DE2241667C3

DE2241667C3 - Stabiles pharmazeutisches Mittel in Form einer wässrigen oralen anwendbaren Suspension

Info

Publication number: DE2241667C3
Application number: DE19722241667
Authority: DE
Inventors: Mitsuo Settsu Iwade; Yasuo Kobe Katsuhara; Nao Kiso; Tomoaki Ibaraki Kiyotaki; Tadao Minoo Maeda; Takayoshi Takatsuki Mitsunaga; Masatoshi Miyamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1971-08-25
Filing date: 1972-08-24
Publication date: 1975-04-30
Also published as: FR2150847B1; DE2241667A1; DE2241667B2; BE787842A; FR2150847A1; CA976877A; NL7211561A

Description

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Es ist bekannt, daß amorphe Ester des Chloramphenicol sowie die Kristalle des α-Typs dieser Verbindungen nach einer oralen Verabreichung gut absorbiert werden und hohe Serumkonzentrationen ergeben, während die Kristalle des /ϊ-Typs biologisch inaktiv sind und daher keine therapeutische Wirkung zeigen.

Wäßrigen Suspensionen von amorphen Estern des Chloramphenicols sowie von Kristallen des α-Typs dieser Verbindungen haftet der Nachteil an, daß ihre Bioaktivität dadurch vermindert wird, daß jeweils eine Umwandlung in die biologisch inaktiven Kristalle des 0-Typs erfolgt.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Stabilisierung von amorphen Estern des Chloramphenicols sowie der Kristalle vom α-Typ dieser Verbindungen gegen eine Umwandlung in Kristalle des /i-Typs.

Die Erfindung betrifft daher ein stabiles pharmazeutisches Mittel in Form einer wäßrigen oral anwendbaren Suspension von amorphen Estern des Chloramphenicols mi* höheren Fettsäuren sowie der Kristalle vom α-Typ dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß es als Stabilisierungsmittel Saccharose-Fettsäureester und/oder Chloramphenicol-Dipalmitat in einer Menge von 0,1 bis 20 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht des Esters, enthält.

Wäßrige Suspensionen, welche amorphe Ester des Chloramphenicols sowie Kristalle des α-Typs dieser Verbindungen enthalten, können nach verschiedenen bekannten Verfahren hergestellt werden, von denen nachstehend folgende erwähnt seien:

A. Diejenigen Verfahren, bei deren Durchführung die amorphen Ester oder die Kristalle des α-Typs nach der Behandlung gemäß den nachstehend angegebenen Methoden isoliert und erneut in Wasser suspendiert werden:

1. Das Verfahren der japanischen Auslegeschrift 5798/1960, bei dessen Durchführung die Ester unter Erhitzen in einem hydrophilen Lösungsmittel gelöst werden, worauf die Lösung rasch abgekühlt wird.

2. Das Verfahren gemäß der Patentschrift 54685 des Amtes für Erfindungs- und Patentwesen in Ost-Berlin oder der japanischen Auslegeschrift

33 199/1970, bei dessen Durchführung die Ester in einem hydrophilen Lösungsmittel gelöst wer-3 Dai Verfahren der japanischen Auslegeschrift 33 199 1970, bei dessen Durchführung die Ester nach Zugabe von Polyvinylpyrrolidon unter EThitzenkTeinem 2- oder 3werügen Alkohol oder Polyäthyleaglykol gelöst werden, worauf die Lösung rasch abgekühlt wird.

B Das in »Pharmazie«, Bd-XXL S 757 (1966), beschriebene Verfahren, bei dessen Durchfübning die EsSr um« Erhitzen in einem mit Wasser mr. ^aren hydrophile« Lösungsmittel gelöst werden, w·- -af die Lösung in Wasser dispergiert wird.

C Das ω den japanischen Auslegeschnften 3i 676/ 1970 und 17153/1971 beschriebene Verfahren, bei dessen Durchführung die Ester in Wasser m Gegenwart eines oberflächenaktiven Mittels bei einer Temperatur über dem Festpunkt der Ester emulgiert werden, worauf abgekühlt wird.

EHmd jedoch auch noch andere Verfahren zur Herstellung der Suspensionen möglich.

Die erfindungsgemäßen stabilen wäßrigen Suspensionen der amorphen Ester von Chloramphenicol mit höheren Fettsäuren sowie der Kristalle des «-Typs dieser Verbindungen können in der Weise hergestellt werden, daß Saccharose-Fettsäureester und.oder Chloramphenicol-Dipalmitat in einer M _engevon 0 bis 20 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht des Esters, einer wäßrigen Suspension der genannten Ester zugesetzt wird. .

Typische für das erfindungsgemäße Mittel eingesetzte Ester von Chloramphenicol mit höheren Fettsäuren sind Chloramphenicol-Mynstat, -palmitat,

u,c ,_ui ^ erfindungsgemäße Mittel eingesetzten Saccharose-Fettsäureester sind beispielsweise Ester von höheren Fettsäuren, wie Laurinsäure, Mynstmsäure Palmitinsäure, Stearinsäure, ölsäure, Linol-Sure od. dgl., ferner Ester von Fettsäuregemischen, wie Talk, Schweinefett, Lanolin, Kokosöl, Reiskleienol, Rizinusöl oder Safloröl, wobei ferner gehartete öle davon in Frage kommen. Die Saccharose-Fettsaureester, deren HLB-Werte nicht niedriger als 7 sind, werden besonders bevorzugt.

Chloramphenicol-Dipalmitat, das nachstehend als CPDP abgekürzt wird, ist eine in der Literatur unter der folgenden Strukturformel bekannte Verbindung:

NHCOCHCl₂

- CH - CH₂OCO(CH₂J₁₄CHj OCO(CH₂J₁₄CH₃

Die Art, in welcher die Saccharose-Fettsäureester sowie das Chloramphenicol-Dipalmitat zur Herstellung der erfindungsgemäßen Suspensionen zugesetzt werden, ist nicht kritisch. Die Zugabe kann während jeder Stufe des Herstellungsverfahrens der wäßrigen Suspensionen sowie nach beendeter Herstellung dieser Suspensionen erfolgen.

Die erfindungsgemäßen wäßrigen Suspensionen werden oral applizierl, wobei ihnen Antiseptika, Süßstoffe, Geruchs- und Geschmacksstofle od. dgl. zugesetzt werden können.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

In 90 ml Wasser werden jeweils Ig der in der lotenden Tabelle I aufgeführten Saccharose-Fett- TLxstet unter Erhitzen aufgelost.

VVerden Kombinationen eingesetzt, dann wird jeweils 1 g des jeweiligen Esters bzw., im Falle von Verideicbsversuchen, eines anderen oberflächenaktiven Mittels aufgelöst. Dann werden zu diesen Lösungen 5 g Chloramphenicol-Palmitat-Kristalle des «-Typs zugesetzt, worauf mittels eines geeigneten Rührers jjcnergiert wird. Die Suspension wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt

Beispiel 2

'5

Dieses Beispiel dient als Vergleichsbeispiel. In 90 ml Wasser werden jeweils 1 g der in der Tabelle II aufgeführten oberflächenaktiven Mittel unter Erhitzen aufgelöst, worauf die Lösungen auf Zimmertemperatur abgekühlt werden. Dann wird zu diesen Lösungen ein Gemisch aus 0,25 g CPDP und 5 g Chloramphenicol-Palmitat-Kristallen des α-Typs, erhalten durch rasches Abkühlen nach vorherigem Mischen und Zusammenschmelzen, gegeben. Mittels eines geeigneten Rührers wird dispergiert, worauf die Suspensionen mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt werden.

Beispiel 3

30

Dieses Beispiel dient ebenfalls Vergleichszwecken. Jeweils 1 g der in Tabelle I aufgeführten Saccharose-Fettsäureester sowie der in Tabelle II angegebenen oberflächenaktiven Mittel wird in 90 ml Wasser gelöst, worauf die Lösungen auf Zimmertemperatur abgekühlt werden. Dann wird zu diesen Lösungen ein Gemisch aus 0,25 g CPDP und 5 g Chloramphenicol-Palmitat-Kristalten des α-Tyys, erhalten durch rasches Abkühlen nach vorherigem Mischen und Zusammenschmelzen, gegeben. Unter Verwendung eines geeigneten Rührers wird dispergiert, worauf die Suspensionen jeweils mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt werden.

Die gemäß der Beispiele 1 bis 3 hergestellten Suspensionen werden 24 Stunden bei 70⁰C oder 72 Stunden bei 6O⁰C stehengelassen, worauf die Mengen der erhaltenen Chloramphenicol-Palmitat-Kristalle des /i-Typs quantitativ durch Infrarot-Absorptionsspektrophotometrie bestimmt werden. Die Bildung der /i-Typ-Kristalle wird in Prozenten ange-SE-13 Safloröl,

SL Sorbitan-Fettsäureester (langkettiger Rest

bzw. genauere Zusammensetzung: Laurat), TS Polyoxyäthylen-Sorbitan-Fettsäureester (Stearat),

TU desgl. (Oleat), GL Polyoxyäthylen-Sorbitol-Fettsäureester , (Laurat),

MYS Polyoxyäthylen-Fettsäureester (Stearat), BC Äther von Polyoxyäthylen mit einem höheren

Alkohol (Cetylalkohol), MGS Glyzerylfettsäureester (Stearat), PMS Propylenglykol-Fettsäureester (Stearat), GBW Polyoxyäthylen-Sorbitol-Bienenwachs-

derivat (Bienenwachs),

CO Polyoxyäthylen-Rizinusölderivat (Rizinusöl), HCO desgl. (gehärtetes Rizinusöl), PBC Polyoxypropykn/Polyoxyäthylen-Alkyl-

äther (Cety'alkohol), X Polyoxyäthylen/Polyoxypropylen-Copolymeres,

SLS Alkylsulfat(Laurylalkohol), SAR N-Acylsarcosinat (Natrium-N-lauroylsarcosinat).

Tabelle I

Prozentsatz der Bildung des /i-Typs von Chloramphemcol-Palmitat nach ausschließlicher Verwendung von Saccharose-Fettsäureestern

Feitsäurebestandteile des Saccharoseesters

70^c C, 24 Std 16O⁰C 72 Std. (%)

SE-I

SE-2

SE-3

SE-4..

SE-5..

SE-6..

SE-7..

SE-8. SE-9. SE-IO SE-Il SE-12 SE-13

7	20	10
9	20	10
11	10	0
14	5	0
17	5	0
17	5	0
17	0	0
17	5	5
17	0	0
17	40	20
17	0	0
17	0	0
17	0	0

liTden folgenden Tabellen I bis III haben die angegebenen Abkürzungen folgende Bedeutungen:

SE-I ungefähr 70% Stearat und ungefähr 30%

Palmitat,
SE-2 desgl.,

SE-4 ungefähr 30% Stearat und ungefähr 70%

Palmitat,

' SE-5 Palmitat,
'SE-6 Myristat,
' SE-7 Oleat,
SE-8 Rindertalg,
SE-9 Schweinefett,
SE-IO Lanota,
SE-Il Kokosnußöl,
^: SE-12 Rizinusöl,

Tabelle II

Prozentsatz der Bildung von Kristallen des 0-Typs von Chloramphenicol-Palmitat nach ausschließlicher Verwendung eines oberflächenaktiven Mittels

Oberflächenaktives 60 Mittel	HLB	70"C, 24 Std (%)	60'C, 72 Std. (%)
SL TS „ TO ⁶⁵GL MYS BC	9 15 15 16 17 14	100 70 80 100 100 100	80 60 50 80 100 100

Fortsetzung

Oberflächenaktives Mittel	HLB	70⁰C, 24SUL (%)	60⁰C, 72 Std. (%)
MGS PMS GBW CO	7 6 9 14 14 16,4 16	100 100 100 70 100 100 80 100 100	30 100 100 100 100 60 55 100 70
HCO PBC X
SLS SAR

IO

«5

Tabelle III

Prozentsatz der Bildung von Krictallen des /i-Typs von Chloramphenicol-Palmitat nach einer Verwendung von Saccharose-Fettsäureestern und/oder CPDP in Kombination mit einem oberflächenaktiven Mittel

Kombination	HLB	70° C. 24 Std. (%)	60'C, 72 Std. (%)
TO + SE-I TO + SE-2 TO + SE-3 TO + SE-4 TO + SE-5 TO + CPDP MYS + CPDP HCO + CPDP TO + SE-4 + CPDP....	11 12 13 14,5 16	20 30 30 20 20 15 20 20 10	10 20 10 10 10 10 10 10 5

Wasser aufgelöst Nach dem Vermischen dieser Lösung mit der vorstehend genannten wäßrigen Suspension erhält man einen Sirup von Chlorampbenicol-Palmitat-Krisiallen des α-Typs. Dieser Sirup wird während einer Zeitspanne von 7 Wochen bei 60° C oder während einer Zeitspanne von 20 Wochen bei 50⁰C aufbewahrt und dann quantitativ auf Kristalle des 0-Typs untersucht Dabei stellt man fest daß weniger als 5% dieser Kristalle entstanden sind.

Beispiel 5

In 50 ml Wasser werden 2,5 g Polyoxyäthylen-Sorbitanmonooleat (HLB 15) und 1,25 g Saccharose-Stearatpalmitat (HLB 7) unter Erhitzen aufgelöst. Anschließend wird nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise ein Sirup aus Chloramphenicol-Pahnitat-Kristallen des α-Typs hergestellt Dieser Sirup wird während einer Zeitspanne von 7 Wochen bei 6O⁰C oder während einer Zeitspanne von 20 Wochen bei 50⁰C gehalten und dann quantitativ auf Kristalle des ß-Typs untersucht Man stellt fest daß weniger als 5% dieser Kristalle vorliegen.

Beispiel 6

In einem Gemisch aus 20 g Propylenglykol und 0,5 g Polyoxyäthylen-Sorbitanmonooleat (HLB 15) werden 5,75 gChloramphenicol-Palmitat-Kristalle des

α-Typs bei 70 bis 80° C aufgelöst. Neben dieser Lösung werden 0,5 g Natriumcarboxymethylzellulose sowie 0,25 g Saccharosestearat-Palmitat (HLB 14), enthaltend etwa 70% Monoester, in 35 g Wasser unter Erhitzen aufgelöst. Die Lösung wird auf Zimmer-

temperatur abgekühlt. Dieser Lösung wird die erwärmte Lösung von Chloramphenicol-Palmitat langsam unter Rühren zugegeben, so daß das Palmitat gut dispergiert wird. Dann wird die Dispersion mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt.

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Aus den vorstehenden Tabellen 1 bis Hl ist ersichtlich, daß Saccharose-Fettsäureester eine ausgeprägte stabilisierende Wirkung gegen eine Umwandlung von Chloramphenicol-Palmitat-Kristallen des «-Typs in Kristalle des /f-Typs ausüben, und zwar im Vergleich zu anderen nichtionischen oder ionischen oberflächenaktiven Mitteln. Wird ein Saccharose-Fettsäureester einer wäßrigen Suspension von Chloramphenicol-Palmitat-Kristallen des α-Typs zugesetzt, in der ein anderes oberflächenaktives Mittel als ein Saccharose-Fettsäureester aufgelöst ist, dann ist die prozentuale Umwandlung von Chloramphenicol-Palmitat-Kristallen des α-Typs in Kristalle des /J-Typs gering. Das gleiche gilt für den Einsatz von CPDP.

Beispiel 4

5 g Saccharose-Stearatpalmitat (HLB 14) wird in 50 ml Wasser unter Erhitzen aufgelöst, worauf die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt wird. Dann werden zu dieser Lösung 25 g Chloramphenicol-Palmitat-Kristalle des α-Typs gegeben, worauf unter Verwendung einer Ultraschallhomogenisierungsvorrichtung dispergiert wird. Getrennt werden 100 g Saccharose, 100 ml einer o-Sorbitlösung, 0,5 g Natriumsaccharinat, 0,5 g Carboxymethylzellulose sowie entsprechende Anteile eines Antiseptikums, Entschäumungsmittels sowie eines Geruchsstoffes in 250 ml

Beispiel 7

5,75 g Chloramphenicol-Palmitat-Kristalle des α-Typs sowie 0,23 g CPDP werden in einem Gemisch aus 20 g Propylenglykol und 0,5 g Polyoxyäthylen-Sorbitanmonooleat (HLB 15) bei 70 bis 80°C aufgelöst Dann werden 0,5 g Natriumcarboxymethylzellulose in 35 g Wasser unter Erhitzen aufgelöst. Anschließend wird die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt. Dann wird zu dieser Lösung die erwärmte Lösung des Chloramphenicol-Palmitats langsam unter Rühren zugesetzt, damit das Palmitat gleichmäßig dispergiert wird. Die Dispersion wird dann mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt.

Beispiel 8

Dieses Beispiel beschreibt einen Vergleichsversuch, der ohne Verwendung eines Saccharose-Fettsäureesters oder CPDP durchgeführt wird.

5,75 g Chloramphenicol-Palmitat-Kristalle des «-Typs werden in einem Gemisch aus 20 g Propylenglykol und 0,5 g Polyoxyäthylen-Sorbitanmonooleat (HLB 15) bei 70 bis 8O⁰C aufgelöst. Daneben werden

0,5 g Natriumcarboxymethylzellulose in 35 g Wasser unter Erhitzen aufgelöst. Nachdem die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt worden ist, wird die erwärmte Lösung des Chloramphenicol-Palmitats

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langsam unter Rühren zugesetzt, um das Palmitat gleichmäßig zu dispergieren. Anschließend wird die Dispersion mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt . Die auf diese Weise erhaltene Suspension wurde während einer Zeitspänäe von 24 Stunden bei 70° C oder während einer Zeitspanne von 72 Stunden auf 60⁰G gehalten und' anschließend quantitativ durch InfrarofeÄbsorptiopsspektrophotometrie auf Chloramphenicoi-Palmitat-Kristaile des /i-Typs untersucht Die Ergebnisse dieses Vergleichsversuchs sind in der folgenden Tabelle IV zusaammengefaßt, wobei die Versuchswerte denjenigen der Beispiele 6 und 7 gegenübergestellt werden.

Beispiel 11

10g Chloramphenicol-PaJmitat-Kristalle des «-Typs und 1 g PolyOxyäthylen-Stearat (HLB 17) werden zusammen unter Erhitzen geschmolzen. Dieses Gemisch wird in 80 ml eines warmen, bei 45° C gehaltenen Wassers unter Verwendung eines Ultraschallhomogenisators gegeben, um die ChioramphenicolrPabnitat-Kristalleiauszukristallisieren. Anschließend wird eine Lösung von Ig Saccharose-Stearatpalmitat (HLB 14), enthaltend etwa 70% Monoester, in 10 ml zugesetzt Die erhaltene Dispersion wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt.

Tabelle IV

Prozentsatz der Bildung von Kristallen des 0-Typs von Chloramphenicol-Palmitat

Beispiel	70°C,24Std. (%)	60° C, 72 SId. (%)
Beispiel 8 (Vergleichsbeispiel) .. Beispiel 6 Beispiel 7	100 30 20	100 20 10

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Wie aus der Tabelle IV hervorgeht, besitzen sowohl die eingesetzten Saccharose-Fettsäureester als auch CPDP eine ausgeprägte Wirkung gegenüber einer Umwandlung der Chloramphenicol-Palmitat-Kristalle des α-Typs in solche des /}-Typs.

Beispiel 9

5,75 g Chloramphenicol-Palmitat-Kristalle des c-Typs werden in einem Gemisch aus 20 g Propylenglykol und 0,5 g Polyoxyäthylen-Sorbitanmonostearat (HLB 15) bei 70 bis 8O⁰C aufgelöst Daneben werden 0,5 g Natriumcarboxymethylzellulose in 35 g Wasser unter Erhitzen aufgelöst Nachdem die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt worden ist, wird die erwärmte Lösung des Chloramphenicol-Palmitats langsam unter Rühren zugesetzt, so daß die Teilchen dieses Palmitats gleichmäßig dispergiert werden.

Anschließend wird eine Lösung von 0^5 g Saccharose-Stearatpalmitat (HLB 11), enthaltend etwa 50% Monoester, in 20 ml Wasser zugegeben. Die bis zur gleichmäßigen Verteilung gerührte erhaltene Dispersion wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt

Beispiel 10 Beispiel 12

10 g Chloramphenicol-Palmitat-Kristalle des α-Typs, 1 g CPDP und 1 g Polyoxyäthylenstearat (HLB 17) werden unter Erhitzen zusammengeschmolzen. Unter Verwendung einer Ultraschallhomogenisierungsvorrichtung wird dieses Gemisch in 80 ml eines warmen, bei 45° C gehaltenen Wassers gegeben, um das Chloramphenicol-Palmitat auszukristallisieren. Anschließend wird die Dispersion mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt

Die nach den vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Beispielen erhaltenen wäßrigen Suspensionen können direkt als solche oral verabreicht werden.

Beispiel 13

Dieses Beispiel ist ein Vergleichsbeispiel, das unter Verwendung von Saccharose-Fettsäureestern oder CPDP durchgeführt wird.

10 g Chloramphenicol-Palmitat-Kristalle des α-Typs sowie 1 g Polyoxyäthylen-Stearat (HLB 17) werden unter Erhitzen zusammengeschmolzen. Dieses Gemisch wird unter Einsatz einer Ultraschallhomogenisierungseinrichtung 80 ml eines warmen, bei 45° C gehaltenen Wassers zugegeben, um das Chloramphenicol-Palmitat auszukristallisieren. Anschließend wird die Dispersion mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt Die auf diese Weise erhaltene Suspension wird während einer Zeitspanne von 24 Stunden bei 70⁰C oder während einer Zeitspanne von 72 Stunden bei 60° C gehalten und anschließend durch Infrarot-Absorptionsspektrophotometrie auf den Gehalt an ChloraTiphenicol-Paltmtat-Kristailen des /»-Typs untersacht Die Ergebnisse dieses Vergleichs tayüs sind in der folgenden Tabelle V zusammengefaßt, und zwai im Vergleich zu den entsprechenden Werten de Beispielen und 12.

Tabelle V

5 g Chloramphenicol-Palmitat werden in 20 g Poly- Prozentsatz der Bildung von Kristallen des /»-Typ äthylenglykol 400 bei 70 bis 8O⁰C aufgelöst. Daneben te von Chloramphenicol-Palmitat

wüd ein Gemisch aus 03 g Polyoxyäthylen-Sorbitaiimonooleat (HLB !5) and Q£5g Saocharose-Stearatpalmitat (HLB 1I), enthaltend etwa 30% Monoester, in 35 g Wasser unter Erhitzen gelöst. Nachdem die Lösung aof ZSimnertemperator abgekühlt worden «5 ist, wird die erwärmte Lösung des Chloramphenicol-

b di

p ,T^V, ,

Palmitats langsam enter Röhren zugegeben, um die Beispid Palimtatteflchen gleichmäßig zo dispergieren. Beispiel

70 10 10

WC 72 Sid

55 5 S

Κ» 618«

Beispiel 14

Einem Gemisch aus 10 g Chloramphenicol-Palmitat-Kriställen des α-Typs sowie 2 g Polyoxyäthylen-Sorbitanmonooleat (HLB 15) werden 80 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird auf etwa 100⁰C unter starkem Rühren erhitzt, um das Chloramphenicol-Palmitat zu schmelzen und zu emulgieren. Dann wird langsam abgekühlt. Dieser Dispersion wird eine Lösung von 1 g Saccharose-Stearatpalmitat, enthaltend etwa 70% Monoester, in 10 ml Wasser zugesetzt, worauf die Dispersion mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt wird.

Beispiel 15

Einem Gemisch aus 10 g Chloramphenicol-Palmitat-Kristallen des α-Typs, 1 g CPDP und 2 g Polyoxyäthylen-Sorbitanmonooleat (HLB 15) werden 80 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird auf etwa 100⁰C unter starkem Rühren erhitzt, um das Chloramphenicol-Palmitat zu schmelzen und zu emulgieren. Dann wird langsam abgekühlt. Die Dispersion wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt.

Beispiel 16

Dieses Beispiel ist ein Vergleichsbeispiel, das unter Verwendung von Saccharose-Fettsäureestern oder CPDP durchgeführt wird.

Einem Gemisch aus 10 g Chloramphenicol-Palmitat-Kristallen des α-Typs sowie 2 g Polyoxyäthylen-Sorbitanmonooleat (HLB 15) werden 80 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren auf etwa 100⁰C erhitzt, um das Chloramphenicol-Palmitat zu schmelzen und zu emulgieren. Dann wird langsam abgekühlt. Die Dispersion wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt. Die auf diese Weise erhaltene Suspension wird nach einer Lagerung bei erhöhten Temperaturen in der geschilderten Weise auf Chloramphenicol-Palmitat-Kristalle des /f-Typs untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VI zusammengefaßt, und zwar im Vergleich zu den entsprechenden Werten der Beispiele 14 und 15.

Tabelle Vl

Prozentsatz der Bildung von Kristallen des /i-Typs von Chloramphenicol-Palmitat

Beispiel

Beispiel 16.
BeisptelM.
Beispiel 15.

100
20
10

WC 72 SML

60 10

homogenisierungsvorrichtung einer Lösung von 2 g Saccharose-Stearatpalmitat (HLB 11), enthaltend etwa 50% Monoester, in 250 ml eines warmen, bei 45⁰C gehaltenen Wassers zugesetzt, um die Chloramphenicolstearat-Teilchen gleichmäßig zu dispergieren.

Beispiel 18

In 90 ml Wasser werden 0,01 bis 20 Gewichtsprozent (bezogen auf Kristalle von Chloramphenicol-Palraitat des α-Typs) Saccharose-Fettsäureester (SE-4) oder Chloramphenicol-Dipalmitat (CPDP) unter Erhitzen aufgelöst, worauf die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt wird. Dann werden 5 g Kristalle von Chloramphenicol-Palmitat des α-Typs dieser

is Lösung zugesetzt und gleichmäßig in ihr unter Verwendung eines geeigneten Rührers dispergiert. Anschließend wird Wasser zur Einstellung eines Gesamtvolumens von 100 ml zugesetzt. Dann wird jede der Suspensionen bei 70 oder 60° C stehengelassen, worauf

die Menge der gebildeten Kristalle von Chloramphenicol-Palmitat des 0-Typs durch Infrarot-Absorptionsspektrophotometrie bestimmt wird. Es werden folgende Ergebnisse erhalten:

Additiv	Menge	70°C,24Std. (%)	60°C, 72 S»d. (%)
SE-4 30 SE-4 SE-4 SE-4 SE-4 35 ^SE"⁴ SE-4 CPDP CPDP CPDP ⁴⁰ CPDP CPDP	0,01 0,05 0,1 1,0 5,0 10,0 20,0 0,01 0.1 1,0 10,0 20,0	70 50 20 5 0 0 0 65 15 0 0 0	55 35 0 0 0 0 0 50 10 0 0 0

Beispiel 19

Die im Beispiel 18 beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß amorphes Chloramphenicol-Palmitat an Stelle der Chloramphenicol-Palmitat-Kristalle des α-Typs verwendet wird. Es werden dabei folgende Ergebnisse erhalten:

Additiv

Wie aus den Tabellen V und VI ersichtlich ist, ist die stabilisierende Wirkung von Saccharose-Fettsäureestern oder CPDP gegenäber einer Umwandlung von Chloraiaphenicol-Palnntat-Kristailen des α-Typs in KristaSe des /s-Typs äußerst bemerkenswert.

Beispiel 17

25 g Chloramphenicolstearat-Kristane des α-Typs sowie 4 g PolyoxyäthylentlOHorbrtanstearat werden unter Erhitzen zu einem Gemach geschmolzen. Diese Schmelze wird enter Verwendung einer Ultraschall-SE-4....

SE-4....

SE-4...

SE-4 ...

SE-2...

CPDP..

CPOP

CPDP..

0.Oi

αϊ

1 10

OjQI

0,1

10 20

85

20

10

70

25

70 0

ο ο ο ο

35

10

Claims

den, worauf die Lösung in Wasser eingegossen

Patentanspruch:

Stabiles pharmazeutisch« Mittel in Form einer wäßrigen oral anwendbaren Suspension von amor- s phen Estern des Chloramphecicols mit höheren Fettsäuren sowie der Kristalle des α-Typs dieser Verbindungen,dadurch gekennzeichnet, daß es als Stabilisierungsmittel Saccharose-Fettsäureester und/oder Chloramphenicol-Dipalmitat in einer Menge von 0,1 bis 30 Gewichtsprozent, bezogen außdas Gewicht des Esters, enthalt