DE2126305B - Process for the preparation of 12-mono-O-acetyldigoxin - Google Patents
Process for the preparation of 12-mono-O-acetyldigoxinInfo
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Description
OHOH
OHOH
Es ist bekannt, daß die fünf acetylierbaren Hydroxylgruppen des Digoxins der Formel IIIt is known that the five acetylatable hydroxyl groups of digoxin of the formula II
OHOH
CH3
H3CCH 3
H 3 C
HOHO
CHCH
OHOH
5555
in den Stellungen 12 (äquatorial), 3' (axial), 9' (axial), 15' (axial) und 16' (äquatorial) infolge der unterschiedlichen Reaktionsfähigkeit bei der üblichen Veresterung mit Essigsäureanhydrid und Pyridin in der Reaktionsfolge abnehmender Reaktivität 16' > 12 > 15' > 9' = 3' acetyliert werden in der Weise, daß zunächst das 16'-Mono-Ö-acetyldigoxin (/3-Acetyldigoxin) entsteht, unter zunehmend forcierten Reaktionsbedingungen sich dann jeweils vorherrschend das 12,16'-Di-O-acetyldigoxin, das 12,15',16'-Tri-O-acetyldigoxin und schließlich das 12,3',9',15',16'-Penta-O-acetyldigoxin bilden (G. Maerten und G. Haberland, Arzneimittel-Forsch. 20, S. 347 bis 351 [197O]). Da bei der direkten Acetylierung von Digoxin stets die Hydroxylgruppe in 16'-Stellung acetyliert wird, sind die anderen vier isomeren Mono-in the positions 12 (equatorial), 3 '(axial), 9' (axial), 15 '(axial) and 16' (equatorial) due to the different Reactivity in the usual esterification with acetic anhydride and pyridine in the Reaction sequence of decreasing reactivity 16 '> 12> 15'> 9 '= 3' are acetylated in such a way that initially the 16'-mono-Ö-acetyldigoxin (/ 3-acetyldigoxin) arises under increasingly forced reaction conditions Then the 12,16'-di-O-acetyldigoxin, the 12,15 ', 16'-tri-O-acetyldigoxin predominate and finally the 12,3 ', 9', 15 ', 16'-penta-O-acetyldigoxin form (G. Maerten and G. Haberland, Arzneimittel-Forsch. 20, pp. 347 to 351 [197O]). Since the direct acetylation of Digoxin always acetylates the hydroxyl group in the 16'-position, the other four isomeric mono-
SynonymaSynonyma
16'= β = A"' 16 '= β = A "'
15' = a = 3"'15 '= a = 3 "'
9' = δ = 3"9 '= δ = 3 "
O-acetyldigoxine auf diesem Wege auch bei Änderung der Reaktionsverhältnisse nicht oder nur in sehr geringen Mengen zugänglich. Das 15'-Mono-O-acetyldigoxin (a-Acetyldigoxin) wird entweder aus Lanatosid C durch enzymatische Glucoseabspaltung oder aus /J-Acetyldigoxin durch Isomerisierung erhalten. Die Isolierung von 12-Mono-O-acetyldigoxin ist in der Literatur beschrieben worden: Haberland, Arzneimittel-Forsch. 15, S. 481 bis 483 (1965), vermutete die Verbindung bei der vorsichtigen Verseifung eines Di-O-acetyldigoxins; Voigtländer und Balsa m, Arch. Pharmazie 301, S. 208 bis 219 (1968), fanden sie bei der Acetylierung von Digoxin zum /J-Acetyldigoxin; Maerten und Haberland (s. oben) erhielten sie durch partielle Desacetylierung von 12,16'-Di-O-acetyldigoxin. Über die Höhe derO-acetyldigoxine in this way even if there is a change the reaction conditions not accessible or only in very small amounts. The 15'-mono-O-acetyldigoxin (a-Acetyldigoxin) is made from either lanatoside C obtained by enzymatic cleavage of glucose or from / J-acetyldigoxin by isomerization. The isolation of 12-mono-O-acetyldigoxin has been described in the literature: Haberland, Pharmaceutical Research 15, pp. 481 to 483 (1965), suspected the compound in the careful saponification a di-O-acetyldigoxin; Voigtländer and Balsa m, Arch. Pharmazie 301, pp. 208 to 219 (1968), they found in the acetylation of digoxin to / J-acetyldigoxin; Maerten and Haberland (see above) they obtained by partial deacetylation of 12,16'-di-O-acetyldigoxin. About the amount of
Ausbeuten an dem als Nebenprodukt entstehenden 12-Mono-O-acetyldigoxin werden jeweils keine Angaben gemacht. Die Nacharbeitung ergab bei der Arbeitsweise von Haberland und bei der von M a e r t e η und Haberland eine Ausbeute von 1,3°/o, bei der Arbeitsweise von Voigtländer und Balsam eine Ausbeute von 5,8% 12-Mono-O-acetyldigoxin bezogen auf das jeweils eingesetzte Digoxin.Yields of the 12-mono-O-acetyldigoxin formed as a by-product are not given in each case did. The rework resulted in the working method of Haberland and that of M a e r t e η and Haberland a yield of 1.3%, with the Voigtländer method and balm a 5.8% yield of 12-mono-O-acetyldigoxin based on the digoxin used in each case.
Aus der USA.-Patentschrift 3 531462 und der deutschen Offenlegungsschrift 1939173 sind zwei Verfahren zur selektiven Acetylierung von Digoxin und von anderen herzwirksamen Steroiden zwecks Gewinnung von bei der direkten Acetylierung bisher nicht oder nur schwer zugänglichen Acetylderivaten bekannt; sie beruhen darauf, die Hydroxylgruppen mit größerer Reaktivität durch Einführung von Schutzgruppen gegen die Acetylierung zu blokkieren, die entstandenen Ester zu acetylieren und anschließend die Schutzgruppen wieder abzuspalten.From U.S. Pat. No. 3,531,462 and German Offenlegungsschrift 1939173 are two Process for the selective acetylation of digoxin and other cardiac active steroids for the purpose of Obtaining acetyl derivatives that were previously impossible or difficult to access in direct acetylation known; they rely on introducing the hydroxyl groups with greater reactivity to block of protective groups against acetylation, to acetylate the resulting esters and then to split off the protective groups again.
Nach dem Verfahren gemäß der USA.-Patentschrift 3 531 462 erfolgt die Einführung der Schutzgruppe mittels Phosgen, so daß z. B. aus Digoxin (Beispiel 13) Digoxin-3'", 4"'-cyclocarbonat (= Digoxin-lS'jlo'-cyclocarbonat) (a) entsteht. In der USA.-Patentschrift 3 514 441 ist unter anderem die weitere Verfahrensfolge beschrieben (Beispiel 9):The protective group is introduced according to the procedure described in US Pat. No. 3,531,462 by means of phosgene, so that, for. B. from digoxin (Example 13) Digoxin-3 '", 4"' - cyclocarbonate (= digoxin-IS'jlo'-cyclocarbonate) (a) arises. In the US Pat. No. 3,514,441, among other things, the further process sequence is described (Example 9):
a -*■ ^-Mono-O-acetyldigoxinO^^^-cyclocarbonat (= n-Mono-O-acetyldigoxin-lS'.lö'-cyclocarbonat) (b) -*■ 12-Mono-O-acetyldigoxin (c), wobei Ausbeuten nicht angegeben sind. Beim Nacharbeiten wurden folgende Ausbeuten gefunden a: 69 °/o, b: 65 %, c: 63°/0; die Ausbeuten für b und c decken sich gut mit den in Beispiel 5 der USA.-Patentschrift 3 514 441 für die analoge Gitoxin-Aufarbeitung angegebenen Werten. Bezogen auf Digoxin beträgt die Ausbeute an 12-Mono-O-acetyldigoxin jedoch nur 28%.a - * ■ ^ -Mono-O-acetyldigoxinO ^^^ - cyclocarbonate (= n-Mono-O-acetyldigoxin-lS'.lö'-cyclocarbonate) (b) - * ■ 12-Mono-O-acetyldigoxin (c) , yields not being given. When reworking the following yields were found a: 69 ° / o, b: 65%, c: 63 ° / 0; the yields for b and c agree well with the values given in Example 5 of US Pat. No. 3,514,441 for the analogous work-up of gitoxin. However, based on digoxin, the yield of 12-mono-O-acetyldigoxin is only 28%.
Nach dem Verfahren der deutschen Offenlegungsschrift 1 939 173 erfolgt die Einführung von Schutzgruppen z. B. in das Digoxin entweder mittels Phenylborsäure (Beispiel 13) oder mittels wäßriger Arsentrioxidlösung (Beispiel 16). Ausbeuten sind nicht angegeben. Bei der Nacharbeitung von Beispiel 13 wurden 29% 12-Mono-O-acetylgigoxin und 67% höher acetylierte Verbindungen erhalten; eine Nacharbeitung von Beispiel 16 ergab 62% 12-Mono-O-acetyldigoxin sowie eine Reihe von Nebenprodukten (darunter 14% isomeres Mono-O-acetyldigoxin); für die Abtrennung dieser Nebenprodukte von dem gewünschten 12-Mono-O-acetyldigoxin ist ein erheblich größerer Aufwand erforderlich als für die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erforderliche Trennung Digoxin/ 12-Mono-O-acetyldigoxin.Protective groups are introduced according to the method of German Offenlegungsschrift 1 939 173 z. B. in the digoxin either by means of phenylboric acid (Example 13) or by means of aqueous arsenic trioxide solution (Example 16). Yields are not given. When reworking Example 13 were 29% 12-mono-O-acetylgigoxin and 67% higher acetylated compounds obtained; reworking example 16 gave 62% of 12-mono-O-acetyldigoxin as well as a number of by-products (including 14% isomeric mono-O-acetyldigoxin); for separation of these by-products from the desired 12-mono-O-acetyldigoxin is a considerably larger one Effort required than for the separation digoxin / 12-mono-O-acetyldigoxin.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 12-Mono-O-acetyldigoxin; das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus im wesentlichen 12,16'-Di-O-acetyldigoxin und 12,15\16'-Tri-O-acetyldigoxin unter schwach alkalischen Bedingungen desacetyliert.The invention relates to a process for the preparation of 12-mono-O-acetyldigoxin; the procedure is characterized in that a mixture of essentially 12,16'-di-O-acetyldigoxin is used and 12,15 \ 16'-tri-O-acetyldigoxin under weak deacetylated under alkaline conditions.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens arbeitet man bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 6O0C, insbesondere zwischen etwa 30 und 45° C.In a preferred embodiment of the inventive method is carried out at a temperature between about 0 and 6O 0 C, more preferably between about 30 and 45 ° C.
Man desacetyliert vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 3 Tage, insbesondere 3 bis 7 Stunden.Deacetylated preferably for about 1 hour to about 3 days, in particular 3 to 7 hours.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens desacetyliert man bei einem pH-Wert zwischen etwa 7,2 und 12, insbesondere zwischen etwa 8 und 10. Die Desacetylierung erfolgt beispielsweise mit einem Gemisch aus Kaliumhydrogencarbonat und Kaliumcarbonat.In a preferred embodiment of the process according to the invention, deacetylation is also carried out a pH value between about 7.2 and 12, in particular between about 8 and 10. The deacetylation takes place, for example, with a mixture of potassium hydrogen carbonate and potassium carbonate.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens desacetyliert man ein Gemisch von 12,16'-Di-O-acetyldigoxin und 12,15'>16'-Tri-O-acel.yldigoxin, das durch partielle Acetylierung von Digoxin erhalten ist.In a particularly preferred embodiment of the process according to the invention, a mixture of 12,16'-di-O-acetyldigoxin and 12,15 '>16'-tri-O-acetyldigoxin, which is obtained by partial acetylation of digoxin, is deacetylated.
Diese Acetylierung erfolgt zweckmäßigerweise mit Essigsäureanhydrid im Molverhältnis 1 : 0,9 bis 1 : 4,4, vorzugsweise im Molverhältnis 1 : 3,3 bis 1 : 3,7, in Pyridin als Lösungsmittel während etwa 1 Stunde und 3 Tagen, vorzugsweise während 3 bis 7 Stunden, und bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 600C, insbesondere zwischen 30 und 450C.This acetylation is expediently carried out with acetic anhydride in a molar ratio of 1: 0.9 to 1: 4.4, preferably in a molar ratio of 1: 3.3 to 1: 3.7, in pyridine as the solvent for about 1 hour and 3 days, preferably for 3 up to 7 hours, and at temperatures between about 0 and 60 0 C, in particular between 30 and 45 0 C.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren beträgt das Gewichtsverhältnis von 12,16'-Di-O-acetyldigoxin zu 12,15',16'-Tri-0-acetyldigoxin in dem für die Desacetylierung eingesetzten Gemisch vorzugsweise etwa 40 : 60 bis 60 : 40.In the process according to the invention, the weight ratio of 12,16'-di-O-acetyldigoxin to 12,15 ', 16'-tri-0-acetyldigoxin in the mixture used for the deacetylation preferably about 40:60 to 60:40.
Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Nebenprodukt anfallende Digoxin kann in einfacher Weise nach an sich bekannten Methoden beispielsweise mittels Säulenchromatographie an Aluminiumoxid oder mittels Verteilung an zwei miteinander nicht mischbaren Phasen, abgetrennt werden.The digoxin obtained as a by-product in the process according to the invention can be obtained in a simple manner According to methods known per se, for example by means of column chromatography on aluminum oxide or by means of distribution over two mutually immiscible phases.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren läßt sich also das 12-Mono-O-acetyldigoxin ohne Einführung und Abspaltung von Schutzgruppen und ohne die Bildung schwer abtrennbarer isomerer Mono-O-acetyldigoxine einfacher und im Vergleich zu den Methoden von Vo igtländer und Balsam sowie M a e rteη und Haberland vorteilhafter herstellen. 12-Mono-O-acetyldigoxin wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren in einer Ausbeute von etwa 70% bezogen auf eingesetztes Digoxin erhalten.According to the process according to the invention, the 12-mono-O-acetyldigoxin can therefore be introduced without introduction and splitting off of protective groups and without the formation of isomeric mono-O-acetyldigoxins which are difficult to separate easier and in comparison to the methods of Vo igtländer and Balsam as well as M a e rteη and Haberland produce cheaper. 12-Mono-O-acetyldigoxin is used in the inventive Process obtained in a yield of about 70% based on the digoxin used.
Dieses Ergebnis ist überraschend. Denn die Reibenfolge der abnehmenden Reaktivität, die oben für die Veresterung der fünf Hydroxylgruppen im Digoxin angegeben wurde, sollte in gleicher Weise auch für den Vorgang der Verseifung (Desacetylierung) zu erwarten sein, d. h. die Desacetylierung sollte in der Reihenfolge 16' > 12 > 15' > 9' = 3' erfolgen (vgl. Karrer, Lehrbuch der organischen Chemie, 13. Auflage, S. 691, Ziffer 3, und C. H. R. Barton, Die Prinzipien der Konformationsanalyse [Nobel-Vortrag], Angew. Chem. 82, S. 827 bis 834 [1970], insbesondere S. 830, rechte Spalte, Zeilen 18 bis 24), Während die partielle Desacetylierung des 12,16'-Di-O-acetyldigoxins erwartungsgemäß zum 12-Mono-O-acetyldigoxin führt, verläuft sie beim 12,15',16'-Tri-O-acetyldigoxin wider Erwarten nicht gemäß der Reihenfolge 16' -> 12 -*■ 15', sondern gemäß der Reihenfolge 16' -* 15' ->■ 12. Als Mono-O-acetyldigoxin wird nicht das 15'- sondern das 12-Mono-acetyldigoxin erhalten.This result is surprising. Because the sequence of the decreasing reactivity, which was given above for the esterification of the five hydroxyl groups in digoxin, should be expected in the same way for the process of saponification (deacetylation), i.e. deacetylation should be in the order 16 '>12> 15 '>9' = 3 '(cf. Karrer, Textbook of Organic Chemistry, 13th Edition, p. 691, point 3, and CHR Barton, The principles of conformation analysis [Nobel lecture], Angew. Chem. 82, p 827 to 834 [1970], in particular p. 830, right column, lines 18 to 24), while the partial deacetylation of 12,16'-di-O-acetyldigoxin leads, as expected, to 12-mono-O-acetyldigoxin, it proceeds in the case of 12,15 ', 16'-tri-O-acetyldigoxin, contrary to expectations, not in the order 16'-> 12 - * ■ 15 ', but in the order 16' - * 15 '-> ■ 12. As mono-O -acetyldigoxin, not the 15'- but the 12-mono-acetyldigoxin is obtained.
Stellt man das Gemisch aus im wesentlichen 12,l6'-Di-O-acetyldigoxin und 12,15',16'-Tri-O-acetyldigoxin durch partielle Acetylierung von Digoxin her, so ergibt sich eine wesentlich verbesserte Herstellungsweise von 12-Mono-O-acetyldigoxin, wenn nicht nur das 12,16'-Di-O-acetyldigoxin, das bei der partiellen Acetylierung von Digoxin nicht ohne gleichzeitige Bildung von 12,15',16'-Tri-O-acetyldigoxin entsteht, sondern auch das erhaltene Acetylierungsgemisch — ohne vorherige Abtrennung der Diacetyl- von.der Triacetylverbindung — sich erfindungsgemäß zum gewünschten 12-Mono-O-acetyldigoxin desacetylierenIf you make the mixture of essentially 12,16'-di-O-acetyldigoxin and 12,15 ', 16'-tri-O-acetyldigoxin partial acetylation of digoxin results in a significantly improved method of manufacture of 12-mono-O-acetyldigoxin, if not only the 12,16'-di-O-acetyldigoxin, which is used in the partial Acetylation of digoxin does not occur without the simultaneous formation of 12,15 ', 16'-tri-O-acetyldigoxin, but also the acetylation mixture obtained - without prior separation of the diacetyl von.der Triacetyl compound - deacetylated according to the invention to the desired 12-mono-O-acetyldigoxin
läßt. Als Nebenprodukt bei dieser partiellen Desacetylierung bildet sich Digoxin, das nach Abtrennung erneut für die Acetylieiung eingesetzt werden kann, wodurch sich die Wirtschaftlichkeit des neuen Verfahrens weiter erhöht. Da weder die Gewinnung von 12,16'-Di-O-acetyldigoxin in hoher Ausbeute ohne die gleichzeitige Entstehung von Digoxin noch die Gewinnung von ausschließlich 12,15',16'-Tri-O-acetyldigoxin gelingt, ist für das erfind ungsgemäße Verfahren wesentlich der überraschende Befund, daß 12,16'-Di-O-acetyldigoxin und 12,15',16'-Tri-O-acetyldigoxin im Gemisch sich selektiv zu 12-Mono-O-acetyldigoxin desacetylieren lassen.leaves. As a by-product of this partial deacetylation Digoxin is formed, which can be used again for acetylation after separation, whereby the profitability of the new process is further increased. Since neither the extraction of 12,16'-Di-O-acetyldigoxin in high yield without the simultaneous formation of digoxin nor the Obtaining only 12,15 ', 16'-tri-O-acetyldigoxin succeeds, what is essential for the inventive method is the surprising finding that 12,16'-di-O-acetyldigoxin and 12,15 ', 16'-tri-O-acetyldigoxin can be selectively deacetylated in the mixture to 12-mono-O-acetyldigoxin.
Eine fortschrittliche Herstell ungsweise von 12-Mono-O-acetyldigoxin wie verfahrensgemäß angegeben dürfte vor allem aus folgenden Gründen von Bedeutung sein: Die allgemein bekannte Resorptionserhöhung genuiner Herzglykoside nach Acetylierung ist auch beim 12-M0-no-O-acetyldigoxin zu beobachten und dürfte bei dieser Verbindung nach pharmakologischen Befunden möglicherweise ein Maximum (etwa annähernd 100°/0ige Resorption beim Menschen) erreicht haben. So muß z. B. zur Erzielung der gleichen Letalitätsquoten oral bei der Katze von /S-Acetyldigoxin das 3,0fache der intravenösen Dosis gegeben werden, während beim 12-Mono-O-acetyldigoxin das 1,2fache der intravenösen Dosis genügt (Benthe: Zusammenhang zwischen Lipoidlöslichkeit und Resorption verschiedener Digitalisglykoside, in: Kreislauf-Bücherei, Bd. 24, Probleme der klinischen Prüfung herzwirksamer Glykoside). Auch beim Meerschweinchen ist gefunden worden, daß das Verhältnis von intravenös tödlicher Dosis zu intraduodenal tödlicher Dosis, das allgemein als Maß für die enterale Resorption gilt, bei der Infusionsgeschwindigkeit 165 μ g/kg/min zum Beispiel für «-Acetyldigoxin 1 : 5,2 und für 12-Mono-O-acetyldigoxin nur 1 : 1,3 beträgt. Auf Grund dieser biologischen Daten weist das 12-Mono-O-acetyldigoxin einen klaren Vorteil gegenüber den bereits im Handel befindlichen Präparaten mit λ- bzw. ß-Acetyldigoxin auf.A progressive production method of 12-mono-O-acetyldigoxin as indicated according to the method should be of importance above all for the following reasons: The well-known increase in absorption of genuine cardiac glycosides after acetylation can also be observed with 12-M0-no-O-acetyldigoxin and should be may have (for example approximately 100 ° / 0 sodium absorption in humans) reaches this compound by pharmacological findings a maximum. So must z. B. To achieve the same mortality rate in cats, 3.0 times the intravenous dose of / S-acetyldigoxin is given, while 1.2 times the intravenous dose is sufficient for 12-mono-O-acetyldigoxin (Benthe: relationship between lipoid solubility and Resorption of various digitalis glycosides, in: Kreis-Bücherei, Vol. 24, Problems of the clinical testing of cardiac glycosides). It has also been found in guinea pigs that the ratio of intravenous lethal dose to intraduodenal lethal dose, which is generally used as a measure of enteral absorption, is 1: 5.2 at an infusion rate of 165 μg / kg / min, for example for α-acetyldigoxin and for 12-mono-O-acetyldigoxin is only 1: 1.3. Based on these biological data, the 12-mono-O-acetyldigoxin has a clear advantage over the preparations with λ- or ß-acetyldigoxin that are already on the market.
Ferner kann die bei den im Zuckerteil acetylierien Glykosiden »- und /S-Acetyldigoxin zu beobachtende Isomerisierung durch Acetylwanderung beim 12-Mono-O-acetyldigoxin nicht auftreten; darüber hinaus zeigt 12-Mono-O-acetyldigoxin eine größere Stabilität gegenüber einer Acetylabspaltung. Diese beiden strukturell bedingten Eigenschaften des 12-Mono-O-acetyldigoxins führen zu einer weiteren, auch im pharmakologischen Experiment zu beobachtenden Erhöhung der Sicherheit der Wirkung (geringe biologische Streuung).Furthermore, the glycosides and / S-acetyldigoxin that can be observed in the glycosides acetylated in the sugar part Isomerization through acetyl migration in 12-mono-O-acetyldigoxin do not occur; in addition, 12-mono-O-acetyldigoxin shows greater stability in relation to it an acetyl cleavage. These two structurally determined properties of 12-mono-O-acetyldigoxin lead to a further increase, which can also be observed in pharmacological experiments the certainty of the effect (low biological dispersion).
In dem nachfolgenden Beispiel ist das ernndungsgemäße Verfahren näher erläutert.In the example below, this is in accordance with the specification Procedure explained in more detail.
Man löst 1 g Digoxin (0,00128 Mol) in 5 ml Pyridin und acetyliert mit 460 mg Essigsäureanhydrid (0.0045 Mol) 5 Stunden bei 4O0C. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eiswasser gegossen und in Chloroform aufgenommen. Nach dem Waschen mit Wasser wird die Chloroformphase zur Trockne eingeengt. Der amorphe Rückstand, der vorwiegend aus 12.16'Di-O-acetyldigoxin und 12,15',16'-Tri-O-acetyldigoxin besteht, wird in 100 ml Methanol gelöst und unter Umschwenken langsam mit einer Lösung von 960 mg KHCO3 und 50 mg K4CO3 in 50 ml Wasser versetzt und 5 Stunden bei 37 bis 400C unter Rühren partiell desacetyliert. Anschließend wird bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt, die Ausfällung durch Stehenlassen in der Kälte vervollständigt, der Niederschlag ablÜtriert und mit Eiswasser gewaschen. Der so erhaltene Niederschlag wird mit dem aus dem Waschwasser und dem Filtrat durch Aufnehmen in Chloroform anfallenden Anteil vereint. Dieses Produkt besteht aus 12-Mono-O-acetyldigoxin, das hauptsächlich mit etwa 15°/0 Digoxin verunreinigt ist. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid erhält man 740 mg (70% der Theorie) reines 12-Mono-O-acetyldigoxin, das einen Schmelzpunkt von 164 bis 167° C zeigt.Dissolve 1 g of digoxin (0.00128 mol) in 5 ml pyridine and acetylated with 460 mg of acetic anhydride (0.0045 mole) of 5 hours at 4O 0 C. The reaction mixture is then poured onto ice water and taken up in chloroform. After washing with water, the chloroform phase is concentrated to dryness. The amorphous residue, which consists mainly of 12.16'Di-O-acetyldigoxin and 12.15 ', 16'-tri-O-acetyldigoxin, is dissolved in 100 ml of methanol and slowly swirled with a solution of 960 mg of KHCO 3 and 50 mg K 4 CO 3 in 50 ml of water and partially deacetylated 5 hours at 37 to 40 0 C with stirring. It is then concentrated until crystallization begins, the precipitation is completed by standing in the cold, the precipitate is filtered off and washed with ice water. The precipitate obtained in this way is combined with the portion obtained from the washing water and the filtrate by being taken up in chloroform. This product consists of 12-mono-O-acetyldigoxin, the 0 digoxin is contaminated mainly with about 15 ° /. After chromatography on aluminum oxide, 740 mg (70% of theory) of pure 12-mono-O-acetyldigoxin, which has a melting point of 164 to 167 ° C., are obtained.
Die Fraktionen, die nicht aus reinem 12-Mono-O-acetyldigoxin bestehen (240 mg), sondern einerseits ein Gemisch von Digoxin und 12-Mono-O-acetyldigoxin und andererseits reines Digoxin enthalten, werden vereint und können nach Hinzufügen von 760 mg Digoxin, wie oben angegeben, verwendet werden.The fractions that do not consist of pure 12-mono-O-acetyldigoxin consist (240 mg), but on the one hand a mixture of digoxin and 12-mono-O-acetyldigoxin and, on the other hand, contain pure digoxin, are combined and can after adding 760 mg digoxin as noted above can be used.
Claims (1)
H3CCH 3
H 3 C
Family
ID=
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