DE2201578A1

DE2201578A1 - Leicht wasserloesliche,nicht ionische Roentgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2201578A1
Application number: DE19722201578
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Mueller Ha Rudolf; Hans Dr Suter; Hans Dipl-Chem Zutter
Original assignee: Eprova AG
Current assignee: Merck Eprova AG
Priority date: 1971-03-23
Filing date: 1972-01-13
Publication date: 1972-10-05
Also published as: ES401033A1; BE780901A; FR2130221B1; SE380521B; FR2130221A1; NL7203414A; AR193638A1; DD96401A5; DK128109B; AR194119A1; JPS5113128B1; IL38909A0; GB1359908A; IL38909A; CA970390A; SU458128A3

Description

Leicht wasserlösliche, nicht ionische Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft Röntgenkontrastmittel, die Insbesondere zur Darstellung der Llquorräume geeignet sind und als schatteugebende Komponenten die nsuen, In Wasser sehr leicht löslichen Jodmethansulfonaraide der allgemeinen Formel (1)

R ι

J CH₂-SO₂ N

e Wasserstoff oder aber die Methylgruppe und K₁ die u Hydroxyäthyl", fr (b¹ Hydroxy8thoxy)-äthyl-, die β,γ-Dihydioxypropyl oder die α _}v Dihydroxyisopropyl· gruppe darstellt, enthalten

2 0 9 8 A 1 / 11 7 1 bad original

Die bevorzugten schattengebenden Komponenten sind diejenigen der Formel (II;

J-CH₂-SO₂-NH-R₁ II,

worin R₁ die zuvor definierte Bedeutung hat.

Die ganz besonders bevorzugten Einaelkoinponenton sind das Jodmethan3ulf onsäure-ß, γ-dihydroxypropylamid·,

J-CH₀-SO₀-NH-CH₉-CH-Qi₀ ΪΙΙ 2 2 2 ι ι 2

OH OH und das
Jodmethansulfonsäure-a,"y»dihydr^oxyisopropylaiaid:

^ CH..-OH

J-CH₀-SO₀-NH-CH " IV,

^Δ ~ ^v CH₂-OH

Diese sehr leicht wasserlöslichen, nicht Ionischen K'mtgenkontrastmittel sind vorwiegend für die Darstellung der Llquorräume, insbesondere für die Radiculographie_r die Myelographie sowie die Myeloencephalographie und die Ventrlcvilographi.a geeignet >

Für die Darstellung der Liquorräume vex^enrlet man bis heute entweder negative gasförmige Kontrastmittel: Luft, Sauerstoff oder Kohlendioxyd [= Pneumographie] oder positive Kontrastmittel be= stehend aus wasserunlöslichen iodierten 0elen_t ebenso unlöslichen viskosen Jodphenylundecansäureestero oder wässerigen Lösungen von Salden ganz bestimmter, jodhaltiger_t organischer SHuren_o

Keine dieser Methoden ist wirklich befriedigend. VgI₀ dazu: R. Schober, Röntgenkontrastmittel und Liquorraum, S_c 1=15 [Spiegel -1964, Berlin],

99/INT

■ '209841/1171

Die diagnostische Aussagekraft der Luftmyelographle ist infolge der geringen Abscrptionsunterschiede zwischen dem schmalen Luftband des Subarachnoidalraumes und der massiven Keichteilumgebung sehr begrenzt.

Die diagnostisch besser geeigneten Jodoele (Jodoelmyelographie) haben den Machteil, dass sie praktisch nicht resorbiert werden, sich mechanisch nur unvollständig entfernen lassen und daher in vielen Fällen (30%) zu meningealen Reizungen, öfters auch zu Spätschäden, Oelarachnoidltis und zu funktionellen Ausfällen An* lass geben. Ausserdem dringen die viskosen, mit den Körperflüssigkeit en nicht mischbaren OaIe nicht in alle feinen Hohlräume ein, was die Qualität der Myelogramme beeinträchtigte Ahnliche Nachteile weist auch die besonders in englisch sprechenden Landern übliche Myelographle mit Jodphenylundecansäureäthyl·= ester auf.

Bessere diagnostische Ergebnisse werden mit wasserigen Salzlösungen erzielt. Diese vermischen sich mit der umgebenden Körperflüssigkeit und vermögen dadurch in feinste Spalten einzudringen imd Wurzeltaschen, radlcul&re Strukturen und pathologische Gebilde innerhalb des Rückenmarksackes auf dem Kontrastbild im De* tall darzustellen. Leider irritieren diese Kontrastmittel stets die Nervenwurzeln.

Die besten gebräuchlichen, resorbierbaren, wasserlöslichen Kon" trastmittel für die Radiculographle und Myelographie sind das mit den erflndungsgemassen schattengebenden Komponenten strukturell vergleichbare METHlODAL-Natrium [Jodmethansulfonsäure-Natriumsalz] und die 1OCARM1C ACID [5,5««(Adlpoyldiimino)-bis-(2,4,6-trijod-N-oiethylisophthalamidsäure)], welche gewöhnlich als N-Methylgluca» mlnsalze angewendet wird.

2098Λ1/1 171

Andere wasserlösliche Kontrastmittel, wie sie für die Angiographie, die Ausscheidungsurographie oder die Darstellung verschiedener Hohlsystene benutzt werden, finden in den Liquorrlumen kaum Verwendung (R. Schober, loc. cit. S. 2).

Die Anwendbarkeit von METHlODAL und IOCARmC ACID ist strikte auf die Lumbairegion beschränkt, da ihre Verträglichkeit auf das Zentralnervensystem (ZMS) unter anderem höchstwahrscheinlich durch ihren Salzcharakter (ionische Struktur) und ihren hohen oemotischen Druck recht begrenzt ist.

Für die Anwendung zur Darstellung der Liquorräume ist die allgemeine Verträglichkeit eines Kontrastmittels von geringerer Bedeutung als dessen gute Tolerierbarkeit durch das ZMS, d.h. eine möglichst hohe intracerebrale und intracisternale Verträglichkeit. (Rc Schober, loc. cit. S. 16)

Die schattengebenden Komponenten gemäss vorliegender Erfindung weisen gegenüber den besten für die Darstellung der Liquorräume gebräuchlichen resorbierbaren Kontrastmitteln - METHIODAL-Matrium und IOCARMIC ACID - folgende Vorteile auft

- Sie stellen keine Salze dar, sind aber trotzdem sehr leicht löslich in Wasser.

- Ihre wässerigen Lösungen enthalten keine Ionen, Erstmals können genügend konzentrierte wässerige, ionenfreie Kontrastmittelinjektionslösungen erzeugt werden, die keine geladenen Teilchen, also keine elektrische Leitfähigkeit, aufweisen und daher einen wesentlich reduzierten Einfluss auf das nervöse Reizleitungssystem ausüben und damit die Nervenwurzeln weit weniger irritieren. Ausserdem ist ihr osmotischer Druck um 100% oder

•mehr reduziert.

99/INT o/o.

2088*1/1171

y Jf-

- Ihre allgemeine Verträglichkeit ist gut. Ueberragend ist jedoch ihre maximale Verträglichkeit für das ZNSo Die intracerebrale und intracieternale Toxizität von JodmethansulfonsJlure-β,γ-dihydroxypropyl- und -α,γ-dihydroxyisopropyl-amid ist bei weitem die Geringste von allen bisher untersuchten Verbindungen, Besondere auffällig ist die ungewöhnlich hohe intracisternale Verträglichkeit der erfindungsgemessen schattengebenden Komponenten, welche die der besten Vergleichsverbindungen um etwa das Dreifache übertrifft.

Diese ganz ungewöhnlich gute lokale Verträglichkeit ist Voraussetzung für die Auedehnung von deren Anwendung über die Lumbairegion hinaus auf die oberen cervicalen Abschnitte des Subarachnoidalraumee und sogar auf die intrathecalen Räume (intracraniellen Liquorräume).

Es wurde bereite vorgeschlagen, N~(jodmethansulfonyl)-diäthanolamin oder N-(JodmethansulfonyD-N-methylglucamin für ähnliche Zwecke zu verwenden: Deutsche Offenlegungsschrift Nr 2*031*724 vom 7. Januar 1971 (siehe besonders Seiten 42-44)„ Dieser Vorschlag ist Jedoch ohne praktische Bedeutung, Die'se beiden einzigen vorbekannten Jodmethansulfonaraid-derivate haben nämlich mit dem uneubstituierten Jodmethansulfonamid (J-CH₂-SO₂-Nl^) C^A· Binz et al, Biochemische Zeitschrift 252_t 16-21 (1932)] den gemeinsamen Nachteil einer zu geringen Löslichkeit in Wasser, welche deren Verwendbarkelt In wässerigen Röntgenkontrastmlttellösungen ausschlieesto Mit dem N-(Jodmethansulfonyl)-diäthanolamin, welches eine Wasserlöslichkeit von nur 67. aufweist, und dem N-(JodmethansulfonyD-N-methylglucamin, welches eine höchstens 10%ige Lösung zu bilden vermag, konnten die für die Kontrastabbildung erforderlichen minimalen Konzentrationen von Jod pro Voluroeneinheit nicht

99/INT „./.,.

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eingegangen

erreicht werden» Beispielsweise konnten selbst bei Anwendung des höchsten noch verträglichen Volumens (1 ml/kg) dieser. Stoffe in ihrer grosstmöglichen Sättigungs-Konzentration sogar bei den dazu am besten geeigneten Versuchstieren (Kaninchen) die spinalen Liquorgefässe auf dem Röntgenbild nicht sichtbar gemacht werden«, Diese Stoffe sind daher als Kontrastmittel nicht verwendbar« Dasselbe gilt auch für das noch weit weniger losliche Jodmethansulfonamid selbst«

Brauchbare Röntgenkontrastmittellösungen weisen einen Mindestgehalt von 20% Kontrastsubstanz auf. Verdünntere Lösungen vermögen keine Kontrast abbildung zu erzeugen, zumal sie im Liquorraum durch Vermischung mit Körperflüssigkeiten noch verdünnt v/erden.

Bisher sind keine Jodmethansulfonamide bekannt geworden, welche die erforderliche Wasserlöslichkeit von mindestens 20% aufweisen.

Die neuen Verbindungen, die unserer Erfindung zugrunde liegen, weisen eine Wasserloslichkeit von etwa 50% bis zu über460% auf und erfüllen damit ein offensichtliches Bedürfnis der Praxis»

Diese hohe Wasserlöslichkeit ist angesichts der sehr beschränkten Löslichkeit der bekannten ·> zuvorgenannten - Jodraethansulfonamide auffallend und ganz unerwartet»

Die folgende Tabelle zeigt eine Gegenüberstellung einiger für den vorgesehenen Verwendungszweck massgebender Eigenschaften der erfindungsgeraässen Verbindungen A, B, C, D und E mit den strukturell nächs ti legenden vorbekannten Verbindungen F, G, H und I, von denen die Verbindung I als einschlägiges Standardpräparat gelten kann [vgl. "Neue Arzneimittel & Spezialitäten" l£jjJ, So 121 (1969)], sowie mit der praktisch verwendeten, strukturell aber nicht vergleichbaren Kontrastmittelkomponente K.

99/INT .»/ο«

ι*■♦"*·■'■", ■■>--209841/1171

Es bedeuten*

A · Jodmethansulfonsäure R hydroxyäthyl mn ld (Beispiele 1/2)

B: Jodmethansul.fonaäure-<?, γ dihydroxylsopropyl amid (Beispiele 8 9 10)

C · Jodmethansul f ons äure = β., * - dihydroxypropyl amid (Beispiele 4, 5 6)

Dr Jodmethansulfonsäure (N methyl- N-B^v-dlhydroxypropyl) amid (Beispiel 7)

E: Jodmethansulfons äure-N-[B(P hydroxyäthoxy)~ äthy1]-amid (Beispiel 3)

F: Jodmethansulfonsäure-amid

[A Binar et al, Blochem Zeitschrift 252 16 - 21 (1932)]

G; N- (Jodmethaneulfonyl) -N^- methyl- glucamln

[Deutsche Offenlegungsschrlft Nr 2^031^724]

H· N- (Jodraethansulfonyl) dläthanolamin

[Deutsche Offenlegungsschrift Nr 2 031"724I

Ir Jodmethansulfonsäure Natrlurasalz [METHIODAL Natrium]

K? S₁,5^b-{Adlpoyldllmlno)~bi8~(2r4,6 trijod N-raethyllsophthalaraldsäure) [lOCASMIC ACtDj

99. INI¹

209S4W1171 BADORtGWAL

Ver
bin
dung

ToJdzitat DL 50

intra-
cerebral
48 h.

intra-
eisternal
48 a.
■gJAff

Löslichkeit

lfreloeraghle beia Kaninchen

Verträg
lichkeit

Mrelogra-
Απέ eÄfc^eJ·

pro
Molekül
(iono-
- \

Relativer

1

•

1

A

Maus
intra
venös
»gAg

214

58.9

in Wasser
la * (flA)
bei 20° C

Dose
agjAff

gut

Effekt

0

bolerer
oeeotischer

4150

50

140

gut

♦♦♦

Druck

70

gut

++

B

385

89

35

gut

+

0

1

10900

153

280

gut

+++

140

gut

♦4+

70

gat

++

1

C

370

99

35

gat

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0

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gut

+++

70

gut

++

1

D

310

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140

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K

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i starb

3

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gut

+♦♦

70

gut

•M-

35

♦

Erläuterungen:

Intravenöse Toxizität: Konzentration der Injektionslösungen:

300 mgJ/kg Injektionsgeschwindigkeit: 20 g Jod/kg/60"

Intracerebrale Toxizität: Es wurden stets 2 ml/kg verabreicht

Die Konzentrationen wurden variiert

Intraclsternale Toxizltat; Konzentrationen der Lösungen:

280 mgJ/kg,

Die für eine vergleichende Untersuchung der Verbindungen F, G und H erforderlichen konzentrierten wässerigen Lösungen Hessen sich wegen ungenügender Löslichkeit nicht herstellen Der Wert für Ver bindung F ist ungefähr und nicht direkt vergleichbar

Mvelographle: Für jede Dose wurden 4 Kaninchen verwendet Die

Tiere wurden rait Pentobarbital-Na (30 mg/kg 1 v) narkotisiert» Pro I kg Körpergewicht wurde I ml Kontrastlösung verwendet, Beurteilung der Myelogranme: m = gut
*-*■ *· noch deutlich
f *■ schwach
*> negativ

' durch die beschränkte Löslichkeit maximal erreichbare Konzentration,

Ergebnisse:

Der erhebliche Fortschritt der erflndungsgemäss erhaltenen schattengebenden Verbindungen A-E, insbesondere der Verbindungen B und C, gegenüber dem Stande der Technik (Verbindungen F - K) hin·»

99/lKT ,,/o,

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sichtlich der Eignung ihrer wässerigen Lösungen zur röntgenologischen Darstellung der Liquorräume, vor allem der Myelographie, 1st offensichtlich.

Sie sind im Bereich des Zentralnervensystems viel verträglicher als die bisherigen Mittel, Ihre intracisternale Verträglichkeit ist um das Vielfache überlegen.

Dank ihrer überraschend hohen Löslichkeit, ihrem nicht ionischen Charakter, ihrem niedrigen osmotischen Druck und besonders ihrer optimalen intracisternalen und intracerebralen Verträglichkeit können sie in relativ hohen Konzentrationen und in Liquorbereichen verwendet werden, die bisher der röntgenologlschen Darstellung durch wasserlösliche Kontrastmittel wegen ungenügender lokaler Verträglichkeit nicht zugänglich waren.

Die Verbindungen F, G und H cind wegen ungenügender Wasserlöslichkelt unbrauchbar.

99/INT ο /c

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Das Verfahren zur Herstellung der neuen, sehr leicht wasserlöslichen, echattengebenden Jodmethansulfonamlde der allgemeinen For mel I 1st dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktives Jodraethansulfonsäure-derivat der allgemeinen Formel

J=CH₂-SO₂-X mit einer reaktiven Verbindung der Formel

umsetzt, wobei X und Y reaktive, die

R I

-N-Gruppe

bildende Radikale sind und eines der Symbole X und Y ein Halogenradikal Chlor, Brom oder Jod oder ein Alkyl™ oder Arylsulfonyloxy-radikal und das andere eine H-N-Gruppe darstellt, worin R

Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R^* die ß-Hydroxyäthyl-, die ß-(ß^l-Hydroxyäthoxy)-äthyl-, die β,γ-Dihydroxypropyl- oder die α,γ-Dihydroxyisopropyl-gruppe darstellt, wobei die Hydroxylfunktionen maskiert sein können durch Schutzgruppen, die sich durch vorsichtige Hydrolyse oder selektive Kydrogenolyse leicht abspalten* lassen, und dass man das gewünschte, sehr leicht wasserlösliche JodroethansulfonsSure-amid isoliert, nötigenfalls unter Freisetzung der bei der Hauptumsetzung geschützten Hydroxylfunktionen.

Bei der Ausführungsform dieses Verfahrens, welche besteht in der Umsetzung einet; jGdmethansulfonsär.re-halogenides oder -anhydrides mit einem Amfnoalkanol oder Aminoalkoxyalkanol der Formel

99/INT _oo/,o

2Q9U1/1 171

R H-N-R₁ ,

worin R Haseerstoff oder Methyl und R₁ ß-Hydroxyäthyl-_t β·(β'~ Hydroxyäthoxy)-äthyl-, β,γ-Dihydroxypropyl" oder α,γ-Dihydroxy« isorpopyl- bedeutet» werden die Hydroxylgruppen teilweise in die entsprechenden Jodmethaneuifensäureester übergeführt„

Diese unerwünschte Nebenreaktion kann durch Anwendung von überschüssigem Aminoalkanol oder Aminoalkoxyalkenol unterdrückt wer* den. Sie läset sich aber auch gänzlich vermeiden» wenn man die Hydroxyl-funktionen - wie weiter oben ausgeführt - vor der Umsetzung maskiert durch UeberfÜhrung in deren Acetale, Ketale> Ester oder leicht spaltbaren Äther ο Die Alkyl iden \, Aralkyliden _t z,B, Benzyliden-_r Diarylmethylen -_t ζ B, Benzhydryliden-« Acyl-, Trltyl-fl Silyl- oder Trifluonnethyl-gruppen oder andere funktionen gleiche Maskierungsgruppen werden anechlieesend an die Jodmethansulfonierung der Arain-funktion durch vorsichtige Hydrolyse oder allenfalls selektive Hydrogenolyse wieder entfernt,,

Die weniger bevorzugte Ausführungsform des Herstellverfahrens besteht darin, dass man ein Jodmethansulfonamid der Formel

R J-CM₂-SO₂-NH „

worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, in Gegenwart eines basischan Kondensatlonsmittels mit einem Halogenid oder SuIfonsäureester der allgemeinen Formel

99/IHT

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worin R₁* die veiter oben definierte Bedeutung hat, umsetzt und anechliessend das gewünschte Jodmethansulfonamid der Formel I isoliert.

Auch bei dieser Verfahrensvariante ist die Maskierung der
Hydroxyl-funktionen möglich, aber im allgemeinen nicht zcreckmassig.

Die Hauptumsetzungen werden in basischem Milieu durchgeführt, innerhalb eines sehr weiten Temperaturbereiches von ca -20° C bis ca +150° C.

Das isolierte reine Jodetethaneulfonamid der Formel I wird anschliessend zu einer HBntgenkontrastmittelkomposltion verarbeitet« z.B. durch Mischen mit einem oder mehreren Ingredienzien, insbesondere durch Auflösen in reinem Wasser.

99/im ../.

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VERFAHRENS- UND SUaSTANZBEISPIELE: Jodmethansuifonsäure- ß-hydroxyäthyl - amid

Zu 122,2 g ß-Hydroxyäthylaniln (2,0 Mol) in 750 ml getrocknetem Tetrahydrofuran (THF) wird bei -10 bis -5° C unter Rühren eine Lösung von 240,1 g Jodmethansulfoneäure-chlorid (1,0 Mol) in 600 ml getrocknetem THF im Laufe von 2 bis 3 Stunden getropft Anechllessend wird noch während 2 bis 3 Stunden gerührt und danach das ausgeschiedene ß- Hydroxyäthylamin ~ hydrochlorid abgenutscht Das FiItrat wird im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 1 Liter wasser aufgenommen und mit Diäthylfither extrahiert, um Nebenprodukte zu entfernen_e Die wässerige Lösung wird klarfiltriert und an einer mit Kationenaustauscherharz beschickten Säule vom restlichen AmIn ^r hydrochlorid befreit. Das Eluat wird mit Natronlauge neutralisiert und im Vakuum voll' ständig eingedampft_u Der Eindampfrückstand wird in 100 ml Äthanol und 500 ml Chloroform gelöst und durch eine mit Kieselgel be schickte Chromatographiesäule laufen gelassen,. Das Eluat wird durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird zweimal aus Isopropanol (/-600 ml) umkristallisiert_o

Ausbeute: 122 g (46% der Theorie) η Schmelzpunkt: 64 - 66° C. Siedepunkt: 170° C / 0,02 Torr.

Löslichkelten: Löslich in ca 2 Teilen wasser von 20° C₉ 3 Teilen Äthanol; wenig löslich in Benzol und Benzinen C₃H₈JNO₃S ber C 13,59% J 47,87% S 12,10%

gef. C 13,71% J 47,69% S 12,397..

99/IHT .ο/ο c

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DUnnschichtchronutogramm (DC) auf Kleselgel« Fl Lesemittel: Chloroform/Äthanol =■ 10 : 1, R« » 0*65»

Jodmethansulfonsäure-ß-hydroxyäthyl· amid durch Umsetzung von Jodnethansulfonsäure-anhydrid mit ß~Hydroxyäthylamin

a) Jodmethansulfonsäure-anhydrid;

24^4 g Natrium-Jodmethansulfonat (0,1 Hol) werden mit 54 ml konzentrierter Salzsäure verrührt_o Es scheidet sich Kochsalz (HaCl) aus; dieses wird abgenutscht_o Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird portionenweise mit 90 g Thionylchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird während 3 bis 4 Stunden schwach auf Sl ede temp ar a tür ervrarmt und hierauf im Vakuum vollständig eingedampfte

Der Rückstand, 19,5 g (ds 94,25% der Theorie), wird aus trockenem Diäthylather umgelöst_c

Schmelzpunkt: 47 48° C,

Das Jodmethaneulfonsäure anhydrid (JCH₂SO₂)₂0. ^C2^4^J2°5^S2* ist sehr empfindlich gegen Wärme und Feuchtigkeit₀

b) Umsetzung von a) mit einem AmIn;

3,05 g 0 Hydroxyäthylarain in 40 ml alkoholfreiem Chloroform oder 30 ml THF werden mit O_tO23 Mol Jodmethansulfonsäure· anhydrid versetzt. Das erhaltene Jodmethansulfonsäure ßhydroxyethyl-amid wird nach Abtrennen des Nebenproduktes durch ein Ionenaustauscherharz isoliertο

Schmelzpunkt? 64 65° C

99/INT ../. ο

2 Ö 9 fU 1 / 1 1 7 1

B.f.i-S.B-i.S-!—3

Jodtnethaneulfonsflure-N-Cß- (β* -hydroxy&thoxy)-öthyl]-amld

42,9 g ß-(ß'-Hydroxyathoxy)-fithylamln [2-(2-Amlno»gthoxy)-äthanol] ("Diglycol-amin"). in 300 ml THF werden mit 49 g Jodmethansulfonefiure-chlorld In 60 ml THF umgesetzt und nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode aufgearbeitet.

Das Endprodukt wird aus helsaem Äthanol mit Di-ieopropylather krietallleiert.

Ausbeute: 26,3 g (42% der Theorie). Schmelzpunkt; 53 - 55° C.

Lösllchkelten: Löslich in 2 Teilen Wasser von 20° C; spielend

leicht lOslich in niedrigen Alkoholen; wenig lös* Hch in Benzinen.

C₅H₁₂JNO₄S ber. C 19,43% J 41,06% S 10,37%

gef. C 19,59% J 41,00% S 10,35%

D₀Co auf Kieselgel. Fliessmittel: Chloroform/Äthanol "4:10

R_f - 0,84.

Beispiel^ Jodmethansulfonsüure'ß,γ-dihydroxypropyl-amid

47,9 g β,γ-Dihydroxypropylamin (l-Amino-propandiol-2,3) in 350 ml Ieopropanol werden bei ca -10° C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 60,12 g Jodmethansulfonslure-chlorid in 80 ml THF versetzt. Das Hydrochlorid von l-Aaino-propandiol-2,3 scheidet sich als Schmiere aus. Die Reaktionsmlschung samt Schmiere wird

99/INT .o/oo

209 8Λ 1 /117 1

A-

eingedampft, In Wasser aufgenommen und mit Äthyläther extrahiert. Die wässerige Phase wird an einer Kationenaustauschersäule vom Amin / Amin ° hydrochlorid befreit, das Eluat mit Natronlauge neutralisiert und an Kieselgel mit Äthanol / Chloroform "1:5 chromatographiert„

Das erhaltene Produkt wird aus Isopropanol / Di-isopropylather umkristallisiert.

Aue beute: 29,5 g (407. der Theorie). Schmelzpunkt: 78 - 79,5° C.

Löslichkeiten: Löslich in ca 2,2 Teilen Wasser von 20° Cj

spielend leicht löslich in Methanol und Äthanol; wenig löslich in Benzinen.,

ber. C 16,297. J 43,00% S 1O,86%„ gefo C 16,427. J 42,75% S 10,827._o

auf Kieselgel ο Fliessraittel; Chloroform / Äthanol » 4 : l_o R_f = 0,61o

Jodmethansulfonsäure-β„γ-dihydroxypropyl-amid Herstellung mit maskierten Hydroxyl-funktionen

a) Jodmethansulfonsäure~ß,Y-isopropylidendioxypropyl-amid -(4- Jodmethansulf onylaminomethyl~2₁2-dlmethyl-l, 3°dloxolan)

Zu 28ρ86 g 4-Aminomethyl-2,2-diroethyl-l,3°dioxolan (0,22 Mol) in 140 ml trockenem THF werden unter Rühren bei *>* »10° C 24,05 g Jodmethansulfonsäure-chiorid (0,1 Mol) in

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30 ml IHF getropft* Das gebildete 4-Arainomethyl°2,2-diaiethyl-1,3-dioxolan · hydrochlorid kristallisiert quantitativ aus; es wird abgenutscht und kann in das Ausgangsmaterial zurückverwandelt werden. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und vollständig eingedampft.

Ausbeute: 27,5-33 g (82 - 987. der Theorie).

4-Jodmethansulfonylamlnomethyl-2,2-diraethyl=l,3-dioxolan ist ein viskoses OeI.

Lö8lichkeiten: Sehr leicht löslich in niedrigen Alkoholen, Ketonen, Estern, Chloroform, Benzol und Äthyl-

ether.

Wenig löslich in Wasser, Di-isopropyläther und

in Benzin.

D.C. auf Kieselgel. Fliessmittel: Chloroformο R_f - 0,45.

b) Jodmethansulf onaaure-ß,γ-dlhydroxypropyl°amid

25,8 g Jodmethansulfonsäure->ß,Y-lsopropylidendioxypropyl°amid werden unter leichtem Erwärmen in ca 27 ml 0,1 N Salzsäure ge= löst ο Die Lösung wird abgekühlt, mit 0,1 N Natronlauge neutralisiert und im Vakuum vollständig eingedampfte Der Rückstand wird aus wenig Isopropanol umkristallisiert.

Ausbeute: 17-19 g (75 - 847. der Theorie). Schmelzpunkt: 80 - 82° C₀

C₄H₁₀JNO₄S ber. C 16,297. J 43,017. S 10,86%.

gef. C 16,267. J 42,867. S 10,687·.

99/INT

00/00

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Das als Ausgangsmaterial für a) erforderliche 4-Aminomethyl-2,2- dlmethyl-l,3-dloxolan [β,γ-Isopropylidendioxypropylamin] wird wie folgt hergestellt:

100 g 4-Phthelimido-inethyl-2,2~dimethyl-l,3-dioxolan (» 1-Phthalimldo-(2_t3-lsopropyliden-dioxy)-propan) - E_eS_o Sakellarioe, HeIv. chiraica Acta 29ο. 1675/1682 (1946) - werden in 1150 ml Äthanol ge löst, mit 26,5 g 8O7.igem Hydrazlnhydrat versetzt und während 6 Stunden bei Siedetemperatur gerührte Der entstandene Niederschlag wird abgenutscht, und das Filtrat wird eingedampft_o NutechenrUck» stand und Eindampfrückstand werden vereinigt, mit 480 ml 2 N Natronlauge versetzt und während 45 Minuten auf 50 - 60° C erwärmt. Phthalylhydrazid scheidet sich aus und wird abgenutscht„ Das Filtrat wird mit Chloroform extrahiert* Das Chloroformextrakt wird über eine Kolonne vorsichtig eingeengt und der Rückstand fraktioniert destilliert.

Siedepunkt: 89° C / 40 mm Hg, Ausbeute: 35,2 g (707. der Theorie) ο

ber. C 54,937. N 10,637... gef. C 54,817. N 10,617..

Jodmethansulf ons äure- β,γ-dihydroxypropyl· amid durch Umsetzung von Jodmethansulfonaraid mit 1 Chlcr~2_f3-propandiol

44 g Jodmethansulfonamid (0,2 Mol) werden in 200 ml 1 N Natron lauge gelöst, mit 22₉1 g l-Chlor-2,3 propandiol (O₁2 Mol) ver setzt und unter Rühren auf 60 - 70° C erhitztι nach ca 3 Stunden lässt men unter* Rühren auf Raumtemperatur abkühlen_c Der entstan-

99/INT _co/_c,

20984 1/117 1

dene Niederschlag wird abgenutschtc Er schmilzt bei 180-185° C und besteht aus unverändertem Jodmethansulfonamld (4,5 g)_o Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand wird in 750 ml Chloroform und 250 ml Äthanol gelöst, durch Filtration vom ausgeschiedenen Kochsais befreit und an einer unter Chloroform / Äthanol = 3:1 mit Kieselgel beschickten Säule chromatographiert. Das Eluat, welches bei der Dünnschichtchromatographie nur einen Flecken aufweist; wird abgetrennt und eingedampft, Der Rückstand wird aus Isopropanol / Di-isopropylSther umkristiallisisert*

Ausbeute: 28,6 g (48,5% der Theorie), Schmelzpunkt: 79 - 81° C₀

DoCr auf Kieselgel« Fliessmittel: Chloroform / Äthanol - 4 : l_o

R_f = 0,61,.

Jodmei:hansulioiisir."i ü- ($··methyl~N»fJ_tγ dihydroxypropyl)-amid

23,5 g N-Methyl-N"ß,Y"dihydroxypropylijaiin (l-Methylamino-propandioL· 2.3) in 150 ml THF werden mit 25.3 g Jodraethansulfonsaurechlorid in 30 iul TiIF u'.ngesetzt* Das Hydrochlorid von 1-Methylamino proparidiol-2.3 scheidet sich als Schiniere aus„ Die gesamte Reaktionsnaischung x^ird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 300 toil Wasser gelöst,, Die Lösung wird mit Äfihylather extrahiert, Die Wasκeiphase wird an einer mit Kationenaustauscherharz beschickten Säule vom Amin/Amin * hydrochlorid befreit. Das Eluat wird mit: 1.0 W Natronlauge neutralisiert, eingedampft und, wie im Beispiel 1 beschrieben_s an einer rait K5.eselgel beschickten Säule durch vereinfachte Chromatographie gereinigt.

99/INT

2 0 9 Ο U 1 / 1 1 7 1

Das erhaltene Produkt wird aus Chloroform umkristallisiert. Ausbeute: 13,2 g (417. der Theorie). Schmelzpunkt; 75 - 76° C₀

Löslichkeiten: Löslich in 2,2 Teilen Wasser?, spielend leicht

löslich in Methanol und Aceton; wenig löslich in Äthyläther.

C₅H₁₂JNO₄S her« C 19,437. J 41,067. S 10,377.

C 19,607. J 41,177. S 10,547.

D,Co auf Kieselgel. Fliessmittel: Chloroform/Äthanol *· 10 : I

R_f - 0,43.

Jodme thansul f ons äure«* α „ γ - dihydroxy i s opropyl -amid

Zu 121,5 g α,γ-Dihydroxyisopropylarain (2 Amino-1,3-propandiol *■ "Serinol") in 840 ral Isopropanol tropft man bei ca -10° C unter Rühren in ca 3 Stunden eine Lösung von 145,4 g Jodmethansulfonsäurechlorid in 175 ml THF, ot, y Dihydroxy isopropylamin ⁿ hydro~ chlorid scheidet sich als schwere Schmiere aus» Die Reaktionsmischung wird eingedampft„ der Rückstand wird in 600 ral Wasser aufgenommen und mit Äthyläther extrahiert. Die wässerige Phase wird klarfiltriert und an einer mit Kationenaustauscherharz (z?B. 550 ral Dowex 50U) beschickten Säule vom Amin ^a hydrochlorid plus nicht umgesetzten Amin befreit» Das saure £luat wird fortlaufend mit 2 N Natronlauge neutralisiert und im Vakuum vollständig eingedampft . Der ßindampfrückstand wird in 300 ml trockenem Äthanol gelost i*nd das ausgeschiedene Kochsalz wird abfiltriert_o Das FiI-trat wird mil; L32O ml Chloroform versetzt und durch eine unter Chloro·= form/Äthanol -4:1 mit 500 g Kieselgel beschickte Chromatographie-

99/INT . >/,

209841/1171

säule laufen gelassene Das Eluat, welches bei der Dünnschichtchroinatographle auf dex* Kieselgelplatte mit Laufmittel Chloroform/Äthanol = 5:1 nur einen Flecken - R^ = «0,5 - aufweist, wird abgetrennt und im Vakuum zur Trockena verdampfer Der Rückstand wird aus Äthylacetat unter Zusatz von Äthyiäthßr oder aus Isopropanol umkristallisiert_c

Ausbeute; 68 g (387. der Theorie), Schmelzpunkt: 87 - 89° C.

Löslichkeiten: Löslich in 1,5 Teilen Wasser von 20° C< Sehr

leicht löslich in Methanol _t leicht löslich in Äthenol, wenig löslich in Äther und Benzinen»

C₄H₁₀JNO₄S ber, C 16,29% J 43,01% S 10.86%

get\ C 16,507, J 42,83% S L0_?91%.

D, C₀ auf Kieselgel, Flieos-'aiffcsli Chloroform Äthanol - 5; 1

R_c « 0.56,

l-S-i-S.P-i-S-i 2

Herstellung von Jodmetajutiulfoiuaure >.· ·- dihydroxyisopiopyl' amid durch Umsetzung ~roii Jodmsthansuifonamid rait 2-BrOm-I..!" propandiol

22 g Jodmethansulfonerild (0.1 McL) werden in U)O ml 1 N Natron lauge gelöst., mit 17 g ?. =Bj:om-l_s3"prcpandiol CO. 11 Mol) versetzt und unter Rühren wahret,-1 7 Stunden auf 75 - Dt;° C erhitzt- Nach dem Abkühlen wird dev är.uutaadene Niedev.sc}il.a^ abgeru tscht: 2,1 g unverändertes Jcdtaethansulfonaiaid Das FiItrac wird eingedampft, der Rücketand Ln Chloroform, Äthanol - 4 r 1 gelöst und an Kiesel-

99/INT BAD ORIGINAL

2 0 9 8 L 1 / 1 1 7 1

gel chromatographiert Dr«s Eluat, welches auf dem Dünnschichtchromatogramm nur einen Flecken aufweist, wird abgetrennt, eingedampft und aus Äthylacetat / Äthyläther umkristallisiert.

Ausbeute: 13„5 g (467. der Theorie),

Schmelzpunkt: 80-82° C„ Nach Trocknen im Hochvakuum: 87-89° C,

D₀C. auf Kieselgel. Fliessroittel; Chloroform / Äthanol *·■ 5: L

R_f - 0,56.

l-S-i-S-B-.i-f-i-.-i9 Jodmethansulf onsäure-ex „ T^dthj'droxyisopropyl« amid

Diese Verbindung wird in guter Ausbeute auch erhalten^ wenn man Jodmethansulfonsäurechlorid mit dem a.B, durch Reduktion von 5«NltrO"2_r2-dlimthyl-l,3-dioxan (G,B_r Linden et al, J orgoChem, 2JU 1175 [1956]) zugänglichen 5-Amino=-2„2-dinsethyl- l_r 3-dioxan umsetzt und d2'j so gewonnene 5-JodmethtmsulfonaiBido-2_f 2 -dimethyl 1,3-dioxanp wie im Beispiel 5b gezeigt, partiell hydrolysiert„

99/iKT _ec/,_r

2 0 9 Γ! L 1 / 1 1 7 1 BAD ORIGINAL

22G1578

Die neuen Jodmethansulfonamide der allgemeinen Formel I werden vorwiegend in Form ihrer wässerigen Lösungen verwendet. Die Lösungen können eines oder zwei der einschlägigen Jodmethansulf onamide enthalten.

Es kommen je nach Verwendungszweck ca 20 bis über 65%ige Lösungen mit einem Gehalt von etwa 100 bis ca 400 ragj/ral zur Anwendung. Konzentrierte Lösungen werden bevorzugt.

FHr die Myelographie und Radiculographie werden die Lösungen nach lumbaler oder subokzipitaler Punktion installiert. Bei der Ventriculographie werden direkt die Ventrikel punktiert.

Dosierung: Myelographie ca 5 - 15 ml Radiculographie ca 3 - 5 ml Ventriculographie ca 1 - 2 ml

Die Herstellung der Röntgenkontrastmittellösuxigen 1st einfach.

Beispielsweise werden die nach den vorstehenden Beispielen 1-10 erhaltenen reinen Jodmethansulfonsäureamide unter sterilen Bedingungen in der gewünschten Menge bidestilliertem Uasser gelöst. Die erhaltenen Lösungen werden sterilfiltriert und unter sterilen Bedingungen in Serumfläschchen oder Ampullen abgefüllte

Beispiele

1) Jodmethansulfonsäure-a,Y«dihydroxyisopropyl-arold 93,1 g Natrlumbicarbonat 0,24 g

bidestilliertes Wasser bis zum Gesamtvolumen von 100 ml

Ausführung: Das Jodmethansulfoneäurearaid-Derlvat wird bei 99/INT ο/,-

209841/1171

-«if-

37° C unter Stickstoff in wenig Uasser gelöst_o Durch Zusatz von Natriumbicarbonat wird die Lösung auf pH 7 gebracht und danach durch einen Filter mit einem Porendurchmesser von 0,22 rau filtriert, auf ein Volumen von genau 100 ml gebracht und unter sterilen Bedingungen in Stechflaschen von 10 und 20 ml Inhalt abgefüllt. Jodgehalt: 400 mg/ml.

2) Jodmethansulfonsäure-β,Y^dihydroxypropyl-amid 65 g Natriumbicarbonat ^ 0_t2 g bidestilliertes Wasser bis zum Volumen von 100 ml

Ausführung: Analog wie bei No, 1) Jodgehalt: 280 rag/ml.

3) Jodmethansul fonsäure- (N--methyl-N-ß „ y°dlhydroxy° propyl)-amid 66 g Natriumbicarbonat <~ 0,2 g bidestilliertes Uasser bis zum Volumen von 100 ml

Ausführung: Analog wie bei No. 1) Jodgehalt: 280 mg/ml.

4) Jodmethansulfonsäure-ß hydroxyäthyl~amid 58,5 g Dinatriumsalz von Äthyiendiamin~tetraessigsäure O_nOl g Dinatriumphosphat 0,435 g bidestilliertes Wasser bis zum Volumen von 100 ml

Ausführung: Wie No, I)₈ Einstellung des pH mit Na₂HPO^₀ Jodgehalt: 280 mg/ml„

Zur Lagerung wird diese Lösung lyophilisiert und unmittelbar vor Gebrauch rehydriert.

O η / O 0

99/INT on/

2 0 9 8 4 1/117 1

Claims

PATENTANSPRÜCHE

Die neuen In Wasser sehr leicht löslichen Jodmethansulfonamide der allgemeinen Formel I

R J-CH₂-SO₂-N-R₁ I ,

worin R vorzugsweise Wasserstoff oder aber die Methylgruppe und R₁ die ß-Hydroxyäthyl-, die ß-(ß'-Hydroxyäthoxy)-athyl-, die β,γ-Dihydroxypropyl- oder die a.y-Dlhydroxyisopropyl-

gruppe darstellt. "

2. Die Jodmethansulfonamide der allgemeinen Formel II

J-CH₂-SO₂-NH-R₁ II

worin R₁ die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat.

3. Jodmethanaulfonsäure-ßjY-dlhydroxypropyl-amld der Formel III

J-CH₀-SO₉-NH-CH₀-CH=Ch 2 2 2

₀CH=Ch₉ 2 , ,

OH OH

4ο Jodmethansulfonsaure^a,γ-dlhydroxyisopropyl-amid der Formel IV

/CH₉OH

J-CH₉-SO₀-NH-CH^ ^z IV. ^{L L} ^NCH₂0H

5c Jodmethansulfonsäure-ß-hydroxyäthyl-amid der Formel V

J-CH₂-SO₂-NH-CH₂=CH₂-Oh Vo

99/INT/S *-geändert oemä5 Ξ^|Γ£^βο· -Ao

am ....λΛ

209841/1 171

Zt-

Jodmßthansulfonsäure-ß-(ß'-hydroxyäthoxy)-äthyl°amid der For= mel VI

J-CH₂-SO₂-NH-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-Oh VI₀

7ο Röntgenkontrastmittel, insbesondere geeignet zur Darstellung der Liquorräume, dadurch gekennzeichnet, dass sie als schattengebende Komponenten die neuen, leicht wasserlöslichen Jodmethansulfonamide der allgemeinen Formel I im Anspruch 1 enthalten»

8ο Röntgenkontrastmittel, insbesondere geeignet zur Darstellung der Liquorräume, dadurch gekennzeichnet, dass sie als schattengebende Komponenten die leicht wasserlöslichen Jodmethansulf onamide der allgemeinen Formel II im Anspruch 2 enthai° ten«,

ο Röntgenkontrastmittel für die Darstellung der Liquorräume_B insbesondere für die Myelographie» die Radiculographie und die Ventriculographie, dadurch gekennzeichnet, dass es das sehr leicht wasserlösliche und gut verträgliche Jodmethansulf onsäure-ß,Y~dihydroxypropyl-amid der Formel III

J-CH₀-SO₀-Nh-CH₀-CH-CH_{0 ttt}

id. Z ι j i. 111 ρ OH OH

welches lonenfreie» konzentrierte wässerige Lösungen zu bilden vermag, enthalte

1O_n Röntgenkontrastmittel für die Darstellung der Liquorräume, insbesondere für die Myelographie„ die Radiculographie und die Ventri.culographie, dadurch gekennzeichnet, dass es das

99/INT/S ,/oo

2 0 9 8 4 1/117 1

«Ρ

-JHr-

sehr leicht wasserlösliche und gut verträgliche Jodraethansulfonsäure-a.Y-dihydroxylsopropyl-amid der Formel IV

J-CH₉-SO₉-NH-CH. * IV ,

welches lonenfrele, konzentrierte wässerige Lösungen zu bilden vermag, enthält.

Ho Verwendung der neuen Jodmethansulfonamlde der allgemeinen

Formel I Im Anspruch 1 In Form Ihrer konzentrierten wässerigen Lösungen als Röntgenkontrastmittel„

ο Verwendung von konzentrierten wässerigen Lösungen der neuen Jodmethandfulfonamlde der allgmelnen Formel II Im Anspruch 2 als Röntgenkontrastmittel.

13ο Verwendung von konzentrierten wässerigen Lösungen des neuen Jodmethansulfonsäure"ß,Y-dlhydroxypropyl-amides als Röntgenkontrastmittel zur Darstellung der Llquorräume, Insbesondere zur Myelographle, Radlculographle und Ventrlculographle_o

14« Verwendung von konzentrierten wässerigen Lösungen des neuen Jodmethansulfonsäure-a,Y-dlhydroxyisopropyl-araldes als Röntgenkontrastmittel zur Darstellung der Llquorräume Im Bereich des Zentralnervensystems«,

15ο Verfahren zur Herstellung der neuen, sehr leicht wasserlöslichen, als schattengebende Komponenten In Röntgenkontrastmittel verwendbaren Jodmethansulfonamlde der allgemeinen - Formel I

99/INT/S „„/„„

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- o/r-

R J-CH₂-SO₂-N-R₁ I₅

worin R vorzugsweise Wasserstoff oder aber die Methylgruppe und R₁ die ß-Hydroxyäthyl-, ß-(ß*-Hydroxyäthoxy)=äthyl-, die β,γ-Dihydroxypropyl- oder die a₁₎7~Dihydroxyisopropyl=' gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktives Jodmethansuifonsäure-derivat der allgemeinen Formel

mit einer reaktiven Verbindung der Formel Y-R₁ ¹

umsetzt;, wobei X und Y reaktive» die

R I ~N~Gruppe

bildende Radikale sind und eines der Symbole X und Y ein Halogenradikal Chlor» Brom oder Jod oder ein Alkyl» oder Arylsulfonyloxy-radikal und das andere eine H°N»Gruppe dar-

stellt» worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R₁" die ß~Hydroxyäthyl^_f die ß»(ß'-Hydroxyäthoxy)-äthyl"_f) die ß_sy~Dihydroxypropyl° oder die a_s7«Dihydroxyisopropyl-gruppe darstellt, wobei die Hydroxylfunktionen maskiert sein kön= nen durch Schutzgruppen» die sich durch vorsichtige Hydro= lyse oder Hydrogenolyse leicht abspalten lassen,, und dass man das gewünschte,sehr leicht wasserlösliche Jodmethansul" fonsaureamid Isoliert» nötigenfalls unter Freisetzung der bei der Hauptumsetzung geschützten Hydroxylfunktionen durch Hydrolyse oder selektive Hydrogenolyseο

99/INT/S cc/,

209841/1 171

ie. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet» dass man ein reaktives Jodmethansulfonsaure-derivat der Formel

J-CH₂-SO₂-Z ,

worin Z ein Halogenradikal Chlor, Brom oder Jod oder eine Alkyl- oder Aryl-sulfonyloxy-gruppe wie die J-CH₂-SO₂-O-Gruppe bedeutet, mit einem Aminoalkanol oder Aminoalkoxyalkanol der Formel

R H-N-R₁ ¹ ,

worin R Wasserstoff oder Methyl und R,¹ ß-Hydroxyäthyl-, p-(p^l-Hydroxyäthoxy)-äthyl-, β,γ-Dihydroxypropyl- oder α,γ-Dihydroxyisopropyl- bedeutet oder mit einem Acetal, Ketal, Ester oder leicht spaltbarem Äther davon umsetzt und, wenn nötig, nach Entfernen der Acetal-, Ketal-, Ester- oder Ätherschutzgruppen durch vorsichtige Hydrolyse oder selektive Hydrogenolyse, das gebildete Jodmethansulfonsäureamid der Formel I im Anspruch 15 isoliert,

•<5V

ο Verfahren nach Anspruch-4^-, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Jodmethansulfonamid der Formel

J-CH₉-SO₉-N-H ,

Sm

worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem Halogenid oder SuIfonsäure ester der allgemeinen Formel

HaI-R₁ ¹ , worin R.' die im Anspruch 15 definierte Bedeutung hat, um-

99/INT/S

2 0 9 8 L 1 / 1 1 7 1

24 -ab

setzt und anschilessend das gewünschte Jodmethansulfonamid der Formel I isoliert, nachdem man allenfalls die Hydroxylgruppen freigesetzt hat.

18. Verfahren nach Ansprüchen 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daes die Hauptumsetzung in basischem Milieu durchgeführt wird, in einem Temperaturbereich von ca -20° C bis ca +150⁰C.

EPROVA Aktiengesellschaft

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