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DE2128375B2 - Basische substituierte Alkylidenamino-oxyalkyl-carbonsäureester, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Basische substituierte Alkylidenamino-oxyalkyl-carbonsäureester, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

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DE2128375B2
DE2128375B2 DE2128375A DE2128375A DE2128375B2 DE 2128375 B2 DE2128375 B2 DE 2128375B2 DE 2128375 A DE2128375 A DE 2128375A DE 2128375 A DE2128375 A DE 2128375A DE 2128375 B2 DE2128375 B2 DE 2128375B2
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DE
Germany
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group
formula
compound
atom
carbon atoms
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DE2128375A
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English (en)
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DE2128375C3 (de
DE2128375A1 (de
Inventor
Jan Van Dijk
Johannes Maria Antonius Zwagemakers
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Koninklijke Philips NV
Original Assignee
Philips Gloeilampenfabrieken NV
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Publication date
Priority claimed from NL7008493A external-priority patent/NL166683C/xx
Priority claimed from NL7102715A external-priority patent/NL7102715A/xx
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Publication of DE2128375A1 publication Critical patent/DE2128375A1/de
Publication of DE2128375B2 publication Critical patent/DE2128375B2/de
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Publication of DE2128375C3 publication Critical patent/DE2128375C3/de
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue basische substituierte Alkyliden-amino-oxyalkylcarbonsäureester, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate. Es ist bekannt, daß rheumatische Erkrankungen zu den schwersten Krankheiten gehören. Es sind zwar Mittet bekannt, mit deren Hilfe diese Erkrankungen be-4> kämpft werden können, aber diese haben meistens ungünstige Nebenwirkungen. So hat die besonders stark wirksame 1 -(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolesstgsäure (Indometacin) eine hohe Toxizität, wodurch der therapeutische Index einen niedrigen Wert V) aufweist.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen basischen subs'.ituierten Alkyliden-amino-oxyalkylcarbonsäureester der Formel I und ihre Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren eine starke entzün-" >*> dungshemmende, eine starke analgetische und eine geringe toxische Wirkung aufweisen.
Die neuen Verbindungen besitzen die Formel I, in welcher
A Schwefel oder die Gruppe -CH-CH-.
mi R, Halogen, CFj oder CH3 und
Rj Halogen sind,
wobei
Ri
oder Rj auch Wusserstoff sein können,
h"> R) Wasserstoff oder ( Hi und
Ri eine gegebenenfalls vcr/weigte Alkylen-
griippc mit bis /u 5 Kohlenstoffatomen sind,
»ι und υ den Wert O oder I haben, wobei
oder 2,
Rs eine gegebenenfalls verzweigte AJkylengruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen darstellt, die durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann,
Y ein cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit
5 oder 6 Kohlenstoffatomen ist oder zusammen mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe und R« und/oder R7 eine mono- oder bicyclische heterocyclische Gruppe mit höchstens 10 Ringatomen bildet, die auch ein Schwefelatom als Ringatom enthalten und durch Methyl substituiert sein kann,
Rs
und R7 jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen darstellen, insgesamt aber nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome aufweisen, wü'jei die Alkylgruppen durch eine Hydroxyl-, sine Alkcxygnjppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acyloxygruppe der Formel 2 (E=Sauerstoff) substituiert sein können, Re ferner eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, HaIogenphenyl- oder Tolylgruppe, eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, eine Pyridylgruppe oder eine Acylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine mono- oder bicyclische heterocyclische Gruppe mit J5 höchstens 10 Ringatom^n bilden können, welche als Ringatom noch ein Sauerstoffatom oder ein zweites Stickstoffatom enthalten kann.
Aufgrund ihrer Eigenschaften können die Verbindungen nach der Erfindung zur Bekämpfung von rheumatoider Arthritis, Morbus Bechterew, Arthritis psoriatica, Kollagenkrankheit, ernster Ostoarthrosis, akuter Gicht, Periarthritis humeroscapularis, akuter steriler nichtinfizierter Bursitis, Thrombophlebitis oder akuter Polyarthritis rheumatica verwendet werden.
Die Dosierung und die Häufigkeit der Verabreichung der Verbindungen zur Bekämpfung dieser Erkrankungen sind vom Grad der Erkrankungen abhängig. In der Regel wird es dem behandelnden Arzt aber keine Schwierigkeiten bereiten, die richtige Behandlung zu rinden, im allgemeinen wird Patienten eine Dosis von bis 1000 mg täglich verabreicht, gewünschtenfalls auf mehrere Portionen verteilt In der Regel sind 100 bis 500 mg täglich genügend.
Die entzündungshemmende Wirkung der Verbindungen wurde im Carragheeninversuch festgestellt, der nach einer Abwandlung des Verfahrens nach Winter, Risley und Nuss, Proc. Soc. Exp. Biol. Ill (1962), 544, durchgeführt wurde. ω
Die Reduktion der durch Carragheenin herbeigeführten Schwellung dient in diesem Versuch als Maß für die entzündungshemmende Wirkung.
Der Versuch wird bei männlichen Ratten mit einem Gewicht von etwa 22Og durchgeführt. 16 Stunden vor b> der Durchführung des Versuches werden die Tiere nüchtern gesetzt. Die zu prüfenden Substanzen werden in einer l%igcn Tragacanthlösung suspendiert und oral verabreicht. Sofort nach Verabreichung des Stoffes erfolgt eine Wasserbelastung bis m 5 ml pro Tier,
Eine Stunde nach Verabreichung der Versuchssubstanz oder gegebenenfalls nach erfolgter Wasserbelastung wird intraplantar 0,05 ml einer I i/2%igen Carragheeninlösung injiziert und die Dicke der Pfote (Dorsal-Plantar-Abstand) mit Hilfe eines Mikrometers bestimmt.
Drei Stuaden nach Verabreichung des Garragheenins wird die Dicke des entwickelten Oedems bestimmt Die Schwellung der Pfote wird in % in bezug auf den Nullstundenwert ausgedrückt Der Hemmungsprozentsatz wird errechnet nach der Beziehung:
% Kontrolltiere — % Testgruppe
% Kontrolltiere — 100
100%.
Aus den Ergebnissen einer Reihe von Doskrungen wird der ED»-Wert errechnet, d.h. diejenige Dosierung, die eine Herabsetzung der Schwellung um 50% herbeiführt
Die analgetische Wirksamkeit der Verbindungen wurde durch eine Abwandlung des Verfahrens nach Randall und Sellito (Arch. Int Pharmacodyn. 109 [1957], 409) bestimmt
Die Herabsetzung der Schmerzreaktion, die durch zunehmenden Druck auf eine mit Hefe infizierte Rattenpfote herbeigeführt wird, dient als Kriterium für die analgetische Wirkung.
Der Versuch wird bei männlichen Ratten mit einem Gewicht von 100 bis 130 g durchgeführt Eine Stunde vor der Verabreichung des Versuchspräparates wird den Tieren intraplantar 0,1 ml einer 20%igen Hefesuspension eingespritzt Die zu prüfenden Verbindungen werden in einer l%igen Tragacanthlösung suspendiert und oral verabreicht 1,2 und 4 Stunden nach Verabreichung der Versuchssubstanz wird der Schmsrzschwellwert bei zunehmendem Druck auf die infizierte Pfote gemessen.
Vergleichsweise wird die Schmerzreaktion einer nicht mit einem Pharmakon behandelten Gruppe von Tieren bestimmt
Die erzielten Ergebnisse werden in % des mittleren Kontrollwertes ausgedrückt.
Aus den Ergebnissen einer Reihe von Dosierungen wird der ED»-Wert errechnet, d.h. diejenige Dosierung, bei der eine Erhöhung von 100% des Schmerzschwellwertes erhalten wird.
Die Verbindungen nach der Erfindung können durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen nach der Erfindung können z. B. dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der Formel 2, in der die Symbole die gleiche Bedeutung wie in der Formel 1 haben und E ein Chloratom, eine Methoxy- oder eine Hydroxylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel 3 oder einem Salz derselben umsetzt, in welcher die Symbole die gleiche Bedeutung wie in der Formel 1 haben und B eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, wobei E nur eine Hydroxylgruppe darstellt, wenn B ein Halogenatom ist. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Benzol, bei Temperaturen zwischen 0 und etwa 1000C durchgeführt. Wenn primäre und sekundäre Amine der Formel 3 zur Reaktion gebracht werden und E ein Chloratom darstellt, wird die Reaktion vorzugsweise in einem sauren Millieu durchgeführt.
Verbindungen nach der Erfindung, in denen Y keine heterocyclische Gruppe mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe bildet, können auch dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 4 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 5 reagieren läßt, wobei die Symbole in den Formeln die gleiche Bedeutung wie in der Formel 1 haben und D ein Halogenatom oder eine Tosyloxygruppe darstellt. Die Reaktion wird gleichfalls vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem der obenerwähnten ι ο Lösungsmittel, durchgeführt Die Reaktionstemperatur Jiegt in der Regel zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels.
Die Verbindungeil der Formel 4 können dadurch erhalten werden, daß man ein SäurechJorid der Formel 2 (E=Cl) mit einer Verbindung der Formel 6 reagieren läßt, in welcher D die gleiche Bedeutung wie in der Formel 4 hat.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel 7 mit einer Verbindung der Formel 8 reagieren läßt, wobei die Symbok in den Formeln die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 haben. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Alkoholen, bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt
Die Verbindungen der Formel 8 können durch saure Hydrolyse aus dem entsprechenden von Aceton abgeleiteten Oxim erhalten werden. Dieses kann durch eines der oben beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Weiter können die neuen Verbindungen dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der Formel 9 mit einer Verbindung der Formel 10 umsetzt, wobei die Symbole in den Formeln die gleiche Bedeutung wie in der Formel 2 haben, während M in der Formel 9 ein Metallatom oder ein Wasserstoffatom darstellt Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Alkoholen, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, durchgeführt Die Reaktion erfolgt in der Regel zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels. Wenn M in der Formel 9 ein Wasserstoffatom darstellt wird vorzugsweise ein Säurebinder zugesetzt
EJ3 anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, in der R4 eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel 9 mit einer Verbindung der Formel 11 umrretzt, wobei die Symbole in den Formein die gleiche Bedeutung wie in der Formel 1 haben und R4' eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist M in der Formel 9 ist bei dieser Reaktion Wasserstoff. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Gemisches in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Alkoholen, durchgeführt.
Als Säuren, mit denen die Amine der Formel 1 Additionssalze bilden können, eignen sich pharmakologisch unbedenkliche organische und anorganische Säuren, z.B. Hälögenwässefslöifsäüfen, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Propionsäure, Palmitinsäure, Benzoesäure, Fumarsäure, p-Toluolsulfonsäure und analgctisch wirksame Säuren, wie Acetyl- hr> salicylsäure und Phenylessigsäure.
Als Beispiele ff'r Acyloxygruppen, die in Rt und R7 vorkommen können, können erwähnt werden: Acetoxy und ([(p-Chlor-a-methylbenzylidenJ-amino^oxyJ-acetoxy.
Die Verbindungen nach der Erfindung können durch an sich bekannte Verfahren zu pharmazeutischen Präparaten, z. B. Tabletten, Pillen, Pulvern, Injektionsflüssigkeiten, Salben, Suppositorien und Dragees, verarbeitet werden.
Als Trägermaterialjen können die in der Pharmazie üblichen Stoffe verwendet werden.
Die Erfindung wird nachstehend anhand einiger Beispiele näher erläutert
Beispiel 1
{[(4-Chlor-«-methylbenzyliden)-amino]-oxyjessigsäure-(2-acetamidoäthyl)-ester
Eine Lösung von 2^7 g 2-Acetamidoäthanol in einem Gemisch von 15 ml Benzol, 10 ml Dioxan und 15 ml Dimethylformamid wurde mit 2,01 ml Pyridin gemischt Das Gemisch wurde unter Rühren bei Zimmertemperatur einer Lösung von 6,15 g j[i{4-Chlor-«-methyl-benzyliden)-amino]-oxy}-acetylchlorid in 5OmI Benzol zugesetzt Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, wonach es mit 10 ml Wasser gemischt wurde. Die Wasserschicht wurde dann von der organischen Schicht abgetrennt Die organische Schicht wurde nacheinander zweimal mit 10 ml Wasser, dreimal mit 10 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wurde anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft Der Rückstand wurde in 50 ml Benzol aufgenommen, aus dem der oben erwähnte Stoff kristallisierte. Schmelzpunkt 112-114° C.
Beispiel 2
N-Methyl-2^'-bis-[2-j[(4-chlor-«-methylbenzyliden)-amino]-oxy}-acetoxy]-diäthylamiii-hydrOchlorid
Eine Lösung von 9,8 g {[(4-Chlor-a-methyIbenzyI-iden)-amino]-oxy|-acetylchlorid in 50 ml Benzol wurde unter Kühlung mit einer Lösung von 238 g N-Methyl-2,2'-dihydroxy-diäthylamin und 5,55 ml Triäthylamin in 50 ml Benzol gemischt Das Gemisch vnirde drei Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann mit 50 ml Wasser gemischt. Nach Abscheidung der organischen Flüssigkeit wurde diese zweimal mit 50 ml Wasser, dreimal mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit 25 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft Der Rückstand wurde in 10 ml Äthanol aufgenomr.ien. Die Lösung wurde mit äthanolischer Salzsäure neutralisiert und mit 100 ml wasserfreiem Diäthyläther verdünnt Der obenerwähnte Stoff kristallisierte aus, wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und aus 300 ml Benzol umkristallisiert. Schmelzpunkt 82—93° C
Beispiel 3
(4-Chlor-a-methylbenzyliden)-amino-oxyessigsäure-(2-dimethylamino-äthyl)-ester-hvdrochlorid
Einer Suspension von 10 g Natriumsalz der (4-Chlor- *-methylbenzyliden)-amino-oxyessigsäure in 30 ml Dimethylformamid wurden 4,3 g 2-Chlor-N,N-dimethy!- äthylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 72 Stunden gerührt. Anschließend wurde es mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Dir erhaltene
ätherische Lösung wurde mit 20 ml 2 η Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wurde dann mit 30 ml 2 η Natronlauge basisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach Eindampfen mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert. Durch Zusatz von DiäthylätheF kristallisierte das Hydrochlorid des (2-Dimethylaminoäthyl)-esters der
(4-Chlor-«-methylbenzyliden)-amino-oxy-essigsäure
aus. Es wurde nochmals aus einem Alkohol-Äther-Gemisch kristallisiert und schmolz dann bei 160—162°C unter Zersetzung.
Beispiel 4
(2-Dimethylaminopropyl)-ester von (4-Chlor-«-methylber.zyliden)-amino-oxyessigsäure-hydrochlorid
Eine Lösung von 23 g (4-Chlor-«-methylbenzyliden)· amino-oxyessigsäure in iö mi Benzol wurde in eine Lösung des Säurechlorids dadurch umgewandelt, daß sie etwa 20 Minuten mit 0,60 ml Thionylchlorid unter Rückfluß gekocht wurde. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Säurechlorid in etwa 12 ml Benzol gelöst.
Diese Lösung wurde unter Kühlung mit Eis mit einer Lösung von 2,09 g 2-Dimethylaminopropanol in 20 ml Benzol gemischt. Nachdem man das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen hatte, wurde es mit etwa 40 ml einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und etwa 20 ml Äther gemischt. Das Gemisch wurde getrennt und die organische Phase einige Male mit Portionen von 10 ml Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeit neutral wurde. Die gewaschene Lösung wurde anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach die Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurden. Der Rückstand, der (2-Dimethylaminopropyl)-ester der (4-Chlor-«-methylbenzyliden)-amino-oxyessigsäure, wurde mit 2 η alkoholischer Salzsäure neutralisiert und das auf diese Weise gebildete Hydrochlorid wurde dadurch kristallisiert, daß der Lösung Diäthyläther zugesetzt wurde. Der Stoff wurde nochmals aus einer zehnmal größeren Menge Benzol kristallisiert und dann im Vakuum bei 10O0C in Gegenwart von Phosphorpentoxid getrocknet. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 118 — 119° C.
Beispiel 5
(2-Methylamino-äthyl)-ester von (4-Chlor-«-methylbenzyliden)-amiho-oxyessigsäure-hydrochlorid
Eine Lösung von 2,79 g des Hydrochlorids von 2-(Methy!amino)-äthanol in 50 ml Dimethylformamid wurde mit einer Lösung von 6-,15 g (4-Chlor-«-methyI-benzylidenj-aminooxyacetylchlorid (nach Beispiel 2 hergestellt) in 30 ml Benzol gemischt. Nachdem man dieses Gemisch 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen halte, wurden die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde dann mit 50 ml Wasser und 50 ml Diäthyläther gemischt: nachdem alles gelöst worden war. wurden die Schichten getrennt. Die wäßrige Lösung wurde noch zweimal mit 50 ml Diäthyläther extrahiert, dann mit einem Überschuß an 2 η Natronlauge alkalisch gemacht und anschließend nochmals dreimal mit Portionen von 50 ml Diäthyläther extrahiert. Der letztere Ätherextrakt wurde dreimal mit Portionen von 15 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde anschließend im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde mit 2 η alkoholischer Salzsäure neutralisiert. Dadurch, daß dieser neutralisierten Lösung Äther zugesetzt wurde, kristallisierte das Hydrochlorid lies (2-mcinyläiViii"iu-äiMyi)-c»icis dci (4-CiMüF-A-ri"ic* thyl-benzyliden)-amino-oxyessigsäure aus. Schmelzpunkt 180-1820C.
Beispiel 6
(2-Aminoäthyl)-ester von (4-Chlor-a-methylbenzyliden)-amino-oxyessigsäure-hydrochlorid
Eine.* Lösung von 0,45 g des Hydrochlorids von 2-Amino-äthanol in 10 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren eine Lösung von 1,2 g (4-Chlor-a-methylbenzylidenj-amino-oxyacetylchlorid in 3 ml Benzol zugesetzt. Nachdem man das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen hatte, wurde es mit 25 ml Diäthyläther und 25 ml einer 10%igen Lösung von Kaliumbicarbonat gemischt. Nach Ablauf der Kohlendioxidgasentwicklung wurde das Gemisch getrennt und wurde die ätherische Schicht nochmals mit 10 ml Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wurde dann mit 6 ml 2 η Salzsäure und anschließend noch zweimal mit insgesamt 15 ml Wasser extrahiert. Die letzteren drei Extrakte wurden vereinigt und dann mit 2 g Kaliumbicarbonat gemischt. Nach Ablauf der Kohlendioxidgasentwicklung wurde das Gemisch zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Dieser ätherische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und dann mit 2 η alkoholischer Salzsäure neutralisiert. Dadurch, daß dieser neutralisierten Lösung Äther zugesetzt wurde, kristallisierte das Hydrochlorid des (2-Aminoäthyl)-esters der (4-Chloroc-methylbenzyliden)-amino-oxyessigsäure aus.
Schmelzpunkt 167—169°C unter Zersetzung.
Durch das Verfahren nach Beispiel 4 wurden auch die folgenden HCl-Salze erhalten (siehe Formel 1):
Bsp. R. R2 A Rj R1 R5 Y R* R- C6H5 Schmp. C
7 α H CH = CH CH, CH2 CH(CHj)CHj — CH, CHj CHj 149—150
8 α H CH = CH CH, CH2 (CHj)2 - C2H4 CjH, 128—129,5
9 α H CH=CH CH, CH2 (CH2), CHj CHj 159—160
IO α H CH = CH CH, CH2 (CHj)2 - -(CH2),- 167—169
11 α H CH = CH CH, CH2 (CH2J2 - -(CHj)-O-(CH2)J- 157—162
12 α H CH = CH CH, CHj (CHj)J -(CH2I,- 163—165
13 α H CH = CH CH, CH2 (CHj)2 CH, 144—147
14 F H CH = CH CH, CH, (CH2)J - CH3 147—149
Kortsft/iine
Bsp R, R2 A
R, R4
17 (M, H (H-CH
18 Cl H (H "(H
19 Cl H (H=CH
20 Cl H CH=- C H
R,
15 Hr H (FI-CH CH1 (H, 1(11,1,
lft Cl (I (H-(H (H, CHj 1(11,I1
(H, (H, (CHj),
CH, (CH,I, (CH1I1
(H, (II, ((Hj)1 H
21 Cl H S
CH, (CH,),
CH, CH, (CH2I1
22 (I H CH=-CH (H, (H, (CH,),
10
R,
* >-■ N Η·)
Schmp. C
(H, CH, ISO 182
CH, CH, 167 168
CFI1 CFI, 163 165
CH, CH, 106 108
CJIn H 172 174
CFI, CH, 164,; i —166
(H, CFI1 174 175,5
23 Cl H (FI-CH (H, CH1 IC Fl,)j
24 Cl H CH-CH CH, (H, (CH1Ij
25 Cl H CH-CH CFI. CFI, (CFl1),
26 Cl H (H = CH CHj CH2
27 Cl H CH=CII CH, CFI, 2fi Cl H CH = (FI CH, CFI,
29 Cl Fl CH-CH CH, CH2
30 Cl Fl Cl! - C Il CH, CH1 (H,
31 Cl H CH=CH CH, CFI,
32 Cl H CH=CF! CH, CFI,
33 Cl Fl CH=CH CII, CH,
CH CFI, CH,
-N
-N./V
H1C N
CH,
139 141
CH,
H·)
CH,
CII, CH1 1I
CCKFl, H*|
N '
163 165
83 84.5 123.5-125
81 82
•ι 60.5 62.5
CH5 160 163
CH, 82 - 146
83 84.5
34 Cl H (H=CH CH, CH2
35 Cl H CH = CH CH, CH2
36 Cl H CH = CH CH3 CFl,
37 CH, H S
38 Cl H S
39 α H S
40 H Br S
CH3 CH,
CH3 CH,
CH. CU,
CH, CH, (CH,)2
< N
—<f 7
C2FI5 192 194
CHj
CHj 187 188
CHj*)
— COCHj»)
C(CH3K
93—96
64—67
Fortsct/img
Bsp. R, R, Λ
R.
Schmp. C
41 Cl
CH2
CH2
69—71
42 Cl
CH = CfI
CH, C(CHj)2 (CHj)2
CH,
Die in der Tabelle mil *) markierten Verbindungen sind freie Basen. Der Neutralisalionsschrilt mit äthanolischer Salzsäure wurde bei diesen Beispielen nicht durchgeführt.
B e i s ρ i e 1 43
15
2-(N-Morpholino)-äthylester von |[(4-Chlor-«-methylbenzyliden)-amino]-oxy|-essigsäure
Ein Gemisch von 14,5 g (2-Chloräthyl)-ester von ^-Chlor-Ä-methylbenzylidenj-aminoJ-oxyj-essigsäure, die durch Reaktion von äquimolaren Mengen an 2-Chloräthanol, ([(4-Chlor-<x-methylbenzyliden)-amino]-oxyj-acetylchlorid und Pyridin in Benzol erhalten war, und 8,6 Morpholin wurde 5 Stunden lang auf einem Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und Diäthyläther und anschließend mit 70 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gemischt. Die Schichten wurden voneinander getrennt und die Wasserschicht wurde noch zweimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden zusammen noch zweimal mit 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann noch dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die gewaschene ätherische Lösung wurde anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wurde in einer fünfmal größeren Menge Äthanol gelöst und dann mit 2 η alkoholischer Salzsäure neutralisiert. Das Hydrochlorid des obenerwähnten Stoffes kristallisierte. Es wurde abgesaugt und nochmals aus einer viermal größeren Menge Äthanol kristallisiert. Schmelzpunkt 159 -162° C.
Be is ρ ie I 44
(N-Äthyl-3-piperidyl)-ester von )[(4-Chlor-«-methylbenzyliden)-amino]-oxy)-essigsäure-hydrochlorid
Eine Lösung von 0,74 g des Dihydrochlorids des (N-Äthyl-3-piperidyl)-esters von 2-Amino-oxyessigsäure in 9 ml absolutem Äthanol wurde mit 0,52 g 4'-Chlor-acetophenon und dann mit einer Lösung von 033 g Natriumacetat in 0,50 ml Wasser gemischt
Nachdem man das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen hatte, wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt Der erhaltene Rückstand wurde mit etwas Wasser gemischt und die erhaltene Lösung wurde anschließend zweimal mit einem Diäthyläther/Petroläthergemisch in einem Verhältnis von 1 :1 extrahiert Dann wurde die wäßrige Lösung mit 9 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gemischt und das Gemisch dreimal mit insgesamt 40 ml Diäthyläther extrahiert Die erhaltene ätherische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Die getrocknete Lösung wurde mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert, wodurch das Hydrochlorid des obenerwähnten Stoffes ausfiel und langsam kristallisierte. Schmelzpunkt 160° C.
Beispiel 45
|(3-Pyridyl)-methyl)-ester von ([(4-Chlor-«-methylbenzyliden)-amino]-oxy|-essigsäure
Einer Lösung von 5,52 g 3-(Hydroxymethyl)-pyridin in 40 ml Pyridin wurde unter Rühren bei 0 bis 5°C in etwa 15 Minuten eine Lösung von 53 ml Chloracetylchlorid in 40 ml Benzol tropfenweise zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde noch 3 Stunden lang bei dieser Temperatur und dann noch eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde anschließend durch Absaugen -entfernt und die klare Lösung im Vakuum auf etwa 18 g eingeengt. Dieser Rückstand wurde mit 50 ml Eiswasser gemischt und dann dreimal mit insgesamt 200 ml Benzol extrahiert. Die Benzollösung wurde viermal mit insgesamt 60 ml Eiswasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum bei 30 bis 40°C größtenteils abdestilliert Von dem erhaltenen Rückstand, der aus 3-[(2-ChIor-acetoxy)-methyl]-pyridin bestand, wurden 5,6 g sofort mit 5,1 g 4'-Chloracetophenonoxim und 30 ml Dimethylformamid gemischt. Der so erhaltenen Lösung wurden unter Rühren bei 00C langsam 13g pulverisiertes Natriumhydroxid zugesetzt. Das Gemisch wurde dann noch eine halbe Stunde bei 00C und anschließend noch 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nachdem diesem Gemisch 1 ml Essigsäure zugesetzt worden war, blieb das Gemisch 14 Stunden lang bei 0°C stehen. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und das Konzentrat wurde mit 140 g Eis-Wasser-Gemisch und 100 ml Benzol gemischt. Die Schichten wurden voneinander getrennt und die wasserhaltige Schicht wurde noch zweimal mit Benzol gewaschen. Der Gesamtbenzolextrakt wurde dann mit 50 ml 0,5 molarer Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen. Der gewaschene Benzolextrakt wurde im Vakuum konzentriert, wonach Nebenprodukte chromatographisch mit Hilfe einer Silicagelsäure und Methylenchlorid+5 VoL-% Aceton als Eluierungsmittel entfernt wurden. Der obenerwähnte Stoff kristallisierte und schmolz bei 60,5 bis 62,5° C
Beispiel 46
Tablette
200 g {[(a-Methyl-4-chlorbenzy!iden)-amino]-oxy(-essigsäure-(l-methyl-2-dimethylamino)-äthyIester-hydrochlorid wurden mit 190 g sea-Calciumphosphat, 90 g mikrokristalliner Cellulose und 120 g eines Gemisches aus 200 Teilen Maisstärke, 32 Teilen Talk und 4 Teilen Magnesiumstearat gemischt bis ein homogenes Ge-
misch entstanden war. Dann wurden aus diesem Gemisch Tabletten mit einem Durchmesser von 13 mm und einem Gewicht von 600 mg gepreßt.
Suppositorium
100 mg ([(a-Methyl-4-chlorbenzyliden)-amino]-oxy|- essigsäure-(2-dirnethylarnino)-äthylester-hydrochlorid wurden mit 1,5 g Supposilorienmasse zu einem Suppositorium verarbeitet.
Injektionsflüssigkeit
100 g {[(«-Methyl-4-brombenzyliden)-amino]-oxy|- essigsäure-(2-dimethylamino)-äthylester-hydrochlorid wurden mit 15 g Benzylalkohol gemischt. Das Volumen
wurde dann mit destilliertem Wasser auf 1000 ml aufgefüllt. Anschließend wurde durch ein Bakterienfilter filtriert, und es wurden Ampullen von 1 oder 2 ml aseptisch mit dieser Lösung gefüllt.
Die überlegenen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen gehen aus folgenden Vergleichs versuchen hervor:
Von (4-Chlor-«-methylbenzyliden)-amino-oxyessigsäure-(2-dimethylaminoäthyl)-ester (Beispiel 3) urd von Indometacin wurden der LDso-Wert nach 14 Tagen (d.h. 14 Tage nach Verabreichung einer einzigen Dosis) und der ED5o-Wert bestimmt und hieraus der therapeutische Index LD50/ED50 berechnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
LD50 [mg/kg] (14 Tage) ED% [mg/kg]
Index
LD;o/ED5o
Verbindung nach Beispiel 3 > 1000
Indometacin 13
Indometacin hat demnach — im Gegensatz zur Verbindung nach Beispiel 3 — den Nachteil einer hohen Toxizität 14 Tage nach Verabreichung einer einzigen Dosis.
Ferner wurde von einer Reihe der in den Beispielen genannten Verbindungen der LDso-Wert nach 48 Stunden bestimmt. Auf eine Bestimmung der LD50-Werte nach MTagen wurde jedoch verzichtet, nachdem für die obengenannte Verbindung gefunden worden war, daß
34
3
>29
4,3
der LDso-Wert nach 14 Tagen mit dem LDso-Wert nach 48 Stunden identisch ist.
Werden diese LDso-Werte als LD50-WeHe nach 14 Tagen zur Berechnung des therapeutischen Index herangezogen, so ergibt sich, daß der therapeutische Index der neuen Verbindungen zwischen 20 und 40, in vielen Fällen sogar zwischen 30 und 40 liegt. Demgegenüber beträgt der vergleichbare therapeutische Index für Indometacin nur etwa 3,4.

Claims (4)

  1. Patentansprüche;
    U Verbindungen 4er Formel I (siehe Formelblatt) und deren Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, in welcher
    A Schwefel oder die Gruppe —CH=CH—,
    R1 Halogen, CF3 oder CH3 und
    R2 Halogen sind,
    wobei
    Ri
    oder R2 auch Wasserstoff sein können,
    R3 Wasserstoff oder CH3 und
    R4 eine gegebenenfalls verzweigte Alky-
    lengmppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen sind,
    m und η den Wert 0 oder 1 haben, wobei m+n=l oder 2,
    R5 eine gegebenenfalls verzweigte Alky-
    lengmppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen darstellt, die durch eine rhenvigruppc substituiert sein kann,
    Y ein cyclischer Kohlenwasserstoffrest
    mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen ist oder zusammen mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe und Re und/ oder R; eine mono· oder bicyclische heterocyclische Gruppe mit höchstens 10 Ringatomen bildet, die auch ein Schwefelatom als Ringatom enthalten und durch Methyl substituiert sein kann,
    R6
    und R7 jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mil höchstens 8 Kohlenstoffatomen darstellen, insgesamt aber nicht mehr als 10 Kohlenstoffatom« aufweisen, wobei die Alkylgruppen durch eine Hydroxylgruppe, eine AIkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aryloxygruppe der Formel 2 (E-Sauerstoff) substituiert sein können,
    R6 ferner eine Cycloalkylgruppe mit 3
    bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl·, Halogcnphenyl- oder ToIyI-gruppe, eine Phenylalkylgnippe mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, eine Pyridylgruppe oder eine Acylgruppe mit höchstens IO Kohlenstoffatomen bedeutet und R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das »ic gebunden sind, eine mono- oder bicyclische heterocyclische Gruppe mit höchstens IO Ringatomen bilden können, welche als Ringatom noch ein Sauerstoffatom oder ein zweites Stickstoffatom enthalten kann.
  2. 2. |[(4-Chlor-«-methylbenzyliden)-amino]-ox>jessigsäure(2-dimethylaminoäthyl)-ester und dessen Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) eine Verbindung der I ormel 2 mit einer Vit bindung der Formel i umsetzt, in welchen die Reste Ri-R;. A. Y, m und // '.lit· vorstehende
    Bedeutung haben, E ein Chloratom, eine Methoxygrnppe oder eine Hydroxylgruppe darstellt und B eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom ist, wobei E nur eine Hydroxylgruppe darstellt, wenn B ein Halogenatom ist, oder
    b) eine Verbindung der Formel 4 mit einer Verbindung der Formel 5 reagieren läßt, in welchen die Reste R)-R7, A, Y, OT und α die vorstehende Bedeutung haben und D ein Halogenatom oder eine Tosyloxygruppe darstellt, oder
    c) eine Verbindung der Formel 7 mit einer Verbindung der Formel 8 reagieren läßt, in weichen die Reste Ri-R7, A, Y, m und π die vorstehende Bedeutung haben, oder
    d) eine Verbindung der Formel 9 ash einer Verbindung der Formel 10 umsetzt, in welchen die Reste Ri-R7, A, Y, m und π die vorstehende Bedeutung haben und M ein Metzüatom oder ein Wasserstoffatom darstellt, oder
    e) eine Verbindung der Formel 9 mit einer Verbindung der Formel 11 umsetzt, in welchen die Reste Rt-Ri, A, Y, ία und π die verstehende Bedeutung haben, rV eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und M ein Wasserstoffatom ist,
    und gewünschtenfalls die freien Basen in üblicher Weise in Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren überfahrt.
  4. 4. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel 1 oder einem Säureadditionssalz derselben mit einer pharmakologisch unbedenklichen Säure neben Qblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen.
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