DE2264911A1

DE2264911A1 - N- (2-halogenaethyl)-2-phenylazirdine und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2264911A1
Application number: DE2264911*A
Authority: DE
Inventors: Thomas Paterson Roy
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1971-07-09
Filing date: 1972-07-07
Publication date: 1975-06-26
Also published as: SU497767A3; DK138790C; ES434344A1; NL153854B; YU174472A; JPS5347097B1; BE785635A; YU39015B; CH586215A5; ES404681A1; AU4343572A; HU164447B; FI55490C; HU165081B; AU461845B2; SE425087B; DD107694A5; JPS5242875A; NL7209478A; DE2233481A1

Description

PATENTANV/Ä'-TE

_lR -ING. H. FiMCKE

:pl.-iriG. H. üohr

G- S. 57; AEGER Ib-UEZ. -374

,,L
g MÜNCHEN 5

M OLUERST RASSE 31 - 2264911

Imperial Chemical Industries Limited, London, Grossbritannien

"Λά/cjOS*. »■/■*· I j -"^=- /t ^^y

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Ausgangsstoffen fur die Herstellung von Tetramisol und dessen Saureadditionssalzen. Insbesondere betrifft

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die Erfindung ein neues mehrstufiges Verfahren zur Herstellung derartiger Ausgangsstoffe sowie Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für dieses mehrstufige Verfahren. Schliesslich betrifft die Erfindung diejenigen Zwischenprodukte, die neue Verbindungen sind»

Tetramisol, d.h.
[2,1-b]thiazol,und dessen pharmazeutisch zulässige Saureadditionssalze sowie die entsprechenden linksdrehenden Verbindungen sind bekanntlich als Wurmmittel geeignet. Es ist bekannt, die Herstellung von Tetramisol und dessen pharmazeutisch zulässigen SäureadditioDssalzrm mit einem Verfahren d\irchzuf uhren, nach dom ein Ringschluss eines Saureadditionssalzes des 2-Imino- ;5-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)thiazolidins (im folgenden ale IHPT bezeichnet; diese Ease hat die woibor unton angegebene Formel X) bewirkt wird. Eo ist auch bekannt, HiPT und dessen Säureadditionsnalze dadurch herzuotollen, dass Thioharnstoff oder Thiocyansmire mit einer Verbindimg der Formel I

PhCHOHCH₂BHCH₂CH₂W HV I

umgesetzt wird, wobei Ph ein nicht substituiertes Phenylradikal darstellt und W ein Halogenatom, z.B.

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ein Brom- oder Chloratom, oder ein Radikal der
Formel -O.SOp.R, worin R ein Phenyl- oder Tolylradikal ist, darste3.lt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues mehrcitufigois Verfahren zur Herstellung von HIFr und Tetramisol sowie deren SäureadditionasalKen, mu.rerdera neue Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für das mehrstufige Verfahren. Der Verctändliolüceit halber werden zunächst die Beziehungen swischr^a den verschiedenen Verfahren und Produkten nach der £rfindung zusammenfassend dargestellt:

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/⁰X

FhCn - CH,

II

-I-226Λ911

Ill

(gröosere

HiCHOIICH₂HnCn₂CH₂OH IV

(kleinere Menge) MICH₂CH₂OH FhCHCH₂OH
VI

PhCHYCH₂NHCH₂CH₂Y

PhCHCH₂Y VII

PhCHOHCHpIlHCn₂CH₂Y

PhCHOHCH₂Ir

IHPT

Ph

N XI Tetramisol

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Die Zwischenprodukte der Formel IV und TI (letzteres \md oeiiie Säureadditionaprodufcbe sind no-no YerMitfrni-f und somit Gegenstand dsr Erfindung) worden dadurch erhalten, dar, a ßtyroloxyd (II) mit iCthanolamin (III) bei etwa 60⁰C während etwa 3 Stunden ungeectst wird. Dieue Itoaktion führt au einem Geminch aus isolieren Produkten, d,h. N-(2«-Hyöj?oxyäthyl)-N-(2-liy<lro^«2-phenyläthyl)emin (IV) in einor gröaseren i-ien^e (von etwa 70 Gevi% bei Ver^rondung eines groissen Uborschiieses od. Äthanolamin) un.d K«(2«Hydroxyäthyl)-li-(2-b_Tyd5?o:^5r-1-· phen^rläthyl)ömin (VI) in einer kle5.neren ϊ'Κ·ηι;';ο (von etwa 20 Gew#), Die.oss Gemisch koim nach bekvjTintoTi H«Dioden getrennt warden, falls gavünncht. iv·¹.·..ΙηΛ

warden Verfahr-en ao^ogeibeii, necli doiir.«n h JV und VI als ?jvi3Chenp:roduk!;e für dio Π©/.·-»

; der gewfiuöchtün Produkte VGr^ondot v:örd-3/i Icöanan..

Gemäss einem Merkmal dar Erfindung werden ei? Formel

X HZ V

geschaffen, worin Hi die o.a. Bedeutung hat, X ein Halogenntom bedeutet, H_nZ eine Säure darstellt und Z oin Anion mit der Wertigkeit η bedeutet.

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Las Halogenatom Ϊ kann z,B ein Chlor- oder Brouiatom nein. Als Satire ELZ kommt z.B. eine relativ 3tarke Saure, beispielweise ein Halogenwasserstoff wie Chlor- oder Bronwasserstoffsäure oder aber Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfo-3aure, in Frage. Bestimmte Beispiele für die Verbindungen der Formel V sind N-(2-Chloräthyl)-!!-(2-chlor-2-phenyläthyl)amüionchlorid und N-(2-Bromäthyl)-N-(2-brom-2-phenyläthyl )cjwOniujM-p-toluolsulf onat. Es wird darauf hingejrieoon, dass die den Saureadditionssalzon dor Formel V entsprechenden freien Basen nicht stabil sind.

Gemäße einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Vorfahren aur Horsteilung der Verbindungen der Formel V, worin Ph, Y, 2 und η die o.a. Bedeutungen haben, vorgeschlagen, das darin besteht, dass die Verbindungen dor Formel IV, worin Ph die o.a. Bedeutung hat, oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung zur Reaktion mit einor dor Vorbinlungen SOY₂, SO₂Cl₂, PY₅, IOY₅ und PY₁-, worin Y die o.a. Bedeutung hat, gebracht wird.

Als öäureadditionasalze für dieses Verfahren eignen sich solche, die sich von den in Zusammenhang mit dor Verbindung der Formel V erwähnten Säuren oder von einer C^-bis C^-llkausäure, z.B. Essigsäure, ableiten.

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Als Reaktionspartner kommt z.B. Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid oder Phoephorpentschlorid in Betracht. Gegebenenfalls kann die Reaktion in einem organischen lösungsmittel, z.B. einem GOftebonenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoff, s.B. Toluol, Xylol oder Chlortonzol, oder einen halogenierten C₁- bis C^-Alkan, z,B. Äthylendichlorid, durchgoführt werden. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder bei massig erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 20 und 60⁰C, erfolgen.',

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung werden Verbindungen der Formel VII

MCH₃CH₀Y

I ^d *■ VII

HiCHCH₂Y

worin Eh. und Y die o.a. .Bedeutungen haben, und deren Saureadditionssalze geschaffen,

Zweckmäesig kann, das Halogenatom Y z.B. ein Chloroder Bromatom sein. Als Säureadditionssalze sind «.B. solche geeignet, die sich von einem Halogenwasserstoff, z.B. Chlor- oder Bromwasserstoff, oder von Schwefelsaure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, p-Toluolsulfosauro oder Essigsäure herleiton. Es

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BAD ORiGiMAL

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wird darauf hingewiesen, dass die freien Basen der Forcreel VIl stabiler sind als die dem ßäureadditionssalz dor For.tfol V entsprechenden freien Basen«

Ein beatinrites Beispiel für dio Verbindungen der Formal VII j.st !i-(2-Chlorüthyl)-N-(2-chlor-1-phenyläthy] )o2i;;ionchlorid.

einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Vorfrbron zur Herstellung der Verbindungen der Formel VIl, trorin ITi und Y die o.a. Bedeutungen hnbcn, und von do von »:j?Ju.randd:ltionEinalaen vorgGochlacen, das darin bor.tclvt, dass die Verbindung dor Formel VI, worin Hi dio o.a. Bedeutung hat, oder ein Säuroadditionnsalss diener Verbindung mit einem der Reaktionnteilneluier SOY₂, EO₂Cl₂, PY,, POY₃ und PY₅, worin Y dio o.a. Iisdeutung hat, umgesetzt v;ird.

Geeignete Säureadditionssälze der Verbindung der Formel VI und geeignete Reaktion^teilnehmer, organische Lösungsmittel und Roaktionabedingungen sind die für das analoge Verfahren mit der isomeren Verbindung der Forjnol IV beschreibenon.

Gemäßs einem weiteren Merlqnal der Erfindung werfen Verbindungen der Formel VIII

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worin Ph und X die o.a. Bedeutungen haben, geschaffen.

Bestimmte Beispiele für die Verbindungen dor Formel VIII sind N-(2-Chlorätliyl)-2-p]ienylaziridin und ET- ( 2-Bromäthyl )-2~phÄn.ylenirid:I.n*

Gemäßs einem weiteren Maternal der Erfindung wird ein Verfehren zvjc Herstellung dor Verbindungen der for.nol VIII, worin Eh und Y die o.a. Bedeutungen hubon, voL'.^ia achlagen, das darin beoteht, dans oi»e Vorbimlii·'.; dav.· ί'θ3.ταο1 V, eine Verbindung der Poirsiel VII ofl.jr .:ί α Gäurcadditionssals einor VarMrulfmg der l«Orm«l VII, worin Ph, I, Z und η die o.a» Bt;deutungen b.??ban, siit einer Base ui^csetzt

Al3 Base kommt z.B. eine anori5o.niscb.e Baae, z.B., ein Alkalisietp.llhydroaryd, -oeobonat odor —liydrofiancio^oriiat ζ.Β« Natrium- odor K^r\lj.v:iü\jäxoyja oder Watriiimisn.vbonai; oder -hydroßencarboHst, in Fx'a^e. Die HeuJct.loii wird zweclaiäaslß in einem Lösungsmittel, 2#.B. V/ai'.ao:^ oder einem C..- bis Gc-Alkanol wie Isopropanol odor oiuc-ai Geralfjch dirtsör. Die Reaktion kann bsi einer awirjchen Kiiuwbcfflporotttr und et>/a 100⁰C liegenden Temperatur, a*B. unter Riickfluso, duxshgeführi; werden.

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Gemüse einem weiteren Merkmal der Erfindung -wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IX

PhCHOHCH₂KHCH₂Cn₂Y IX

worin Fh und 7 die o.a. Bedeutungen haben, und von deren Säurßadditionssalzen vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel

FhCHYCH₂NnCH₂CH₂Y

^^Y (oder ein Säure-I ^ * additionssalz VII FhCHCH₂Y dieser Verbindung)

I o₉ VIII

Fh-CH ^ ^{d d}

worin Fh, Y, Z und η die o.a. Bedeutungen haben, in Gegonwart einer Säure (bei einer Verbindung der Formel VIII) oder gegebenenfalls in Gegonwart einer Säure (bei den Verbindungen der Formeln V und VII) mit Wasser umgesetzt wird.

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ßalze der Verbindung der Formel IX, die nach diesem Verfahren erhalten werden können, können eich von oiner anorganischen Säure, z.B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Schwefel- oder Fhonpliorsäure, oder von einer organischen Säu:?e, z»B. p-'l'oluolsulfosäure oder Essigsaure, ableiten,

Wie erwähnt, ist die Gegenwart einer Säure "bei Verwondung einer Verbindung der Formel VIII air Ausgangsstoff obligatorisch. Als Säure kommt z.B. eine relativ starke Säure, z.B. ein© Halogenwanserstoffsäure wie Chlor- oder Bronwacserstoffsäure oder Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfosäure oder eine Cp- bis Cg-Allcanaä>2j*e, s.B. Essigsäure, in Frage* Ansonsten ist die Gegenwart einer zusätzlichen Säure bei Verbindung eires Ausgange-» Stoffs der Formel V oder VII freigestellt. Vorbehaltlich der weiter unten gemachten Angab© bezüglich dos ersteren Ausgangsstoffe (V) unter stork sauren Bedingungen werden.beide Ausgangsstoffe V und VII zunächst in die Verbindung der Formel VIII umgewandelt. Auf dem ersten Blick kann es rätselhaft schoinen, dass die Verwendung einer Säurozugabe bei dem gemeinsamen ZwischenproduJd; der Formel VIII obligatorisch ist, bei dem Ausgangsstoff der !formel V oder VII Jedoch nicht. Die "Erklärung diesor scheinbaren

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Anomalie liegt darin, dass beim Ausgangs stoff dor Formel V oder VII dar Bealitionnsorcinch genügend sauer ist, um die ITnwandlur>s den Zwischenprodukts der Formel VIII in da« Produkt der Formel IX zu gewährleisten. Insbesondere bildet sich eine Saure der Formel HY, wenn als Ausgangsstoff eine freie Base der Formel VII verwendet wird. Diese Säure reicht dann aus, um die Umwandlung den Zwischenprodukts der Fonaol VIII in das Produkt der Formol IX zu bewirken. Wenn als Ausgangsstoff ein Salz der Formel V oder ein Salz der For-üol VII verwendet wird, so ist diesQS Salz von acidischer Art, wodurch das Roaktionsgomisch sauer wird. Aussordem bildet sich eine Säure der Forraol ITY xnhrend dor Reaktion, wie bereits in Zun aminen fj mit der froion Ease dor Formel VlI erörfcort

Wie bereits angedeutet, kann aber auch eine Säure zugegeben werden, wenn alc Ausgangsstoff eine Vorbindung der Formel V oder VII verwendet wird. Als Söuron eignen sich hierzu die in Zusammenhang mit dem Ausgangsstoff der Formel VIII erwähnten. Wird ein Außgangsstoff der Formel V in stark saurem Boreich angewandt, so geht die Reaktion vermutlich auch nach dom direkten Weg der Hydrolyse (d.h. von V zu IX)

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ausser dem indirekten Weg (d.h. von 7 über VIII zu IX), wobei dieser Diroktweg bei steigender Acidität vernru.t3.ich immer wichtiger gegenüber dem Indirsktweg wird. Wenn als Ausgangsstoff eine Base (oder ein üäurendditionnsalz) der Formel VII verwendet wird, so oolite die Reaktion bei einem pH-V/ert von 1 bis 5, insbesondere von 2 bis 2,5, durchgeführt worden., Der pH-Wert dss Iioalcfcionsgemisches wird durch periodische Zugabe einer anorganischen Base, z.B. ITatriuinhyxlroxyd, auf diesera Wert gehalten.

Das letztgenannte allgemeine Verfahren kann gegebenenfalls in Gegenwart von einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem C₁- bis Gr-Alkanol wie Äthanol oder Ißopropenol, durchgeführt werden. Ferner kann die tfesetsung bei Raumtemperatur bis zu einer massig.erhöhten Temperatur , z.B. Rückflusstemperatur, erfolgen.

Genass einem weiteren Merkmal dieser Erfindung wird ein mehrstufiges Verfahren zur Herstellung von IHPT und dessen Saureadditionisaalzen vorgeschlagen. Ea-cür«- lieh ist es bei dienern mehrstufigen Verfahren nicht erforderlich, das Gemisch aus don Isolieren der For-'i^ IV und VX vor der Diirchfühmmg dar nächsten Stufe (Umwandlung in Verbindungen der Formeln V und VII) zu trennen, da schliesslich dieselbe Vorbindunj; (IX)

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aus beiden Isomeren erhalten wird. Soll es andererseits aus irgendeinem Grunde für notwendig gehalten werden, so kann dna Gemisch aus den Isomeren IV und VI in üblicher Weine getrennt warden, wobei die folgenden Verfahrensstufen mit den einzelnen Isomeren durchgeführt werden. Das weiter unten beschriebene mehrstufige Verfahren urcfasst also die Verwendung von Zwischenprodukten bestehend aus:

a) der Verbindung der Formel IV oder einem Säureadditioncßal?, dieser Verbindung; oder

b) der Verbindung der Formal Vl oder einem Säureaddltionasalz dieser Verbindun.3; oder

c) einem Gemisch aus den Verbindungen der Formeln IV und VI odor aus ßäureaöditionssnlsen dieser Verbindungen„

Wie nchon erwähnt, ist aber die Möglichkeit (c) aus wirtschaftlichen Gründen vorzuziehen.

Gomäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird oin mehrstufiges Vorfahron zur Herstellung von IIIPT und dessen Säureadditionssalzen vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel IV oder VI, worin Ph die o.a. Bedeutung hat, oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung oder ein Gemisch aus solchen Verbindungen odor solchon SSureadditionssalzen zur Üoaktion gebrocht wird mit einom der Realctionspartnor GOY₂, SO₂Cl₂, PY₅, IOY₅ und PY^,

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worin Y die o.a. Bedeutung hat» worauf das Produkt (eine Verbindung der Formel V oder VII odor ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung oder ein Gemisch aus solchen Verbindungen bzx-r. solchen Salzen) mit Wasser gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird, wobei anschliessond das Produkt der Formel IX oder ein Saureadditionssalz davon in bekannter Weise mit Thioharnstoff oder Thiocyansirure wp^esetzt wird. Ein wichtiges Merkmal dieses mehrstufigen Verfahrens besteht darin, dass die Isolierung; der Zwischenprodukte nicht einraal erforderlich ist. Selbstverständlich können die bei den einstufigen Verfahren eingehend beschriebenen verschiedenen Heaktionspartner, Lösungsmittel und Hoaictionoteirperaturcn mit dan nötigen Abänderungen auch in diesem mohrstufigen Verfahren angewandt werden.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform dieser Erfindung stellt Y ein Chloratom dar, und es wird als Roaktionspartner Thionylchlorid verwendet, wobei das IHIT als das p-Toluolsulfonat erhalten wird. Diese bevorzugte Ausfuhrungsform bezieht sich, soweit anwendbar, auf die einstufigen Verfahren, z.B. das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V oder VII, als auch auf mehrstufige Verfahren, z.B. das

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mehrstufige Verfahren zur Herotllung von IHPT und donoen Säureadditionssalζen.

Die Erfindung ist im folgenden anhand von Ausfiihrungö beispiolen näher erläutert Ό

Unter Rühren wurde eine Lösung von N-(2-Hydroxyäthyl)*· N~(2-h,ydrox7-2-phen7läth7l)a3flln (25 g) in Toluol (150 ml) hai 45⁰C mit ChI ox*w;3ii florstoff gas gesättigt. Drum wurde Thionylchlorid (21 ml) auf einmal hir-Tiugctfobon, und dio Poflktionslösung wurde 3 stunden boi 'li>°C nnchgoriihrt. Bao Hoalct ions gemisch vaixde gofiltcx't. Dor j?iltex*kuchen wurde im Vakuum getrocknet und aus Äthanol umtaästallisicrt. Somit erhielt man N-(2- . Chloräthyl) -N- ( 2-chlor-2-phenylä fchyl) aiiT.onchlorid _t Srap. '\G'± bin 165⁰C.

Beispiel 2

Eine Lösung von der in Beispiel 1 beschriebenen Dichlorverbindung (20 g) in Waseer (200 ml) wurde 2 Stunden untor Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit 2n-Natronlauge auf pH 10 ©ingeatellt und. dann mit Chloroform (3 x 20 ml) extrahiert. Die

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BAD ORIGINAL

vereinigten Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und dann mit Chlo:/?was3ersto£fgas gesättigt. Sowit eriiielt man IT- ( 2-Ohloräthyl) -N- ( 2~hydroxy-2-phenyl äthyl) oiwnonchlorid, ßmp_e 158 bis 159°C.

Beispiel J5

H-(2-Chloräthyl)-H'-(2-chlor-2-phenyläthyl)aiBmonchlorid (15 g) wurde in Wasser (300 ml) gelost, und die Losung wurde 3 Wochen "bei 20°0 gerührt. Dio Lösung wurde dann mit 2n~lJatrorüUvjge auf pH 10 eingestellt und mit Chloroform (3 χ 20 ml) extrahiert. Die Yereinigten Extrakte vrurdö iia Vakuum ei.tif-:oo.p:nprt ii-jd da;m mit Chlorwaaserstoffsftn gesät biß te Sorbit erliiοIt man N- ( 2-Chlorfrthyl) -N- (2~hydroxy~2~];)ftc ny 1 rlfcJiyl)· ai.:Tionc.hlorid, Smp. 158 bis 159^eO.

N- (2-Chloräthyl )-N^· (2-chlor-2-phonyläthyl) ajnmonchlorid (30 g) wurde 2 Straid&n. mit Wasser (200 ml) unter Rückfluss erhitzt. Die resultierend© Lösung enthielt N-(2-Chloräthyl)-N-(2-hydro:cy-2-phenyläthyl)ammonchlorid. Dieser Lösung wurdo Thioharnstoff (9g) sugasotzt, worauf daa Gemisch 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt wurde. Dann wurde p-Toluolßu.1 foaäure

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(22,5 g) der noch, heissön Lösung unter Rühren zugegeben. Die Lösung wurde anschliessend abgekühlt und dann gefiltert« Das Filtergut wurde mit Aceton (100 ml) gevraschen und ansclilicssond im Vakuum bei 70⁰C getrocknet. Somit erhielt man 2-Inino-j5-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)thiazolidinium-p-toluolsulfonat, Smp. 242 bis 244⁰C.

Beispiel 5

Eine Suspension von K-(2-Hydroxyäthyl)-W-(2-hydroxy« 2-phenyläthyl)anin (25 g) in Toluol (150 ml) wurde bei 45⁰C unter Rühren mit ChlorwasserstoffRas gesättigt. Thionylchlorid (21 ml) wurde auf einmal hinzugegeben, und die Lösung wurde 3 Stunden bei 45⁰C nachgeriihrt. Die resultierende Suspension enthielt N-(2-Chloräthyl)-N-(2-chlor-2-phenylüthyl)aroifionchlorid. Der Suspension wurde Wasser (220 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss und Rühren erhitzt. Das Gemisch wurde getrennt. Die wässerige Phase wurde mit ITatriumhydroxyd (100⁰Tw) auf einen pH-Uert von 2 eingestellt. Die entstehende Lösung enthielt N-(2-Chloräthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)ammonchlorid. Thioharnstoff (11 g) wurde dor Losung zugesetzt, die dann 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt wurIe. Dann wurde p-Toluolsulfoeäure (27 g)

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der noch heissen Lösung unter Rühren zugegeben, worauf die Lösung abgekühlt wurde» Das entstehende Gemisch wurde gefiltert. Das Filtergut vurde mit Aceton (100 ml) gewaschen und dann im Vakuum bei 70⁰C getrocknet. Somit erhielt man 2-Imino--3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-thiazolidinium-p-toluolsulfonat, Smp. 242 bis 244⁰C.

Beispiel 6

Eine üuspenaion von N-(2-Hydro3cyäthyl)-N-(2-hydroxy-1-phenylethyl)amin (25 g) in Toluol (150 ml) wurda bei 40⁰C unter liühren mit Chlorwasserstoff gas gesät bißt» Thionylchlorid (21 ml) wurde dann auf einmal hinzugegeben, und die resultierende Lösung wurde 4 öfcuudou bei 45⁰C gerührt. Das Reaktionsf;eraisch wurde gefiltert. Das Filtergut wurde bei 70^CC im Vakuum getrocknafc und aus Isopropanol uirJtristollisiert. Somit erlii-olt nan N- (2-Chlorathyl) -U- ( 2-chlor-1 -phenyläbhyl) Είητη.οη-chlorid, ßnrp. 152 bis 154°C.

Der Ausgangsstoff wurde wie folgt hergestellt: Styroloxyd (50 g) wurde innerhalb 2 Stunden zu Äthanolamin (152 g) bei 60^eC unter Rühren zugegeben, und die Lösung wurde noch 1 Stunde bei 60⁰C gerihrt. Das überschüssige Äthanolamin wurde im Vakuum (20 Torr) bei 140°C abdestilliert. Toluol (100 ml) wurde dann

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dem Rückstand zugesetzt, und die heisse Lösung wurde auf 30^eC abgekühlt und gefiltert. Als Filtergut erhi e It in a η IT- ( 2-Hydroxy& thy 1) -F- ( 2~hydroxy-2-phenyläthyl)eia:Ln_t Sap. 95 bis 9?⁰C. Das Filtrat wurdo euf 0°C abgekühlt und gefiltert. Als Filtergut erhielt man einen weissen Feststoff aus N-(2-Hydroxyät3iyl)-N-(2~hydroxy-1-phenylÜthyl)anin, Sjnp«, 66 bis 6H°C nach TJmkristallisicrujig ex).s Toluol.

Beispiel ?

Eine Lösung von U-(2-Chloräthyl)-N-(2-chlor-1-phenyl ethyl )ammonchlorid (5 g) in VasEör (150 ml) vnirde 2 Stunden unter Ruckflusc erhitzt. Dabei ;^xrde der pH-Wert den lieaktionsGemißchG3 auf 2,0 Ma 2,5 durch periodische Zugabe von 18n-Natronlaugo in Abnt'iii'len von Je 2 Minuten gehalten. Die Lösung wurde di-un u\ii' einen pH-Wert von 10 ixt 2n-Natronlauge eingestellt und mit Chloroform (2 χ 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte vurdon mit MgSO^ getrocknet und dann ioit Chlorwasserstoffgas gesättigt, ßonit erhielt man N-(2-ChlorätliyI)-U-(2-hydroxy-2-phonyläthyl)ammonchlorid, S>ap. 158 bifl 159⁰C.

Beispiel 8

Eine Suspension τοη N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxy-

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509826/093/, bad

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1-phenylethyl)amin (10,5 g) in Toluol (70 ml) wurde bei 45⁰C unter Rühren mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Dann wurde Thionylchlorid (9,5 ml) auf einmal hinzugegeben, und die resultierende Lösung wurde 5 Stunden bei 40⁰C gerührt. Die entstehende Suspension enthielt N-(2-Chloräthyl)-N-(2-chlor-1-phenyläthyl)-amnonchlorid. Der Suspension wurde Wasser (50 ml) zugesetzt, worauf das Gemisch bei 70⁰C gerührt wurde. Das Gemisch wurde dann getrennt. Die wässerige Phase enthielt li-(2-Chloräthyl)-N-(2-chlor-1-phenyläthyl)-ammonchlorid. Diese wässerige Lösung wurde dann auf einen pH-Wert von 2,0 mit 18n-Natronlauge eingestellt und dann 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei der pH-Wert auf 2,0 bis 2,5 durch periodische Zugabe von 18n-llatroniauge gehalten wurde. Die Lösung wurde dann auf 60⁰C abgekühlt, und der pH-Wert wurde mit 12n-Salzsäure auf 1,0 eingestellt. Thioharnstoff (6,6 g) wurde hinzugegeben, und die Lösung wurde 10 Stunden unter Rückfluss erhitzte Der noch heissen Lösung wurde p-Toluolsulfosäure (11g) zugesetzt, und die resultierende Losung wurde abgekühlt. Das entstehende Gemisch wurde gefilterte Das Filtergut wurde mit Aceton (20 ml) gewaschen und dann im Vakuum bei 70⁰C getrocknet. Somit erhielt man 2-Βαίηο-5-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)thiazolidinium-p-toluolsulfonat, Smp. 242 bis 244⁰C.

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Beispiel 9

Styroloxyd (50 g) wurde innerhalb 2 Stunden zu Äthanolamin (460 g) bei 60⁰C unter Rühren zugegeben, und es wurde 1 Stunde bei 60⁰C nachgerührt. Das überschüssige Äthanolamin wurde im Vakuum (20 Torr) bei 140⁰C abdestilliert. Die entstehende Schmelze bestand zu 80 Gew% aus N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-amin und zu 20 Gew% aus N-(2-HydroxyäthyI)-N-(2-hydroxy-1-phenyläthyl)amin. Dann wurde Toluol (400 ml) hinzugegeben, und die Lösung wurde auf 40⁰C abgekühlt und dann mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Thionylchlorid (69 ml) wura? auf einmal hinzugegeben, und die Lösung wurde 4 Stunden bei 45⁰C nachgerührt. Die resultierende Lösung enthielt N-(2-Chloräthyl)-N-(2-chlor-2-phenyläthyl)ammonchlorid und N-(2-Chloräthyl)-N-(2-chlor-1-phenyläthyl)ammonchlorid. Der Lösung wurde Wasser (380. ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 70⁰C gerührt. Das Gemisch wurde getrennt, und die wässerige Phase wurde auf einen pH-Wert von 2 durch Zugabe von 18n-Natronlauge eingestellt und dann 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dabei wurde der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 2,0 bis 2,5 durch periodische Zugabe von 18n-Natronlauge in Abständen von 2 Minuten gehalten. Die Lösung wurde dann auf 60⁰C abgekühlt. Der pH-Wert wurde auf 1,0 durch Zugabe von 12n-Salzsäure einge-

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stellt. Thioharnstoff (47 g) wurde hinzugegeben. Die Lösung wurde 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der noch heissen Losung wurde p-ToluolsulfosKure (79 g) zugesetzt, und die Lösung, wurde abgekühlt. Das entstehende Gemisch wurde gefiltert. Das Filtergut wurde mit Aceton (350 ml) gewaschen und dann im Vakuum bei 70⁰C getrocknet. Somit erhielt man 2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl) thiazolidinium-p-toluolsulf onat, Smp. 242 bis 244°C.

Beispiel 10

Zu einer Lösung von N-(2-Chloräthyl)-N-(2-chlor-2-phenyläthyl)ammonchlorid (1,0 g) in Wasser (25 ml) wurde Chloroform (25 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und auf einen pH-Wert von 10 durch Zugabe von 2n-Natriumhydroxyd (3»5 ml) auf einmal eingestellt. Man rührte bei Raumtemperatur 30 Minuten nach, und die organische Phase wurde dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen (2 χ 10 ml), mit MgSO^ getrocknet und im Vakuum bei {?0°C eingedampft. Somit erhielt man als ein leicht gelbes öl N-(2-Chloräthyl)-2-phenylaziridin, kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,) τ 2,75 (5H, s, aromatisches H), 6,31 (2H, t, J « 6,5 Hz, -CH₂-Cl), 7,28 (2H, t, J = 6,5Hz, -N-CH₂-), 7,60 (1H, dd, J₁ - 7,0, J₂ ■ 3,5 Hz, Ph-CH-N-), 8,18 (1H, d, J ■ 3,5 Hz, _HX^N-), 8,26 (1H, d, J β 7_to Hz,

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Beispiel 11

Eine Lösung von N-(2-Chloräthyl)-2-phenylaziridin (0,5 g) in Äthanol (5 ml) wurde tropfenweise innerhalb 30 Minuten einer Losung von 0,In-SaIζsäure (30 ml) unter Rühren bei 60?C zugegeben. Man rührte 10 Minuten nach, und die wässerige Lösung wurde abgekühlt und bei Raumtemperatur auf einen pH-Wert von 11 mit 18n-Natronlauge eingestellt und anschlies3end mit Chloroform (2 χ 15 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit MgSO^ getrocknet und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Somit erhielt man N-(2-Chloräthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)ammonchlorid, Smp_o 158 bis 159°C.

Beispiel 12

Zu einer Lösung von N-(2-HydroxyäthyI)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)arain (20 g) in Toluol (120 ml) wurde p-Toluolsulfosäure (21 g) unter Rühren bei 45^eC zugegeben. Fhosphortribromid (54,2 g) wurde innerhalb 15 Minuten unter Rühren hinzugegeben, und die Lösung wurde 8 Stunden auf 45⁰C gehalten. Das Gemisch wurde getrennt, und die untere Schicht wurde in Methanol (40 ml) unter Rückflussbedingungen gelöst. Die Lösung wurde auf 0⁰C abgekühlt, und das resultierende Gemisch wurde dann gefiltert. Das Filtergut wurde im Vakuum getrocknet. Somit erhielt man N-(2-Bromäthyl)-

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N- ( 2-brom-2-phenyläthyl) ammonium-p-toluolsulf onat, Smp. 142 bis 143⁰C. ,

Beispiel 13

Es wurde wie bei Beispiel 1 gearbeitet, mit der Abweichung, dass man Phosphoroxychlorid (14,7 g) anstelle von dem Thionylchlorid verwendete. Man erhielt dasselbe Produkt, Smp. 164 bis 165°C.

Beispiel 14

Es wurde wie bei Beispiel 5 gearbeitet, mit der Abweichung, dass entweder Phosphortrichlorid (13,2 g), Phosphorpentachnlorid (12,1 g) oder Sulfurylchlorid (19,5 g) anstelle von Thionylchlorid verwendet wurde, Somit erhielt man 2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-thiazolidinium-p-toluolsulfonat, Smp. 242 bis 244⁰C.

Beispiel 15

Es wurde wie bei Beispiel 1 gearbeitet, mit der Abweichung, dass als Lösungsmittel entweder Chlorbenzol (150 ml) oder Äthylendichlorid (150 ml) anstelle von Toluol verwendet wurde. Somit erhielt man daoselbo Produkt, Smp. 164 bis 165⁰C.

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Beispiel 16

Konzentrierte Schwefelsäure (6,98 g) wurde innerhalb 10 Minuten zu einer Suspension von N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)amin (25 g) in Toluol (100 ml) bei 25⁰C unter Rühren zugegeben. Dann wurde Thionylchlorid (22 ml) auf einmal hinzugegeben, und man rührte 4 Stunden bei 45⁰C nach. Nach Zugabe von Wasser (220 ml) wurde das Verfahren wie bei Beispiel 5 weitergeführt. Somit erhielt man 2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)thiazolidinium-p-toluolsulfonat, Smp. 242 bis 244⁰C.

Diese Verfahren wurden wiederholt, mit der Abweichung, dass Essigsäure (6,96 g) anstelle von Schwefelsäure verwendet wurde„ Somit erhielt man dasselbe Produkt, Smp. 242 bis 244^eC.

Beispiel 17

Perchlorsäure (spez. Gew. 1,70 g/ml; 19,45 g) wurde innerhalb 15 Minuten zu einer Suspension von N-(2-Hydroxyäthyl)-N~(2-hydroxy-2-phenyläthyl)amin (25 g) in Toluol (150 ml) bei 25⁰C unter Rühren zugegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluss erhitzt, wobei das Wasser mit einem Dean-und-Stark¹sehen Wasserabscheider azeotrop entfernt wurde. Die Lösung wurde dann bei

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45⁰O mit Thionylchlorid (21 ml) behandelt, worauf das Verfahren wie bei Beispiel 5 weitergeführt wurde. Somit erhielt man 2-Imino-3-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-thiazolidinium-p-toluolsulfonat, Smp. 242 bis 244°C,

Diese Verfahren wurden wiederholt, mit der Abweichung, dass Bromwassers toff säure (48-50 völlig; spez_o Gew. 1,51 g/ml; 23»3 g) anstelle von Perchlorsäure verwendet wurde. Man erhielt dasselbe Produkt, Smp. 242 bis 244°C.

Beispiel 18

Eine O,25n-Hatronlauge (13 ml) wurde innerhalb 10
Minuten zu einer Losung von N-(2-.Bromäthyl)~N~(2-brom-2-phenyläthyl)ammonium-p-toluolsulfonat (0,7 g) in Äthanol (20 ml) zugegeben, und die Lösung wurde
2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt „ Dann .wurde die Lösung mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit
Chloroform (2 χ 15 ml) extrahiert. Die organische
Phase wurde mit Wasser (2 χ 10 ml) gewaschen und mit MgSO^ getrocknet und schliesslich im Vakuum bei 50⁰C eingedampft· Somit erhielt man ale ein leicht gelbes öl N-(2-Bromäthyl)-2-phenylaziridin, kernmagnetisches

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Resonanzspektrum (CDCl,) τ 2,80 (5H, s, aromatisches H), 6,50 (2H, t, J= 7,0 Hz, -CH₂-Br), 7,22 (2H, t, J a 7,0 Hz, -N-CH₀-), 7,59 (1H, dd, J = 3,5 Hz, Z₀ = 7,0 Hz, Fh-CH-N-), 8,08 (1H, d, J = 3,5 Hz, _H N-), 8,25 (1H, d, J = 7,0 Hz).

Beispiel 19

N-(2-Bromäthyl)-2-phenylaBiridin (2 g) wurde tropfenweise innerhalb 30 Minuten zu einer Lösung von p-Toluolsulfosäure (4,0 g) in Isopropanol (10 ml) und Wasser (30 ml) bei 40⁰C unter Rühren zugegeben. Es wurde 2 Stunden bei 40⁰C nachgerührt und anschliessend auf 0⁰C abgekühlt. Das Gemisch wurde dann gefiltert. Das Filtergut wurde mit Wasser (10 ml) und dann mit Aceton (20 ml) gewaschen und anschliessend im Vakuum bei 50⁰C getrocknet* Somit erhielt man N-(2-Bromäthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)ammonium-p-toluolsulfonat, Smp. 145 bis 148⁰C.

Beispiel 20

Es wurde wie bei Beispiel 10 gearbeitet, mit der Abweichung, dass Natriumhydrogencarbonat (0,8 g) oder Natriumcarbonat (0,45 g) anstelle von Natriumhydroxyd verwendet wurde. Somit erhielt man N-(2-Chloräthyl)-2-phenylaziridin mit denselben Eigenschaften.

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Beispiel 21

Eine Suspension von N-(2-Eydroxyäthyl)-H-(2-hydroxy-1-phenylethyl )amin (5 g) in Toluol (40 ml) wurde unter Euhren mit Chlorwasserstoffgas gesättigt» Phosphortribromid (8,4 g) wurde dann auf einmal hinzugegeben, und die entstehende Suspension wurde 8 Stunden bei 45⁰C gerührt,, Die erhaltene Suspension enthielt ein Geraisch aus N~(2~Broinäthyl)-N-(2-broin-1-phenylethyl)ammonchlorid und dem entsprechenden Bromid. Wasser (50 ml) wurde der Suspension zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rühren auf 40⁰C erhitzt. Dann wurde das Gemisch eingedampft; die wässerige Phase enthielt ein Gemisch aus N-(2-Broinäthyl)~]T-(2-brom-1-phenylethyl)ammonchlorid und dem entsprechenden Bromide Die wässerige Lösung wurde auf einen pH-Wert von 1,0 mit 18n-Natronlauge eingestellt und 1 Stunde unter Rückfluss gekocht, wobei der pH-Wert auf 1,0 bis 1,5 durch periodische Zugabe von 18n~Natronlauge gehalten wurde. Die Lösung wurde dann auf einon pH-Wert von 10 mit 18n-Natronlauge eingestellt und mit Chloroform (2 χ 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit MgSO^ getrocknet und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Somit erhielt man M-(2-Bromäthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)ammonchlorid, Smp. 143 bis 145⁰C.

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509826/UU34

226A911

Beispiel 22

Eine Lösung von N-(2-Chloräthyl)-2-phenylaziridin (10 g) in Isopropänol (20 ml) wurde tropfenweise innerhalb 1 Stunde zu einer Losung von n-Essigsäure (80 ml) bei 50 ?C unter Rühren zugegeben. Die Löeung wurde 30 Minuten nachgerührt und dann mit Thioharnstoff (3»1 g) versetzt. Das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der noch heissen Lösung wurde p-Toluolsulfosäure (10,5 g) zugegeben, worauf das Produkt (Smpo 242 bis 244⁰G) wie bei Beispiel 4 aufgearbeitet wurde.

Beispiel 23

N- ( 2-Chloräthyl) -N- ( 2-chlor-2-phenyläthyl) ammonchlorid (10 g) wurde unter Rückfluss in einem Gemisch aus Inopropanol (25 ml) und Wasser (75 ml) 8 Stunden erhitzt. Die Löaung wurde auf einen pH-Wert von 10 mit 2n-Natronlauge eingestellt und mit Chloroform (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum eingedickt und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Somit erhielt man N-(2-Chloräthyl)-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)ammonchlorid, Smp. 158 bis 159°C.

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509826/Ü934

226Λ911

Beispiel

Es wurde wie bei Beispiel 2 gearbeitet, mit der Abweichung, dass nach der Alkalisierung und Extraktion mit Chloroform (3 x 20 ml) die vereinigten Extrakte im Vakuum eingedickt, mit Petroläther (Sdp, 60 bis
80⁰C) versetzt und auf 0⁰C abgekühlt wurden, worauf das Gemisch gefiltert wurde. Das Elltergut wurde im Vakuum bei 40⁰C getrocknet. Somit erhielt man
IT- (2-Chloräthyl) -N- ( 2-hydroxy-2-phenyläthyl) amin,
Smp. 64-66⁰C.

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Claims

PATENTANWÄLTE

D R. -ING. H. FINCKE DIPL.-ING. H. BOHR DIPL.-ING. S. STAEGER

Patentanwalt· Dr. Fin*· - Bohr ■ Stoeger ■ t MOndien S · MOller»tro*e

j.6. Desenber

β Mönchen 1,

MOIIentroBe 31

Telegr

Telex ι S23903cloimd

Mopp. No. 23'679 - Dr. F/V Bitte in der Antwort angeben

PATENTANSPRÜCHE

1. Verbindung der Formel

CH,

Ph-CH

VIII

worin Ph ein nicht substituiertes Phenylradikal und Y ein Halogenatom darstellen.

2. N-(2-Chloräthyl)-2-phenylaziridin.

3. N-(2-Bromäthyl)-2-phenylaziridin.

¹I. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel V oder eine Verbindung der Formel VII oder ein Säureadditionssalz der letzteren Verbindung, worin Ph ein nicht substituiertes Phenyl-

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!endverbindung ι loyer. Verdmbenk MOftdien, Konto MO 404 ■ PotriAedckonto ι MOnoSen 970 44-107

radikal, Y ein Halogenatom und Z ein Anion mit der Wertigkeit η darstellen, zur Reaktion mit einer Base gebracht wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Chlor- oder Bromatom darstellt.

6. Verfahren nach Anspruch h oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Base eine anorganische Base verwendet wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Base ein Alkalimetallhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat verwendet wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche k bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß es in Wasser oder einem C₁- bis Cc-Alkanol oder einem Gemisch dieser durchgeführt wird.

9. Verbindung der Formel VIII, worin Ph ein nicht substituiertes Phenylradikal und Y ein Halogenatom darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß sie nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 8 hergestellt wurde.

MTWfTAWITMTI

.M.flNCIi:l,Dirt.-IN«. DlfL-ΙΝβ. S. STAEOU

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