DE2244199A1 - Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung der hyperlipaemie - Google Patents
Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung der hyperlipaemieInfo
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Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger - Dlpi.-Phys. R. Holzbauer - Dr. Fi Zumstein Jun.
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BANKHAUS H. AUFHÄUSER
8 MÜNCHEN 2,
Case 25.103-498 ■
XC/Si
XC/Si
ED. GEISTLICH SÖHNE A.G. FÜR CHEMISCHE IWDUSTEIE
Volhusen, Luzern, Schweiz
"Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung der Hyperlipämie"
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung
der Hyperlipämie.
Es ist bekannt, daß die sogenannte Hyperlipoproteinämie, die im allgemeinen al£. Hyperlipämie bezeichnet wird und bei der die
Blutgefäße einen erhöhten Gehalt an Lipoproteinen, insbesondere
proteingebundenem Cholesterin und Triglyceriden aufweisen, ein erhebliches Gesundheitsrisiko darstellt. Es wird heute nicht
mehr· bezweifelt, daß die Hyperlipoproteinämie bei der Ateriosklerose
und bei Herzkranzgefäßerkrankungen eine pathogene Bedeutung hat (Berg G. Fortschrift Med. 88, 938, 1970). Die direkte
Beziehung zwischen der Hyperlipoproteinämie ('insbesondere hinsichtlich Cholesterin und Triglyceriden), dem Alter und dem
Ausmaß von Herzkranzgefäßerkrankungen wurde von Heinle et al. (Amer J. of Cardiol. 24, 178, 1969) und von Page et al. (Circulation
42, 625, 1970) festgestellt.
Es ist daher besonders wünschenswert, ein Arzneimittel aufzufinden,
das den pathologischen Anstieg des Lipidgehaltes im Serum
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inhibiert und den bereits erhöhten Cholesterin- und TriglyceriÖ-Spiegel
im hyperlipämischen Zustand normalisiert, WÖduftStl' die
Gefahr des Auftretens von Coronarerkrankungen vermindert Werden kann.
Eine Substanz, von der heutzutage angenommen wird, daß sie in
der Therapie zur Behandlung der Hyperlipoproteinamie geeignet ist, ist Clofibrat (Ä'thyl-2-(p-chlorphenoxy)-2-methylpropionat).
Es wurde nun gefunden, daß die Wirksamkeit von Clofibrat bei der
Behandlung der Hyperlipämie überraschenderweise durch die Ver-.
abreichung von Clofibrat mit Orotsäure und Derivaten davon gesteigert und verlängert werden kann.
Die Erfindung betrifft daher pharmazeutische Zusammensetzungen, die als wirksamen Bestandteil Clofibrat zusammen mit Orotsäure
oder Dihydroorotsäure oder ein Salz davon enthalten.
Orotsäure, d.h. Uracil-'l— carbonsäure, wurde 1904- aus der Milch
isoliert und ist im Purinstoffwechsel von Bedeutung. Die freie Säure und deren Salze üben eine Schutzwirkung auf die Leber
aus und werden in der Geriatrie verwendet. Es wurde auch eine, den Cholesteringehalt absenkende Wirkung festgestellt.
Die Dihydroorotsäure und deren Salze entfalten eine ähnliche Wirkung.
Es wurde nun gefunden, daß, wenn man Clofibrat zusammen mit
Orotsäure oder mit Dihydroorotsäure oder Salzen davon verwendet, die Normalisierung erhöhter Triglyceridspiegel erheblich verbessert
wird,wodurch sich eine spezifischere und schnellere Wirkung ergibt. Diese Wirkungssteigerung liegt weit oberhalb der zu erwartenden
Summe der Wirkungen von Orotsäure und deren Derivaten und Clofibrat, so daß ein unerwarteter Synergismus vorliegt.
Unglücklicherweise ist jedoch die Clofibratbehandlung bei einem
erheblichen Teil der behandelten Patienten ohne Erfolg. Auf der Basis der Klassifizierung verschiedener Arten der Hyperlipopro-
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teinämie gemäß Fredrick son (New Eng. J. Med. 276, J54, 94- etc.
19&7) kann nunmehr festgestellt werden, daß Clofibrat die im
folgenden angegebene Wirkung bei fünf einzelnen Grundtypen entfaltet:
Typ III: Spricht gut auf die Clofibratbehandlung an;
Typ IV Spricht im allgemeinen günstig auf die Behandlung mit un ' Clofibrat an, wobei in einzelnen Fällen eine Abnahme
des Triglyceridspiegels zusammen mit einer gleichzeitigen Abnahme des Cholesterinspiegels eintreten kann;
Typ II : Dies ist der am häufigsten angetroffene und gefährlichste Typ,-demgegenüber Clofibrat inaktiv ist oder nur
in einem sehr geringen Ausmaß wirkt;
Typ I : Wird von Clofibrat überhaupt nicht beeinflußt und kann nur durch diätetische Maßnahmen kontrolliert werden.
Aus dieser zusammengefassten Aufzählung kann entnommen werden,
daß ein erheblicher Anteil der Hyperlipämiefälle nur in äußerst
geringem Haß oder überhaupt nicht auf eine Therapie mit Clofibrat anspricht. '
Weiterhin ergibt selbst in den Fällen der Hyperlipoproteinämie
des Typs II gemäß Fredrickson die Kombination eine Normalisierung der gesteigerten Lipoproteinspiegel, obwohl dieser Typ
normalerweise gegen Clofibrat resistent ist und keine Wirkung der Orotsäure oder deren Derivate gegen Fälle des Typs II bekannt
ist.
Abgesehen von dem Typ II wird die lipidvermindernde Wirkung des Clofibrats im allgemeinen erheblich gesteigert und in allen
Fällen wird eine Absenkung der erhöhten Triglyceridspiegel beobachtet.
Die Orotsäure und ihre Derivate zeigen jedoch keine bekannte Wirkung
bei der Absenkung des Triglyceridspiegels des Blutes.
Die Salze der Orotsäure und der Dihydroorotsäure, die in den er- findungsgemäßen
pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet wer-,
309812/1200 bad OR1GInAL
den, können Salze mit Metallen, insbesondere mit Erdalkalimetallen,
wie Magnesium oder mit Ammoniak oder Aminen, insbesondere primären, sekundären oder tertiären aliphatischen Aminen,
die andere hydrophile Gruppen im Molekül, wie Hydroxygruppen, tragen, sein. Für die Salzbildung bevorzugte Amine sind daher
Aminoäthanol und Mono- und Di-alkylaminoäthanole, insbesondere
Methylaminoäthanol, Äthylaminoäthanol, Dirnethylaminoäthanol, Diäthylaminoäthanol
und Methyläthylaminoathanol. Diese Salze sind dadurch von Vorteil, daß sie eine geringe Toxizität besitzen
und physiologisch insbesondere im Magen gut verträglich sind. Eb wurde auch gefunden, daß sie relativ konstante Blutgehalte
ergeben. Die freie Orotsäure und die freie Dihydroorotsäure sind ebenfalls in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen
besonders geeignet.
Es wurde daher genau gesagt gefunden, daß die Verabreichung von Clofibrat zusammen mit Magnesiumorotat zu einer mittleren Verminderung
der Hypercholesterinämie vom Typ II gemäß Fredrickson von 15»9 % führt, verglichen mit einer mittleren Verminderung
von 9i7 % durch Al-Clofibrat (dem Aluminiumsalz) und 8,6 %
für Clofibrat selbst, die bei der gleichen Untersuchung verwendet wurden. Weiterhin konnten keine Nebenwirkungen beobachtet
werden und insbesondere war die Abwesenheit eines merklichen Korperwichtsverlustes festzustellen. Demgegenüber zeigt das oben
erwähnte Clofibrat deutliche ToxiζitatsSymptome. Im allgemeinen
verbessern Orotsäure, Dihydroorotsäure und deren Salze die Tolerierung des Clofibrats durch die Patienten erheblich. Ein besonders
bemerkenswertes Beispiel der günstigen Wirkung von Magnesiumorotat, abgesehen von der synergistischen Wirkung, ist
der Fall eines männlichen 57-jährigen Patienten, der Clofibrat selbst nicht vertrug, bei dem jedoch eine erfindungsgemäße CIofibrat/Magnesiumorotat-Kombination
gute Ergebnisse bei der Verminderung der Hyperlipoproteinämie ergab.
Die folgenden Beispiele sollen besondere erfindungsgemäße Formulierungen
erläutern.
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Gelatiaekapseln vom Scherer-Typ wurden in der Weise hergestellt,
daß jede Kapsel die im folgenden angegebenen Materialien enthielt:
Clofibrat 0,450 g
Magnesiumorotat . 3 HpO 0,050 g
Bienenwachs 0,030 g
Lecithin 0,010 g
Siliciumdioxyd (Aerosil) 0,015 g
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden Kapseln hergestellt, die jedoch statt Magnesiumorotat 0,050 g Orotsäure
enthielten.
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden Kapseln hergestellt, die 0,050 g Dimethylaminoäthanolorotat enthielten.
Wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden Kapseln hergestellt, die
jedoch 0,050 g Dimethylaminoäthanoldihydroorotat enthielten.
Es wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, Kapseln hergestellt,
die jedoch 0,40 g Clofibrat und 0,10 g Magnesiumorotat enthielten.
Clofibrat selbst ist ein öl, das oral verabreicht wird und somit
werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorzugsweise in oral verträgliche Formen, wie Suspensionen, Sirupe,-Elixiere,
Kapseln und Tropfen, gebracht, die oral verträgliche Bindemittel, Trägerstoffe etc. enthalten. Da Clofibrat selbst äußerst
bitter ist, stellen die Kapseln die am meisten bevorzugte Formulierung dar.
Die normale tägliche Dosierung von Clofibrat beträgt 0,8 bis 2,0 g, vorzugsweise 1,5 g. Die normale Tagesdosis der Orotat-
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salze "beträgt etwa 150 mg und vorzugsweise liegt das Gewichtsverhältnis von Orotsäure oder den Derivaten davon zu Clofibrat
im Bereich von 1:4 bis 1:15» bevorzugter 1:9 bis 1:10. Somit wird beispielsweise eine Einzeldosis von 450 mg Clofibrat zusammen
mit etwa 50 mg Orotsäure oder einem Derivat davon formuliert.
Wegen der leichteren Verabreichung werden Dosiseinheitsformen hergestellt, die vorteilhafterweise jeweils 100 bis
mg, vorzugsweise 500 mg, der Mischung enthalten.
Dragees (umhüllte Tabletten) wurden so hergestellt, daß sie die folgenden Bestandteile enthielten:
Wirksubstanzen:
Clofibrat 225,0 mg
Magnesiumorotat 25»0 mg
Siliciumdioxid (Aerosil) 125»O mg
Mikrokristalline Cellulose 200,0 mg (Avicel)
Schmiermittel (Siliciumdi- 18,0 mg
oxyd/Magnesiumstearat/Tal-
kum 10/10/80)
Magnesiumstearat USP 6,0 mg Talkum 16,7 mg
Die Tabletten werden mit einem kationischen Polymerisationsprodukt
von Dimethylaminoäthylme.thacrylat und anderen neutralen Methacrylsäureestern (Eudragit E) in Pillenform überführt, mit
einem üblichen gefärbten Zuckerüberzug überzogen und mit Wachs poliert.
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Claims (11)
1. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als Wirkstoffe CTofibrat und Orotsäure, Dihydroorotsäure
oder ein Salz davon enthalten.
2. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Salze Salze mit Metallen, Ammoniak oder Aminen sind.
3. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Salz Salze mit Erdalkalimetallen, mit Ammoniak oder primären, sekundären oder tertiären aliphatischen Aminen,
die weitere hydrophile Gruppen im Molekül aufweisen, verwendet.
die weitere hydrophile Gruppen im Molekül aufweisen, verwendet.
4-. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 3>
dadurch gekennzeichnet, daß das Salz ein Magnesiumsalz ist.
5. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet,
daß das Salz Magnesiumorotat ist»
6. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Dosiseinheiten vorliegen,.
7. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Kapseln vorliegen.
8. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Orotsäure oder ein Derivat davon und Clofibrat in
einem Verhältnis im Bereich von 1:4 bis 1:15 Gewichtsteilen enthalten.
einem Verhältnis im Bereich von 1:4 bis 1:15 Gewichtsteilen enthalten.
9. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis in einem Bereich von 1:9 bis 1:10 Gewichtsteilen
liegt.
10. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeich-
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— ο —
net, daß sie 100 bis 800 mg der Mischung der Wirkstoffe pro Dosiseinheit
enthalten.
11. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosiseinheit 500 mg der Mischung der oben angegebenen
Wirkstoffe pro Dosiseinheit enthält.
ORIGINAL INSPECTED
309812/1200
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2244199A1 true DE2244199A1 (de) | 1973-03-22 |
Family
ID=10422199
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
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- 1971-09-08 GB GB4196471A patent/GB1368112A/en not_active Expired
-
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- 1972-08-30 FR FR7230827A patent/FR2152585B1/fr not_active Expired
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