DE2243320C2

DE2243320C2 - Arzneimittel auf der Basis von jodhaltigen Verbindungen und entzündungshemmenden Corticosteroiden

Info

Publication number: DE2243320C2
Application number: DE2243320A
Authority: DE
Inventors: Alfred Great Neck N.Y. Halpern
Original assignee: Synergistics Inc
Current assignee: Synergistics Inc
Priority date: 1972-05-30
Filing date: 1972-09-02
Publication date: 1985-03-07
Also published as: CA986412A; NL7213545A; NL176228B; ZA725898B; FR2186252B1; JPS4926415A; FR2186252A1; BE788113A; NL176228C; AU4615772A; AU471794B2; DE2243320A1

Description

Die Erfindung betrifft neue Arzneimittel zur tropischen Behandlung von Hauterkrankungen auf der Basis von jodhaltigen Verbindungen und entzündungshemmenden Corticosteroiden, ggf. in einem pharmazeutischen Träger.

Es ist bekannt, daß die Anwendung von anti-inflammatorischen Steroiden auf der Haut beschränkt ist, wodurch die therapeutische Verwendung dieser Verbindungen begrenzt ist. Es ist ferner bekannt, daß die antiinflammatorische Wirkung die Haut gegen Infektionen anfälliger macht. Dadurch ist der Patient gefährdet, wird nicht zugleich eine geeignete antimicrobielle Antisepsis vorgesehen. Wird daher ein anti-inflammatorisches Steriod zur Behandlung von Hautkrankheiten bei Menschen oder Tieren vorgesehen, wobei Infektionen die Behandlung erschweren, so muß für eine gute keimtötende Wirkung zusammen mit der anti-inflammatorischen Wirkung gesorgt werden, um eine Sepsis zu vermeiden.

Unter den antiseptischen Mitteln, die zur Bekämpfung von Oberflächeninfektionen verwendet werden, wird Jod als bestes Germizid angesehen, da es ein breites Wirkungsspektrum und gleichmäßige microbicide Wirkung gegen praktisch alle Arten von Mikroorganismen zeigt. Elementares Jod ist jedoch stark korrodierend, ein oxydierendes Halogen, das mit vielen organischen Verbindungen reagiert, und das zudem schädliche toxikologische und pharmakologische Eigenschaften zeigt, wenn es auf die Haut gebracht wird. Kommt elementares Jod mit einem anti-inflammatorischen Steroid zusammen, so wird das Steroid oxydativ abgebaut, so daß die anti-inflammatorische Wirkung des Präparates stark vermindert ist und in manchen Fällen sogar aufgehoben wird. Zudem bewirkt elementares Jod schädliche toxikologische Wirkungen, die seine Verwendung zur Behandlung vieler Hautkrankheiten kontraindizieren. So beizt elementares Jod die Haut, bewirkt Verbrennungen und lokale Entzündungen. Präparate, die elementares Jod enthalten, können nicht unter Verbänden verwendet werden. Diese bekannten chemischen und toxikologischen Unverträglichkeiten haben es verhindert, daß ein Steroid zusammen mit elementarem Jod zur Behandlung entzündeter, kranker Haut topisch angewendet wurde. Anti-inflammatorische Steroide, z. B. Hydroeortison-Aceiat, wurden auch schon gemäß der GB-PS 10 61236 gemeinsam mit jod-substituiertem Arabmofuranosyluracil verwendet. Diese pharmazeutisehen Zubereitungen .sollen für Augenleiden wirksam sein, in bezug auf welche Jodlösungen und Jodophore kontraindiziert sird.

In den vergangenen Jahren wurden große Fortschritte gemacht, um Nachteile bei de. Verwendung von elementarem Jod als Germizid zu vermeiden. Die Einführung von Polyvinylpyrrolidon-Jod war ein großer Schritt vorwärts, um die schädlichen toxikologischen Eigenschaften von Jod zu vermeiden. Polyvinylpyrrolidon-Jod ist allgemein bekannt (z. B. aus National Formulary XIII, 1970, Seite 581) und wird wegen seiner germictden Eigenschaften viel verwendet. Die AT-PS 2 00 256 beschreibt Polyvinylpyrrolidon-Jod, das auch in Kombination mit anderen bekannten Therapeutika angewendet werden kann. Polyvinylpyrrolidon-Jod zeigt das breite microbiologische Spektrum von elementarem Jod, vermeidet aber dessen schädliche toxikologische Eigenschaften. Die erwünschten Eigenschaften von Polyvinylpyrrolidon-Jod beruhen auf seinem verfügbaren Jodgehalt, der chemisch als elementares Jod vorliegt Daher ist zu erwarten, daß die chemische Unverträglichkeit von anti-inflammatorischen Steroiden und elementarem Jod bleibt, wenn Polyvinylpyrrolidon-Jod verwendet wird, obgleich die schädlichen toxischen Wirkungen vermieden wurden.

Überraschend hat sich aber gezeigt, daß Polyvinylpyrrolidon-Jod keinen oxydativen Abbau des anti-inflammatorischen Steroids bewirkt. Zudem hat sich überraschend gezeigt, daß ein solches Präparat eine erhöhte anti-inflammatorische Wirkung zeigt, die großer als die Summe der einzelnen anti-inflammatorischen Wirkungen der Komponenten ist. Präparate aus Polyvinylpyrrolidon-Jod und einem anti-inflammatorischen Steroid sind über mehr als drei Jahre stabil, wenn sie bei Zimmertemperatur aufbewahrt werden. Zugleich zeigen biologische Tests eine anti-inflammatorische Wirkung, die über der der Einzelkomponenten liegt.

Der Alpha^-Glycoprotein-Immunitätstest auf antiinflammatorische Wirksamkeit von Steroiden und Nicht-Steroiden ist ein empfindlicher, genauer und schneller Test, der qualitative und quantitative Aussagen ermöglicht. Dieser Test ist in der wissenschaftlichen Literatur gut beschrieben und als verläßliche Methode zum qualitativen und quantitativen Bestimmen von antiinflammatorischer Aktivität anerkannt. (Endocrinology 82:1093-1097,1968; Fed. Proc. 29 (2): 419,1970; Endocrinology 82: 1085-1092, 1968 und Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 3:305,1962.)

Im Falle von Steroiden und insbesondere im Falle von natürlichen und synthetischen 11-Oxy-corticosteroiden wird die anti-inflammatorische Wirkung anhand einer Zunahme des Serum-alpha-2-Glycoprotein-Spiegels gemessen. Nicht-Steroide wie Aspirin, Phenylbutazon und lndoxol beeinflussen die Alpha-2-Glycoprotein-Synthese dosisabhängig. Die anti-inflammatorische Wirksamkeit dieser Verbindungen wird demgemäß anhand einer Verminderung des Serum-alpha-2-GIycoprotein-Spiegels gemessen, bezogen auf die unbehandelte Kontrolle. Dieser Unterschied der Wirkung auf das. Serum-alpha-2-Glycoprotein zwischen Steroiden und Nicht-Steroiden ist dazu verwendet worden, um eine maximale Empfindlichkeit und Aussage zu erhalten.

Eine Verletzung von Bindegewebe oder die Initialphase einer akuten Entzündung bewirkt ein Freisetzen

und/oder eine Synthese einer Humoral-Initiator-Substanz »HIS«, eines Hormons. Die freigesetzte Menge »HIS« hängt von der involvierten Menge Gewebe ab. Sobald »HIS« die Leber erreicht. leitet es in Gegenwart von endogenem Glucocorticoid die Synthese von Alpha-2-Glycoprotein ein. Diese Tätigkeit der Leber ist ein quantitatives Maß für die Menge »HIS«, die die Leber durchströmt

Es wurde angenommen, daß Alpha-2-Glycoprotein mit dem Blutkreislauf zu der Verletzung gebracht wird und während der Initialphase der Bildung eines Gewebegranuloms verwendet wird. Die Verabfolgung exogener Glucocorticoide topisch oder parenteral, zusätzlich zu bereits hohen endogenen Spiegeln wegen Traumastress, bewirkt eine Hemmung anabolischer Prozesse. Daher wird Alpha-2-Glycoprotein nicht in Granulomgewebe eingearbeitet, sondern reichert sich im Plasma in einem dosisabhängigen Verhältnis an.

Andererseits wirken anti-inflammatorische Nicht-Steroide wie Aspirin, offenbar bei der traumahemmenden »HlS«-Freisetzung. Dabei resultiert eine Verminderung des Serum-alpha-2-Glycoprotein-SpiegeIs verglichen mit unbehandelten Kontrollen. Dies wird ferner durch die Wirksamkeit der Alpha-2-Glycoprotein-Abhängigkeit als empfindlicher und quantitativer Indikator für die anti-inflammatorische Wirkung topisch verabfolgter Salicylate gestützt.

Wird dieser Test auf anti-inflammatorische Wirksamkeit auf die erfindungsgemäßen Präparate angewandt und werden die Ergebnisse mit den entsprechenden Werten für die Einzelbestandteile verglichen, so ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Präparate eine Zunahme des Serum-alpha-2-G!yeoprotein-Spiegels von 132% über die Placebo-Kontrolle bewirken. Demgegenüber bewirkt ein l°/oiges Hydrocortison-Acetat-Präparat im gleichen Träger nur eine Zunahme von 39% über den Placebo-Kontrollspiegel. Dies zeigt, daß die Kombination von Polyviny'pyrrolidon-Jod mit einem Steroid einen Alpha-2-GIycoprotein-Spiegel bewirkt, der stärker angehoben ist als es bei der Anhebung gemäß der Summe der Einzelkomponenten entspricht und zeigt damit einen synergistischen Effekt.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist demgemäß, ein Arzneimittel bereitzustellen zur topischen Behandlung von Hauterkrankungen auf der Basis von jodhaltigen Verbindungen und entzündungshemmenden Corticosteroiden, ggf. in einem pharmazeutischen Träger, das gegen oxidativen Abbau stabil ist. Ein solches Produkt enthaltend Polyvinylpyrrolidon-Jod und ein anti-inflammatorisches Steroid, wie Hydrocortison, Hydrocortison-Acetat, Prednison oder Prednisolon-Acetat, zeigt eine erhöhte topische-inflammatorische Wirkung, die größer ist als die topische anti-inflammatorische Wirkung der einzelnen Komponenten.

Gelöst wird diese Aufgabe durch ein Arzneimittel, das 1 bis 10 Gewichtsteile Polyvinylpyrrolidon-Jod und 0,1 bis 5 Gewichtsteile jeweils eines Steroids aus der Gruppe Hydrocortison, Hydrocortison-Acetat, Prednison und Prednislon-Acetat mit 0 bis 100 Gewichtsteilen pharmazeutischer Träger enthält.

Eine unverdünnte Kombination der Wirkstoffe kann zur direkten Applikation auf die Haut von Menschen oder Tieren zur Therapie verwendet werden. Vorzugsweise wird aber die Kombination von Jodträger und anti-inflammatorischem Mittel mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger verarbeitet. Solche Träger sind z. B. Polyäthylenglycol mit Molekulargewichten von 200 bis 6000, hydrophile oder lipophile Salbengrundlagen, Propylenglycol, Glycerin und Mischungen davon.

Zur Herstellung fester pharmazeutischer Präparate enthaltend einen Jodträger und ein geeignetes Steroid werden die Wirkstoffe z. B. durch einfaches Zerreiben oder Mahlen einheitlich verteilt Flüssige Präparate werden z. B. durch Lösen der Einzelkomponenten in geeigneten Lösungsmitteln hergestellt

Die erfindungsgemäßen Präparate können zur Behandlung eines breiten Spektrums von Hautkrankheiten und Wundinfektionen, bei denen eine anti-inflammatorische und/oder anti-pruritische Wirkung erwünscht ist, verwendet werden, wie offene Dermatitis, atopische Dermatitis, Ekzem, endogene entzündliche Dermatitis, stagnierende Dermatitis, einfache chronische Flechte, anogenitale Pruritis, Intertrigo, Bakterien- und Pilz-Infektionen der Haut. Diese Krankheiten werden vorteilhaft behandelt, indem die neuen Präparate 1 — 6mal täglich, je nach den Bedürfnissen des Patienten verabfolgt werden. Eine solche therapeutische Verwendung ist nicht hautreizend. Der behandelte Bereich kann verbunden werden, trotz der Anwesenheit eines jodhaltigen Stoffes.

Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung, ohne sie damit einzuschränken.

Beispiel 1

!n ein geeignetes Gefäß werden 52,7 g Polyäthylenglycol-400,8,3 g Polyäthylenglycol-4000 und 16,9 g PoIyäthylenglycol-6000 gegeben. Die Polyäthylenglycole werden geschmolzen. Zu der Schmelze werden 10 ml entionisiertes Wasser gegeben. Die Mischung wird gerührt und zum Abkühlen weggestellt.

Unter starkem Rühren werden 10 g Povidon-Jod (Polyvinylpyrrolidon-Jod, Gehalt an verfügbarem Jod 10 Gewichtsprozent) zugegeben und der pH-Wert auf 4,5 bis 6 eingestellt. 1 g Hydrocortison-Acetat wird zugegeben; die Mischung wird gemahlen, bis eine einheitliche Verteilung erreicht ist. Das erhaltene Präparat kann zur dermatologischen Therapie verwendet oder in einzelne Dosiseinheiten abgepackt werden.

Beispiel 2

Statt Hydrocortison-Acetat gemäß Beispiel 1 können entsprechende Gewichtsteile anderer Steroide verwendet werden, z. B. Hydrocortison, Prednison und Prednisolon-Acetat. Bevorzugt werden 10 Gewichtsteile Jodträger pro Gewichtsteil Steroid verwendet, allgemein aber z.B. 1 bis 10Gewichtsteil Jodträger pro 0,1 bis 5 Gewichtsteile Steroid. Das genaue Verhältnis von Jodträger zu Steroid bestimmen die Bedürfnisse des Patienten und die gewählten Wirkstoffe. Die weiteren Maßnahmen sind gleich wie in Beispiel 1. Die Präparate zeigen die synergistische antiflammatorische Wirkung wie das Produkt aus Beispiel 1.

Beispiel 3

Anstelle der Polyäthylenglycole gemäß Beispiel 1 und 2 können entsprechende Gewichtsteile folgender Stoffe verwendet werden:

a) Statt Polyäthylenglycol-400: ein flüssiges Polyäthylenglycol mit einem Molekulargewicht von 200 bis 800, Glycerin, Propylenglycol und Mischungen davon,

: b) statt PolyäthyIengIycol-4000 und Polyäthylengly-

|i col-6000: ein festes Polyäthylenglycol mit einem

Molekulargewicht von zwischen 1000—6000 und

' _Λ Mischungen davon.

ty

i"; ■ Die weiteren Maßnahmen sind gleich wie in Bei-L spiel 1. Die erhaltenen Präparate zeigen die synergistische anti-inflammatorische Wirkung wie das Produkt ^:; aus Beispiel 1.

'■'.:■ Beispiel 4

Zu 100 g Propyienglycoi werden 5 g Prednisolon-

[| Acetat gegeben. Die Mischung wird erwärmt, bis Lö-

JV sung eingetreten ist. 20 ml einer 10%igen wäßrigen Lö-

]i sung von Povidon-]od (Polyvinylpyrroüdon-Jod) wer-

den zugegeben. Die Mischung wird gerührt, bis ein ho-

gi mogenes Präparat resultiert. Das erhaltene Präparat ist

M für die Behandlung von Menschen und Tieren geeignet,

ίΐ die Hautkrankheiten mit infektiösen Komplikationen

H haben und bei denen eine anti-inflammatorische Wir-

;_; kung erwünscht ist.
K Es kann erwünscht sein. Glycerin oder Polyäthyl-Gly-

/ col mit einem Molekulargewicht von 200—800 oder Mischungen davon dazu zu verwenden, einen Teil oder

; alles Propyienglycoi durch äquivalente Gewichtsmen-

. gen zu ersetzen.

^: Beispiel 5

Zu 50 g Glycerin werden 2 g Hydrocortison und 10 g Polyvinylpyrrolidon-Jod gegeben. Die Mischung wird gerührt, bis Lösung eingetreten ist. Das erhaltene Produkt ist zur Behandlung von Hautkrankheiten geeignet, die von infektiösen Komplikationen begleitet sind und bei denen eine anti-inflammatorische Wirkung erwünscht ist. Es kann erwünscht sein, Propyienglycoi oder Polyäthylenglycol mit einem Molekulargewicht zwischen 200 und 800 dazu zu verwenden, einen Teil oder alles Glycerin durch äquivalente Gewichtsmengen zu ersetzen.

Beispiel 6

Soll eine Hautkrankheit, wie eine obengenannte, behandelt werden, bei der eine anti-inflammatorische Wir- ■■ kung erwünscht ist, so kann ein gemäß einem der Beispiele 1 bis 5 erhaltenes Präparat auf die Haut des Patienten 1— 6mal täglich, je nach den Bedürfnissen des Patienten, aufgebracht werden.

Eine alsbaldige anti-inflammatorische Wirkung setzt ein, zusammen mit Linderung der Infektion. Bakteriologische Tests der Hautoberfläche zeigen eine signifikante Entkeimungswirkung an. Zugleich wird eine maxima le anti-inflammatorische Wirkung beobachtet. Die Präparate sind frei von lokaler Reizung und zeigen kein Stechen oder Brennen, wie dies von herkömmlichen germiciden Jodpräparaten erwartet werden würde. Die Präparate ätzen die Haut nicht und können leicht abgewaschen werden. Zudem kann als weiterer Vorzug der behandelte Bereich verbunden werden.

Claims

Patentansprüche:

1. Arzneimittel zur topischen Behandlung von Hauterkrankungen auf der Basis von jodhaltigen Verbindungen uno entzündungshemmenden Corticosteroiden, gegebenenfalls in einem pharmazeutischen Träger, dadurch gekennzeichnet, daß es 1 bis 10 Gewichtsteile Polyvinylpyrrolidon-Jod und 0,1 bis 5 Gewichtsteile jeweils eines Steroids aus der Gruppe Hydrocortison, Hydrocortison-Acetat, Prednison und Prednisolon-Acetat enthält

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutische Träger im Falle von 10 Gewichtsteilen Polyvinylpyrrolidon-Jod und 1 Gewichtsteil Hydrocortison-Acetat aus 52,7 Gewichtsteilen Polyäthylenglykol-500, 8,25 Gewichtsteilen Polyäthylenglykol-4000 und zu 16,9 Gewichtsteilen Polyäthylenglykol-6000 sowie aus 10 Gewichtsteilen entionisiertem Wasser besteht.