DE2126305C - Process for the preparation of 12 Mono O acetyldigoxin - Google Patents
Process for the preparation of 12 Mono O acetyldigoxinInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein neuesThe invention relates to a new one
Verfahren zur Hmltltas ^r. !:-M.'»..-»-acWylcliBOxin der FormelProcedure for Hmltltas ^ r. !: - M. '»..-» - acWylcliBOxin the formula
Oi ΧΛΜ., /Oi ΧΛΜ., /
"· I H., /
H "· I H., /
H
HOHO
IIII
Es ist bekannt, daß die fünf acelylierbaren Hydroxylgruppen de>. Dipoxin-- der iormel IIIt is known that the five acelylatable hydroxyl groups de>. Dipoxin - the iormel II
T=OT = O
HOHO
\\
I H 1 OHI H 1 OH
OHOH
CH3 CH 3
OHOH
in den Stellungen 12 (äquatorial), 3' (axial), 9' (axial), 15' (axial) und 16' (äquatorial) infolge der unterschiedlichen Reaktionsfähigkeit bei der üblichen Veresterung mit Essigsäureanhydrid und Pyridin in der Reaktionsfolge abnehmender Reaktivität 16' > 12 > 15' > 9' ·.--- 3' acetyliert werden in der Weise, daß zunächst das lö'-'Mono-O-acetyldigoxin (/i-Acetyldigoxin) entsteht, unter zunehmend forcierten Reaktionsbedingungen sich dann jeweils vorherrschend das 12,1 o'-Di-O-acetyldigoxin, das 12,15',16'-Tri-O-acetyldigoxin und schließlich das 12,.V.9',15',l6'-Penta-O-acetyldigoxin bilden (G. M a e r t e η und G. Haberland, Arzneimiuel-Forsch. 20, S. 347 bis 351 [197O]). Da bei der direkten Aectylierung von Digoxin stets die Hydroxylgruppe in 16'-Stellung acetyliert wird, sind die anderen vier isomeren Mono-in the positions 12 (equatorial), 3 '(axial), 9' (axial), 15 '(axial) and 16' (equatorial) due to the different Reactivity in the usual esterification with acetic anhydride and pyridine in the Reaction sequence of decreasing reactivity 16 '> 12> 15' > 9 '· .--- 3' are acetylated in such a way that the Lö '-' Mono-O-acetyldigoxin (/ i-acetyldigoxin) arises, under increasingly forced reaction conditions then prevailing in each case 12,1 o'-di-O-acetyldigoxin, the 12,15 ', 16'-tri-O-acetyldigoxin and finally the 12, .V.9 ', 15', 16'-Penta-O-acetyldigoxin form (G. M a e r t e η and G. Haberland, Arzneimittel-Forsch. 20, p. 347 bis 351 [197O]). Since in the direct aectylation of digoxin the hydroxyl group is always in the 16'-position is acetylated, the other four isomeric mono-
55 Synonyma 55 Synonyma
16' = β = 4"'16 '= β = 4 "'
9' = Λ = 3"9 '= Λ = 3 "
3' = γ 3 '= γ = 3'= 3 '
O-acetyldigoxine auf diesem Wege auch bei Änderung der Reaktionsverhältnisse nicht oder nur in sehr geringen Mengen zugänglich. Das 15'-Mono-O-aceiyldigoxin (λ-Acetyldigoxin) wird entweder aus Lanatosid C durch enzymatische Glucoseabspaltung oder aus /i-Acetyldigoxin durch Isomerisierung erhallen. Die Isolierung von 12-Mono-O-acetyldigoxin ist in der Literatur beschrieben worden: Haberland, Arzneimittel-Forsch. 15, S. 481 bis 483 (1965). vermutete die Verbindung bei der vorsichtigen Verseifung eines Di-O-acetyldigoxins; Voigtländer und B a I s a m, Arch. Pharmazie 301, S. 208 bis 219 Π968). fanden sie bei der Acetylierung von Digoxin zum /i-Acetyldigoxin: M a e r t e η und H a b e r I a η d (s. oben) erhielten sie durch p:\rtielle Desacetyhcrung von 12,16'-Di-O-ai:ctyldigoxm. Über die Höhe derO-acetyldigoxine does not use this route, or only to a very small extent, even when the reaction conditions are changed Quantities accessible. The 15'-mono-O-aceiyldigoxin (λ-acetyldigoxin) is either made from lanatoside C obtained by enzymatic cleavage of glucose or from / i-acetyldigoxin by isomerization. The isolation of 12-mono-O-acetyldigoxin is in the literature has been described: Haberland, Arzneimittel-Forsch. 15, pp. 481 to 483 (1965). suspected the compound in the careful saponification of a di-O-acetyldigoxin; Voigtländer and B a I s a m, Arch. Pharmazie 301, pp. 208 to 219 Π968). they found in the acetylation of digoxin to / i-acetyldigoxin: M a e r t e η and H a b e r I a η d (see above) they were obtained by p: \ rtielle desacetyhcrung of 12,16'-Di-O-ai: ctyldigoxm. About the amount of
Ausbeulen an dem als Nebenprodukt entstehenden 12-Mono-O-ac-etyldigoxin werden jeweils keine Anpben gemacht. Die Nacharbeilung ergab bei der Arbeii-v.eise von Haberland und bei der \un Radien und Haberland emc Ausbeute von 1.30Z11- bei der Arbeitsweise von Vu i g ι | ä n d e r und Balsam eine Ausbeute von 5.8"',, 12-Mono-0-act.i;· !digoxin bezogen auf das jeweils eingesetzteBulges on the 12-mono-O-ac-etyldigoxin formed as a by-product are not used in each case. The subsequent division resulted in the work of Haberland and in the \ un radii and Haberland emc yield of 1.3 0 Z 11 - with the work of Vu ι | ä the n Balsam and a yield of 5.8 "',, 12-mono-0-act.i · digoxin used in each case based on the!
8 und 10.8 and 10.
Au
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Verf.·
undAu
deuis
Author ·
and
Gew:·
her i.Weight: ·
her i.
von
kierfrom
kier
der USA.-Patentschrift 3 531 4(-.2 mid der neu Offenlegungsschrifi ll;.V>l73 sind zwei • ren zur selektiven Acetylien;n;j \On Digovin ,n anderen herzwirksamen Steroiden zwecks ■■tune von bei der direkten Acetyln-runi· his- »iit oder nur schwer zugängi-ehen Aeeulderi-the USA.-Patent 3 531 4 (-. 2 mid of the new Offenlegungsschrift l l ; .V> l73 are two • ren for selective acetyls; n; j \ O n digovin, n other heart-acting steroids for the purpose of ■■ tune in the direct Acetyln-runi · his- »iit or only with difficulty accessible aeeulderi-
lekannt; sie beruhen darauf, die Hsdroxyl-. ι mit größerer Reaktivität durch Einführung Lhutzgruppen gegen die Acetylierung zu blok"-leaned; they are based on the hsdroxyl-. ι with greater reactivity by introducing protective groups against acetylation to blok "-
die entstandenen Ester zu aeetvlieren und an-■•'end die Schutzgruppen wieder abzuspalten. . :i dem Verfahren gemäß der I SA i'atent-. .«531 462 erfolgt die Einluhtung der Sduitz- ·.· mittels Phosgen, so daß z. B. aus Di»uxin el 13) Digoxin-3'", 4"'-cyclocarbonat ( "" Di-I5',16'-cyclocarbonal) (a) entsteht. In der USA.- :>chrifl 3 514 441 ist unter anderem die weitere hrensfolge beschrieben (Beispiel l)): • 12-Mono-0-aceiyldigoxin-3",4'"-cyciocarbo-12-Mono-0-aceiyldigoxin-!5'.!6'-cyclocarbo- to etvlate the esters formed and then split off the protective groups again. . : i the procedure according to the I SA i'atent-. . «531 462 the Sduitz- ·. · Are luted by means of phosgene, so that z. B. from Di »uxin el 13) digoxin-3 '", 4 "' - cyclocarbonate (""Di-15',16'-cyclocarbonal) (a) arises. In the USA.-:> chrifl 3 514 441, among other things, the further sequence of events is described (Example 1 )): • 12-Mono-0-aceiyldigoxin-3 ", 4 '" - cyciocarbo-12-Mono-0-aceiyldigoxin- ! 5 '.! 6'-cyclocarbo-
spg gpspg gp
12-Mono-ö-acetyldigoxin (e). wobei Aus- 3o Bildung schwer abtrennbarer isomerer Mono-O-acetyl-12-mono-δ-acetyldigoxin (s). whereby from 3 o formation of difficult to separate isomeric mono-O-acetyl-
TlV:
fiil TlV:
fiil
Worten. Bezogen auf Digoxin betraut die Ausbeute an 12-Mono-O-acetyldigoxin jedoch nur 28n/0.Words. However, based on digoxin, the yield of 12-mono-O-acetyldigoxin is only 28 n / 0 .
Nach dem Verfahren der deutschen üffenlegungssebrift 1 939 173 erfolgt die Einführung von Sehutzdere zwischen etwa 8 und 10. Die Desacetyüerung erfolgt beispielsweise mit einem Gemisch aus Kaüumhydrogencarbcnat und Kaliumcarbonat.According to the procedure of the German declaration of disclosure In 1939 173 the introduction of Sehutzdere takes place between about 8 and 10. The deafness takes place, for example, with a mixture of Kaüumhydrogencarbcnat and potassium carbonate.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens desacetyiiert man em Gemisch von 12,16'-Di-O-acetyldigoxin und n.lS'.lo'-Tri-O-acetyldigoxin, das durch partielle Acetylierung von Digoxin erhalten ist.In a particularly preferred embodiment of the process according to the invention, deacetyiation is carried out em mixture of 12,16'-di-O-acetyldigoxin and n.lS'.lo'-Tri-O-acetyldigoxin, which is produced by partial Acetylation of digoxin is obtained.
Diese Acetylierung erfolgt zweckmäßigerweise mitThis acetylation is expediently carried out with
ίο Essigsäureanhydrid im Molverhältnis 1 : 0,9 bis ! : 4,4, vorzugsweise im Molverhältnis 1 : 3,3 bis 1 : 3,7. in Pyridin als Lösungsmittel während etwa 1 Stunde und 3 Tagen, vorzugsweise während 3 bis 7 Stunden, und bei Temperaturen zwischen etwa 0ίο acetic anhydride in a molar ratio of 1: 0.9 to ! : 4.4, preferably in a molar ratio of 1: 3.3 to 1: 3.7. in pyridine as a solvent for about 1 hour and 3 days, preferably for 3 to 7 hours, and at temperatures between about 0
is und 60 C, insbesondere zwischen 30 und 45 C.is and 60 C, especially between 30 and 45 C.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren beträgt das Gewichtsverhältnis von 12,16'-Di-O-acetyldigoxin zu 12.15\16'-Tri-O-acetyldigoxin in dem für die Desacelylierung eingesetzten Gemisch vorzugsweise etwa 40 : 60 bis 60 : 40.In the process according to the invention, the weight ratio of 12,16'-di-O-acetyldigoxin to 12.15 \ 16'-Tri-O-acetyldigoxin in the one used for deacelylation The mixture used is preferably about 40:60 to 60:40.
Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Nebenprodukt anfallende Digoxin kann in einfacher Weise nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise mittels Säulenchromatographie an Aluminium- ;5 oxid oder mittels Verteilung an zwei miteinander nicht mischbaren Phasen, abgetrennt werden.The digoxin obtained as a by-product in the process according to the invention can be obtained in a simple manner Way according to methods known per se, for example by means of column chromatography on aluminum ; 5 oxide or by distributing to two with each other not miscible phases, are separated.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren läßt sich also das 12-Mono-O-acetyldigoxin ohne Einführung und Abspaltung von Schutzgruppen und ohne dieAccording to the process according to the invention, the 12-mono-O-acetyldigoxin can therefore be introduced without introduction and cleavage of protecting groups and without the
jn nicht angegeben sind. Beim Nacharbeiten .!en folgende Ausbeuten gefunden a: 69%. b: 65°/„, ."ι1"1,,; die Ausbeuten für b und c decken sich gut ilen in Beispiel 5 der USA.-Patentschrift 3 514 441 digoxine einfacher und im Vergleich zu den Methoden von Vo i g t 1 ä η d e r und Balsam sowie M a e γι e η und H a b e r I a η d vorteilhafter herstellen. 2-Mcno-O-acetyldigoxin wird bei dem erfindungs-jn are not specified. The following yields were found on reworking a: 69%. b: 65 ° / ",." ι 1 " 1 "; the yields for b and c coincide well in Example 5 of US Pat. No. 3,514,441 digoxine simpler and compared to the methods of Vo igt 1 ä η der and Balsam as well as M ae γι e η and H but I a η d produce cheaper. 2-Mcno-O-acetyldigoxin is used in the invention
b 70°/b 70 ° /
.lie analoge Gitoxin-Aufarbcilung angegebenen 35 gemäßen Verfahren in einer Ausbeute von etwa 70%.lie analogous Gitoxin-Aufarbcilung specified 35 according to the method in a yield of about 70%
bezogen auf eingesetztes Digoxin erhalten.obtained based on digoxin used.
Dieses Ergebnis ist überraschend. Denn die Reihenfolge der abnehmenden Reaktivität, die oben für die Veresterung der fünf Hydroxylgruppen im DigoxinThis result is surprising. Because the order the decreasing reactivity mentioned above for the esterification of the five hydroxyl groups in digoxin
gruppen z. B. in das Digoxin entweder mittels Phenyl- 40 angegeben wurde, sollte in gleicher Weise auch für den borsäure (Beispiel 13) oder mittels wäßriger Arsen- Vorgang der Verseifung (Desacetylierung) zu ertrioxidlösung (Beispiel 16). Ausbeuten sind nicht an- warten sein, d. h. die Desacetylierung sollte in dergroups e.g. B. in the digoxin was given either by means of phenyl 40, should in the same way for the boric acid (Example 13) or by means of an aqueous arsenic process of saponification (deacetylation) to trioxide solution (Example 16). Yields are not to be expected; H. deacetylation should be in the
Reihenfolge 16' > 12 > 15' > 9' 3' erfolgen (vgl.Sequence 16 '> 12> 15'> 9 '3' take place (cf.
._ . .,.o.c_... _ „. „ K a r r e r, Lehrbuch der organischen Chemie, 13. Auf-._. .,. o . c _... _ ". "K arrer, textbook of organic chemistry, 13th edition
acetylierte Verbindungen erhalten; eine Nacharbeitung 45 lage. S. 691, Ziffer 3, und C. H. R. Barton, Die von Beispiel 16 ergab 62% 12-Mono-O-acetyldigoxin Prinzipien der Konformalionsanalyse [Nonel-Vorsowie eine Reihe von Nebenprodukten (darunter trag], Angcw. Chem. 82. S. 827 bis 834 [1970], ins-14°.„ isomeres Mono-O-acetyldigoxin): für die Ab- besondere S. 830, rechte Spalte, Zeilen 18 bis 24). trennung dieser Nebenprodukte von dem gewünschten Während die partielle Desacetylierung des 12.16'-Di-12-Mono-O-acetyldigoxin ist ein erheblich größerer -s0 O-acetyldigoxins erwartungsgemäß zum 12-Mono-Aufwand erforderlich als für die bei dem erfindungs- O-acctyldigoxin führt, verläuft sie beim 12,15'. 16'-Tngemäßen Verfahren erforderliche Trennung Digoxin/ O-;u:etvldisoxiti wider Erwarten nicht gemäß deracetylated compounds obtained; a rework 45 situation. P. 691, item 3, and CHR Barton, Die of Example 16 yielded 62% of 12-mono-O-acetyldigoxine Principles of Conformalion Analysis [Nonel-Vors and a number of by-products (including trag], Angcw. Chem. 82, p. 827 bis 834 [1970], ins-14 °. “isomeric mono-O-acetyldigoxin): for the special p. 830, right column, lines 18 to 24). separation of these by-products from the desired one. During the partial deacetylation of the 12.16'-di-12-mono-O-acetyldigoxin, a considerably larger - so O-acetyldigoxin, as expected, is required for the 12-mono effort than for the O-acctyldigoxin according to the invention leads, it runs at 12.15 '. Separation digoxin / O-; u: etvldisoxiti, contrary to expectations, not required in accordance with the 16 'method according to the
Ig (p
peacben. Bei der Nacharbeitiing von Beispiel 13 wurden
29°/o 12-Mono-O-acetylgigoxin und 670Z0 höherIg (p
peacben. In the Nacharbeitiing of Example 13 29 ° / o 12-mono-O-acetylgigoxin and Z 67 0 0 were higher
g
12-Mono-O-acetyldigoxin.G
12-mono-O-acetyldigoxin.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Gldii d V
O-;u:etyldigoxin
Reihenfolge 16'
Reihenfolge 16'The invention relates to a process for Gldii d V O-; u: etyldigoxin
Order 16 '
Order 16 '
12
15'12th
15 '
15', sondern gemäß der 12. Als Mono-O-acetyldi-15 ', but according to the 12. As Mono-O-acetyldi-
Herstellung von 12-Mono-O-acetyldigoxin; das Ver- 55 goxin wird nicht das 15'-sondern das 12-Mono-acetyl-Production of 12-mono-O-acetyldigoxin; the ver 55 goxin is not the 15'- but the 12-mono-acetyl-
fahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ge- digoxin erhalten.Driving is characterized by the fact that a digoxin is obtained.
misch aus im-wesentlichen 12,16'-Di-O-acetyldigoxin T-itellt man das Gemisch aus im wesentlichena mixture of essentially 12,16'-di-O-acetyldigoxin T-it is made the mixture of essentially
und 12,15',16'-Tri-O-acetyldigoxin unter schwach alkalischen Bedingungen desacetyiiert.and 12,15 ', 16'-tri-O-acetyldigoxin under weak deacetyiated in alkaline conditions.
In einer bevorzugten Ausführiingsform des erfindungsgemäßen Verfahrens arbeilet man bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 60 C. insbesondere zwischen etwa 30 und 45CC.In a preferred Ausführiingsform of the novel process arbeilet at a temperature between about 0 and 60 C., in particular between about 30 and 45 C C.
Man desacetyiiert vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 3 Tage, insbesondere 3 bis 7 Stunden.Deactivation is preferably carried out for about 1 hour to about 3 days, in particular 3 to 7 hours.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens desacet\liert man bei einem pH-Wert zwischen etwa 7.2 und 12, insheson-In a preferred embodiment of the invention Procedure is deacet \ liert at a pH value between about 7.2 and 12, insheson-
otellt man das Gemisch aus im 12.16'-Di-O-acetyldigoxin und 12.15'.16'-Tn-O-UCeIyI-digoxin durch partielle Acetvlierunc \on Digoxin her, si' ergibt sich eine wesentlich \ esserte Hcrstellungsweise von 12-Mono-()-acetyldigo\in. wenn nicht nur das l2,1,6'-Di-C)-acet\ldigoxin, das bei der partiellen Acetylierung son Digoxin nicht ohne gleichzeitige Bildung von 12.1.V 16'-Tri-O-acetyldigoxin entsteht, sondern auch das erhaltene Acelylierungsgemisch ohne vorherige Abtrennung der Diacetyl- von der Triaceiylverhinduns· sich eriindungsgemäli zumIf the mixture of im 12.16'-di-O-acetyldigoxin and 12.15'.16'-Tn-O-UCeIyI-digoxin is produced by partial acetylation of digoxin, the result is a significantly improved production method of 12-mono- () -acetyldigo \ in. if not only the L2, 1, 6'-di-C) -acet \ ldigoxin, is not produced in the partial acetylation son digoxin without simultaneous formation of 12.1.V 16'-tri-O-acetyldigoxin, but also the obtained Acelylierungsgemisch without prior separation of the diacetyl from the triacetyl inhibitor according to the invention
gewünschten 12- M.i;io-Ü-acei\ldigoxin dcsacet\licrendesired 12- M.i; io-Ü-acei \ ldigoxin dcsacet \ licren
läßt. Als Nebenprodukt bei dieser partiellen Desacetylierung bildet sich Digoxin. das nach Abtrennung erneut für die Acetylieriing eingesetzt verden kann, wodurch sich die Wirtschaftlichkt'i des neuen Verfahrens weiter erhöht. Da weder die Gewinnung von n.lft'-Di-O-aceiyldigoxin in hoher Ausbeute ohne die gleichzeitige Entstehung von Digoxin noch die Gewinnung von ausschließlich 12,15'.16'-Tri-O-acetyidigoxin gelingt, ist für das erlindungsgemäik Verfahren wesentlich der überraschende Befund, daß 12.1 o'-Di-O-acetyldigoxin und 12,15', 16'-Tri-O-aeetyldigoxin im Gemisch sich selektiv zu 12-Mono-O-aceiyldigoxin desacetylieren lassen.leaves. As a by-product of this partial deacetylation digoxin is formed. which can be used again for acetylation after separation, which increases the economic efficiency of the new process further increased. Since neither the production of n.lft'-Di-O-aceiyldigoxin in high yield without the simultaneous formation of digoxin nor the production of exclusively 12,15'.16'-tri-O-acetyidigoxin succeeds is for the method according to the invention essentially the surprising finding that 12.1 o'-di-O-acetyldigoxin and 12.15 ', 16'-tri-O-aeetyldigoxin in the mixture selectively to 12-mono-O-acelydigoxin let deacetylate.
Fine fortschrittliche Herstellungsweise von 12-Mono-O-acetyldigoxin wie verfahrensgemäß angegeben dürfte vor allem aus folgenden Gründen von Bedeutung sein: Die allgemein bekannte R esorpiionserhöh'ing genuiner Herzglykoside nach Acetylierung ist auch beim 12-Mono-O-acetyldigoxin zu beobachten und dürfte bei dieser Verbindung nach pharmakologischen Befunden mögliciierweise ein Maumum (etwa annähernd 100"Z11ItIe Resorption beim Menschen) erreicht haben. So muß /. B. zur Erzielung der gleichen I.eialiiiitsquoien oral hei elcr Kal/e von /i-Acelyldiguxin das 3,0fache der intravenösen Dosis gegeben werden. "5 während beim 1 2-Mono-0-acet\ !digoxin das 1.2fache der intravenösen Dosis genügt (Bent he: Zusammenhang /wischen I ipoidlösliehkeii und Resorption verschiedener Digitalisglykoside, in: Kreislauf-Bücherei. Bd. 24. Probleme der klinischen Prüfung herzwirksamer GUkoside). Auch beim Meerschweinchen ist gefunden worden, daß das Verhältnis von intravenös tödlicher Dosis /u iiitradtuulenal tödlicher Dosis, das allgemein als Maß für die enlerale Resorption gilt, bei der liifusionsgeschwindigkeii I f>5 μ g/kg/min -1S zum Beispiel für \-Aeetyldigoxin 1 : 5.2 und für 12-Mono-O-aeetyldigoxin nur 1 : 1.3 betragt. Auf Grund dieser biologischen Daten weist das 1 2-Mono-O-aeetykligoxin einen klaren Vorteil gegenüber den bereits im Handel befindlichen Präparaten mit \- bzw. /f-Aceiyldigoxin auf.The progressive production method of 12-Mono-O-acetyldigoxin as stated according to the process should be of importance for the following reasons: The well-known increase in the increase in the level of rejection of genuine cardiac glycosides after acetylation can also be observed with 12-Mono-O-acetyldigoxin and should be According to pharmacological findings, this compound may have reached a level (approx. approximately 100 "Z 11 ItIe absorption in humans). For example, in order to achieve the same level of efficiency orally with the cal / e of / i-acelyldiguxin, the 3, 0 times the intravenous dose can be given. "5 while with 1 2-mono-0-acet \! Digoxin 1.2 times the intravenous dose is sufficient (Bent he: connection between I ipoidlösliehkeii and resorption of various digitalis glycosides, in: Kreis-Bücherei. Vol 24. Problems of the clinical testing of cardiac active GUcosides). It has also been found in guinea pigs that the ratio of intravenous lethal dose / u iiitradtuulenal lethal dose, which is generally used as a measure of enleral absorption, at the liifusion rate I f> 5 μg / kg / min - 1 S, for example for \ -Aeetyldigoxin 1: 5.2 and for 12-Mono-O-aeetyldigoxin only 1: 1.3. On the basis of these biological data, the 12-mono-O-aeetykligoxin has a clear advantage over the preparations with \ - or / f-acyldigoxin that are already on the market.
!einer kann die bei den in: Zuckerteil aeeiylierien Glykosiden \- und /i-Acetyldigoxin /u beobachtende Isomerisierung durch Acetyl wandern ng beim 1 2-Mono-O-aceiyldiBoxin nicht auftreten: darüber hinaus ze.gi 12-Mono-0-aeei\ldiüoxm eine größere Stabilität gegenüber einer Aceniabspaliung. niese beiden älrukiurell bedingten Eigenschaften des 12-Mono-O-aceiyldmoxms führen /u einer «eiteren, auch im pharmakolouischen Experiment zu beobachtenden Erhöhung der "Sicherheit der Wirkung (geringe biologischeOne of the isomerization by acetyl migrating observed in the sugar part aeeiylierien glycosides \ - and / i-acetyldigoxin / u cannot occur with 1 2-Mono-O-acceiyldiBoxin: in addition there is also 12-Mono-0-aeei \ ldiüoxm greater stability compared to acenia spaling. These two älrukiurell-related properties of the 12-mono-O-aceiyldmoxms lead / u to a "purulent increase in the safety of the effect , which can also be observed in pharmacological experiments (low biological
Sireuunu). r .Sireuunu). r .
In dem nachfolgenden Beispiel ist das erf.ndungs-In the example below, the invention
gemäße Verfahren näher erläutert. Beispielappropriate procedures explained in more detail. example
Man IÖM I a Dioxin (IMK)IZS Mo!) in 5 ml Pyridin und acenhcn mn 4W) mg Essigsäureanhydrid ((JfWS Mol) S Stunden hei 40 C. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eiswasser gegossen und in Chloroform aufgenommen. Nach dem Waschen mn Wasser wird die Chloroformphase zur Trockne einücenut. Der amorphe Rückstand, der voriwegcnd aus P ift'-lii-O-aceiNldicoxin und 12,]5'.16'-1 r.-O-acelylj,.H,v.., !-,..,ι.Μλι 'v,ir,| in 100 ml Methanol gelost und »mer"rmVh«cMiken langsam mil einer 1 ösung von .JhHm1- KlKO. und 50 mg K2CO11 in M) ml Wasser verseht und 5 Stunden bei 17 his 40 C unter P-ihn:» pari.ell desacetslien. Anschließend w.nl bis /ur besinnenden Knstalhsaiu-n euifeenul. d.e Ausfällung durch Stehenlassen in der Kälte verxolMänd.gl de. Niederschlag abliltrieri und mit Enasser gewaschen. Der so erhaltene Niederschlau wird mit dem aus oem Waschwasser und dem l-illrai durch Aufnehmen in Chloroform anfallenden Anteil vereint. D.cse>, 1 r"-dukt besieht aus |2-\lono-O-aceiyldiü.)Mn. das hauptsächlich mil etua 15" „ Digoxin verunrein.gl ist. Nach Ch.omatooraphie an Aluminiunnu.d erhalt man 74Omi! (7()'\, de. TIkmuic) reines I 2-Mono-O-aceiyidigoxin. das einen Schmelzpunkt von IM I^ IM COne IÖM I a dioxin (IMK) IZS Mo!) In 5 ml of pyridine and acenhcn mn 4W) mg of acetic anhydride ((JfWS mol) 5 hours at 40 ° C. The reaction mixture is then poured onto ice water and taken up in chloroform Water, the chloroform phase is brought to dryness. The amorphous residue, which is predominantly composed of P ift'-lii-O-aceiNldicoxin and 12,] 5'.16'-1 r.-O-acelylj ,. H , v ..,! -, .., ι.Μλι 'v, ir, | dissolved in 100 ml of methanol and "mer" rmVh "cMiken slowly with a solution of .JhHm 1 - KlKO. and 50 mg of K 2 CO 11 in M) ml of water and 5 hours at 17 to 40 C under P-him: "pari.ell desacetslien. Then w.nl to / ur reflective Knstalhsaiu-n euifeenul. de precipitation by standing in the cold verxolMänd.gl de. Precipitation abliltrieri and with Enasser The precipitate obtained in this way is combined with the portion obtained from the washing water and the l-illrai by taking up in chloroform. which is mainly contaminated with digoxin. According to chromatooraphy on aluminum, 74Omi! (7 () '\, de. TIkmuic) pure I 2-mono-O-aceiyidigoxin, which has a melting point of IM I ^ IM C
/eiui. . ./ eiui. . .
Die Eraktionen, die nicht aus reinem 1--MoHo-O-;..-ei>ldiu..\in bestehen (240 mg), sondern einerseits ein fiemisch ν.-π Digoxin und 12- Monn-O-acetyldi-ox.n und andererseits reines Digoxin entnalten. werden vere.ni und können nach Hm/.ufügen von ■OOmg Diüoxin. wie oben angegeben, verwende; «erden.The Eractions, which do not consist of pure 1 - MoHo-O -; ..- ei> ldiu .. \ in (240 mg), but on the one hand a fiemisch ν.-π digoxin and 1 2- Monn-O-acetyldi- ox.n and on the other hand pure digoxin. are Vere.ni and can after Hm / .uf adding ■ OOmg Diüoxin. as indicated above, use; "earth.
Claims (1)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2126305C true DE2126305C (en) | 1973-06-07 |
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