149° C erhalten wurden.

Beispiel 61

Zu einer Lösung von 3 g 4-Hydroxymethyl-2-m.eth.yl-1-phthalazon und 1,3 g Methyl-K-methylcarbamat in 100 ml n-Heptan wurden 0,3 g ITatriummethoxid zugegeben. Unter schwachem Erhitzen des Reaktionsgemisches wurde das Heptan allmählich abdestilliert. Das Destillat wurde in eine Dean-Stark-Palle eingeleitet, aus der das abgetrennte Methanol abgezogen wurde und das Heptan wurde zu dem Reaktionskolben zurückgeführt. nachdem, die Bildung von Methanol aufgehört hatte, wurde das Volim en des Reaktionsgemisches auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens durch Destillation eingeengt. Der Rückstand wurde mit Eiswasser verdünnt und das Heptan abgetrennt und die V/ass er schicht mit Äther extrahiert. Die Hep t anLösung und der Ätherextrakt wurden vereinigt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der dabei erhaltene Rückstand wurde aus Äthylacetat/Petroläther umkristallisiert und ergab 1,7 g 4-(N-Methylcarbamoxymethyl)-2-methyl-1-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 115 his 116 G.

2098A2/1200

Beispiel 62

Ein Gemisch aus 3 g 4-Hydroxymethyl-7-niethoxy-1-phthalazon, 10 g Phenyl-N-inethylcarbamat, 0,5 g Natriumacetat und 20 ml Trichlorbenzol wurde während 5 Stunden auf eine Temperatur von 80 bis 90° C in einem Wasserbad erhitzt. Die niedrig-siedenden Substanzen wurden unter verringertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chlorofornilösung wurde mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 2,3 g 4-(N-I'Iethylcarbamoxymethyl)-7-methoxy-1-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 219 bis 220° C erhalten wurden.

Elementaranalyse:	12°5^N3^):	6	44	C	3	H	N
Berechnet (%) (C ₂H			43	,17	3	,68	12,88
Gefunden (%):	Beispiel		,85		,50	12,62

Ein Gemisch aus 1 g 7-Chlor-4—hydroxyinethyl-1-phthalazori, 3 g Phenylthiolcarbamat, 0,2 g Natriumacetat und 15 nil Dioxan wurde während J Stunden auf 80 bis 90° C erhitzt. Durch Destillation im Vakuum wurden die niedrig-siedenden Substanzen entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt aufeinanderfolgend mit 5%iger NaOH-Lösung und Wasser gewaschen. Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei 0,5 g 7-Chlor-4-carbamoxymethyl-1-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 243 bis 245 C erhalten wurden.

209842/ 1200

El em entaranalys e:	I₈O₅N₃Cl):	47	,55	5	,15	16	,56
Berechnet (%) (C_1QI		46	,88	5	,25	16	,27
Gefunden (%):	Beispiel	64

1) Eine Lösung von 3 g u;-(N-Hethylcarbamoxy)-2-carbamoylacetophenon und 4 ml 85%igen Hydrazinhydrat in 100 ml Methanol wurde J Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert und dabei 2,5 S 4-(IT-Methylcarbamoxymethyl)-1-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 2JO bis 232" C erhalten.

2) <^-(N-Methylcarbaraoxy)-2-carbamoylacetophenon, die Ausgangsverbindung nach 1), wurde nach dem folgenden Verfahren hergestellt:

2 g 4-0xo-3,4~dihydroisocumarin (Schmelzpunkt 147 bis 148° C) wurden anteilsweise zu 60 ml konzentriertem Ammoniak unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde weiterhin 5 Stunden bei Raumtemperatur gekühlt und dann unter verringertem Druck bei Temperaturen unterhalb 50° C getrocknet. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab 1,6 g cü-Oxy-2-carbamoylacetophenon mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 153° C. 1 g &J-0xy-2-carbamoylacetophenon und 0,4 g Hethylisocyanat wurden in 20 ml Pyridin gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde übernacht stehengelassen und dann auf 40° C während 1 Stunde erhitzt. Nachdem das Pyridin abdestilliert worden-war, wurde der Rückstand aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert und ergab 0,7 g ^-(N-Methylcarbamorx^O^-carbanioylacetophenon mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 182° G.

209842/1200

Beispiel 65

Eine Lösung von 2 g o) -(N-Methylcarbamoxy)-2-carbamoylacetophenon, wie in Beispiel 64-, 2) beschrieben, und 5 nil Phenylhydrazin in 20 ml Äthanol wurden während 3 Stunden auf einem V/asserbad zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Kückstand aus Äthanol/n-Hexan umkristallisiert, wobei J g 4—(N-Methylcarbamoxymethyl)-2-phenyl-1-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 1J6 bis 138° C erhalten wurden.

Beispiele 66 bis 70

In gleicher V/eise wie in Beispiel 1 wurde bei der Umsetzung von Ύ-Hydroxyniethyl-1-phthalazon und ß-Dimethylaminoäthylisocyanat das 4-^-(ß-Dimethylaminoäthyl)-carbamoxymethy.l/-1-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 150° C nach der Umkristallisation aus Äthylacetat in 75 % Ausbeute erhalten, dessen Struktur.nachfolgend angegeben ist:

I!
H₀OCNHCH₉CH₀N

CH,

In ähnlicher Weise wurden 4-/lJ-(ß-Diäthylaminoäthyl)-carbamoxj⁷rüethyl/-1-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 116 bis 120° C (umkristallisiert aus Äthyläther) , 4--/Ν-(y-Dimethylaminopropyl)-carbamoxymethvl/-2-phenyl-1-phthalason mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 160° C

209842/1200

(umkristallisiert aus Äthylacetat), 7-Brom~4-/K-(B-Dimethylaminoäthyl)-carbamoxyinethyl/-'1-phth.alazon mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 186° C (umkristallisiert aus Äthylacetat) , und 4-/R-(y-Dimethylaminopropyl)-carbamoxymethyl7-2-methyl-1-phthalazonoxalat mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 169° C (umkristallisiert aus Äthanol) erhalten.

Beispiele 71 bis 78

In gleicher Weise wie in Beispiel 28 wurde durch die Umsetzung von 4-Phenoxycarbonyloxymethyl-i-phthalazon und N-Methylpiperazin das 4-/]tf,N-(Äthylenmethyliminoäthylen)-carbamoxymethyl7-1-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 154-° C (umkristallisiert aus Methanol) in einer Ausbeute von 80 % erhalten, dessen Struktur nachfolgend angegeben ist:

In gleicher Weise wurden 4-/N-(y-Diäthylaminopropyl)-carbamoxymethyl7-1-phthalazon ^mi^ einem Schmelzpunkt von 133 bis 135° C (umkristallisiert aus Äthylacetat/PetroI-äther) , 4-_u/S-(y-Diäthylaminopropyl)-carbamoxymethyl/-7-methoxy-1-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 163° C (umkristallisiert aus Äthylacetat), 4-/Ji-(B-Dimethylaminoäthyl)-carbamoxymethyl/-7-methoxy-1-phthalazon

209842/ 1 200

mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 160° C (umkristallisiert aus Äthylacetat), 6,7-Dimethyl-4-/Ii-(0-dimethylaminoäthyl)-carbamoxymethvl7-1-phthalazon mit einem Schemlzpunkt von 172 bis 173° C ■( umkristallisiert aus Äthylacetat) , 6,7-Dimethyl-4-/TT,N-(äthylenmethyliminoäthylen)-carbamoxymethyl7-1-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 210° C (umkristallisiert aus Äthanol/ η-Hexan), 7^Chlor-4-/N,N-(äthylenmethyliininoäthylen)-carbamoxymethyl/-i-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 172° C (umkristallisiert aus Athanol/n-Hexan) und 5-Äoetylamino-4-/N,N-(äthylenmethyliminoäthylen)-carbamoxymethyJL/-1-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 243 bis 245° C (umkristallisiert aus Äthanol/n-Hexan) erhalten.

Beispiele 79 bis 80

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 52 wurden durch Umsetzung von 4-Hydroxymethyl-2-methyl-1-phthalazon und O-Dimethylaminoäthylamin das 4-/TT-(ß-Dimethylaminoäthyl)-carbamoxymethy_<l7-2-methyl-1-phthalazonoxalat mit einem Schmelzpunkt von 193 his 195° C (umkristallisiert aus Äthanol) in einer Ausbeute von 54 % erhalten. In gleicher V/eise wurde das 4-/U-(ß-Dimethylaminoäthyl)-carbamoxymethyl/-2-phenyl-1-phthalazon mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157° C (umkristallisiert aus Äthylacetat) erhalten.

Beispiel 81 (Biologischer Effekt)

Nach oraler Verabreichung von 10 mg/kg der Verbindung gemäss der Erfindung an Kaninchen wurde die Intensität der Plattenaggregation, die durch Adenosindiphosphat induziert wurde, nach dem Born-Verfahren bestimmt

209842/1200

(Born, H. Physiol. 162, Seite 67 (1962), siehe auch O'Brien, J. Clin. Path. Ijj, Seite 452 (1962), Lancet,

1, Seite 779 (1968). C'^fA )

Das Kaninchen wurde mit Adrenalin (^-g/kgj 3 Stunden nach der oralen Verabreichung der Probe injiziert. 5 Minuten nach der Injektion wurden 4,5 ml Blut aus der Carotidarterie genommen und dann mit 0,5 ml einer 3,8%igen Lösung von Natriumeitrat verdünnt. Nach der Zentrifugaion des Blutes mit 1000 g während 30 Hinuten wurden jeweils 0,9 ml aliquoter Teile aus der überstehenden Flüssigkeit genommen. Zu den aliquoten Teilen wurden jeweils 0,1 ml einer 3 ^x 10~-^-molaren und 10" -molaren Lösung von Adenosindiphosphat zugegeben. Damit waren die

-6 molaren Konzentrationen von ADP im Serum 3 ζ 10 bzw. 10"^. Die Intensität der Plättchenaggregation wurde unter Anwendung des Plättchenaggregatiors-Ilessgerätes (Modell 169, Evans Elect. Ltd. England) gemessen. Die Intensitäten der ADP-induzierten Plättchenaggregation sind als Prozentsatz des Vor-Injektionswertes angegeben. Wie sich aus Tabelle IV ergibt, zeigten die Verbindungen gemäss der Erfindung niedrigere Werte der ADP-induzierten Plättchenaggregation, so dass sie eine Erhöhung der Koagulierbarkeit und der Thrombogenizität verhinderten.

2098A2/12ÜÜ

Tabelle IV

Verbindung

Salzlösung (Vergleich) Dibenzylin (Vergleich)

Pyridinqlcarbamat (Vergleich)

Aspirin (Vergleich)

4-(N-Methylcarbamoxymethyl)-1-phthalazon

4-(N-Äthylcarbamoxyraethyl)-1-phthalazon

4— (N-Methylcarbamoxy-

methyl)-2-phenyl-1-phthalazon

4-(N-Methylcarbamoxymethyl)-7-methoxy-1-phthalazon

4-(N-Methy1carbamoxy-

methyl)-7~chlor-1-phthalazon

4-(Ν,Ν-Dimethylcarbamoxymethyl)-1-phthalazon

4-(N,N-Pentamethylencarbamoxymethyl)-1-phthalazon

4-(N-Methylcarbamoxymethyl)·

2-(N-methylcarbamoyl)--1-phthalazon

4-(N-Methylcarbamoxymethyl)· 2-methylsulfonyl-1-phthalazon

7-Brom-4-(N-raethylcarbamoxymethyl)-1-phthalazon

4-( N-Methyl carbamoxyme thyl )-5-acetylamino-1-phthalazon Erhöhung der Intensität der ADP-induzierten Plättchenaggregat ion

3 χ 10 M 10""-^M

121,8+7,8%

101,7+8,7% 106,7+7,5%

109,0+5,9% 100,8+6,5%

106,0+3,0% 111,5+2,6%

90,4+5,4% 85.,7+5,2%

91,3+5,1% 86,0+5,2%

101,1+6,7% 96,2+4,8%

93,3+5,3% 95,4+5,5%

94,6+5,5% 95,2+5,7%

100,2+6,3% 98,6+6,7%

97,0+6,8% 96,1+5,8%

96,2+5,6% 93,2+6,0%

98,5+6,1% 96,8+5,1%

95,1+5,2% 93,9+5,8%

99,6+5,9% 9*6,2+5,6%

2 0 3,8 4 2 / 1 2 0 0

Claims

Patentansprüche

/il 4-Carbamoxymethyl-i-phthalazon-Derivate entsprechend der allgemeinen Formel

worin R. ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R₂ ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe, die verzweigt oder cyclisch sein kann, oder eine Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Furfuryl-, Picolyl- oder Pyridylgruppe, R, ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Carbamoyl-, N-Alkylcarbamoyl-, Ν,Ιϊ-Dialkylcarbamoyl-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe, R^ ein Wasserstoff atom oder ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe, Rr ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Acylamino-, Alkoxycarbonyl- oder Carbamoyl gruppe bedeuten und R,- zusammen mit R₂ eine zweiwertige Alkylengruppe bilden kann, die durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann, während die Gruppen R^ und Rr- in sämtlichen Stellungen C-5, C-6, C-7 oder C-8 des Phthalazon-Ringes vorliegen können.
2. Als Phthalazon nach Anspruch 1 4-(N-Methylcarbamoxymethy1)-1-phthalazon.
3. Als Phthalazon nach Anspruch 1 4-^-1 sop ropy 1-carbamoxymethyl)-1-phthalazon.

209642/1200
4. Als Phthalazon nach Anspruch 1 4-(N-Methylcarbamoxymethyl)-7-methoxy-1-phthalazon,
5· Als Phthalazon nach Anspruch 1 methy1carbamoxymethy1)-1-phthaiazon.
6. Als Phthalazon nach Anspruch 1 methylcar"bamoxymethyl)-1-phthalazon.
7. Als. Phthalazon nach Anspruch 1 methylencarbamoxymethyl)-1-phthalazon.
8. Als Phthalazon nach Anspruch 1 (N-methylcarbamoxymethyl)-'T-phthalazon.
9. Als Phthalazon nach Anspruch 1 4-ZN-Cß-Di methylaminoäthyl)-carbamoxymethyl7-1-phthalazon.
10. Als Phthalazon nach Anspruch 1 4-^N-(y-Diäthylaminoprcpyl)-carbamoxymethyl7-1-phthalazon.
11. Verfahren zur Herstellung von Phthalazon-Derivaten entsprechend der allgemeinen Formel:

7-Chlor-4-(N-4-(N,N-Di-4-(N,N-Penta-6,7-Dimethyl-4-

O
CH₂OCNR₁R₂

worin R. ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, Rp ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die verzweigt oder cyclisch sein kann, oder eine Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Furfuryl-, Picolyl- oder Pyridylgruppe

ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-,

Carbamoyl-, N-Alkylcarbamoyl-, Ν,Ν-Dialkylcarbamoyl-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe, R^ ein Wasser-

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stoffatom oder ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe, R_n- ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Acylamino-, Alkoxycarbonyl- oder Carbarnoylgruppe bedeuten und R^ zusammen mit R₂ eine zweiwertige Alkylengruppe bilden kann, welche durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann, während R₁, und R₁-in sämtlichen Stellungen C-5, C-6, C-7 oder C-8 des Phthalazon-Ringes vorliegen können, dadurch gekennzeichnet, dass
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

worin R,, R^ und R,- die bei Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Isocyanat der Formel:

R₂NCO , III

worin Rp die gleiche Bedeutung wie bei Formel I hat, jedoch kein Wasserstoffatom bedeutet, umgesetzt wird, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II nach an sich bekannten Verfahren in eine Verbindung der allgemeinen Formel:

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H₂OC-X-Z

IV

worin IL, R. und Rj- die gleichen Bedeutungen wie bei Formel I besitzen und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Z eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeuten, die substituiert sein kann, umgewandelt wird und anschliesseid die Verbindung IV mit Ammoniak oder einem Amin der Formel:

worin R. und Rp die gleichen Bedeutungen wie bei Formel I besitzen, umgesetzt wird oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX mit Phosgen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:

VI

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worin R₇-, R₁ und Kr die gleichen Bedeutungen v/ie bei Formel I besitzen, umgesetzt; wird und ansehliessend die Zwischenverbindung der Formel VI mit Ammoniak oder einem Ainin der Formel ¹Z umgesetzt wird, oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il mit einem Derivat der Carbaminsäure der Formel:

C-X , VII

worin R. und R₀ die gleichen Bedeutungen vüe bei Formel I besitzen und Y ein Halogenatom, eine kV.'oy:;/- ₅ Apflox?-, j Alkylthio- oder Arylthiogruppe bedeutet, umgesetzt wird

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

P O O

-C-CHpOCIiR₁Rp

YlIl ,

'COHH₀ I

vrorin R., Rp, R₁ und R₁- die gleichen Bedeutungen v/ie bei Formel I besitzen, mit einem Hydrazin-»lierivat der Formel

₀NHR. , IZ

worin R₇ die gleiche Bedeutung wie bei Formel I besitzt, umgesetzt wird.

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