[go: up one dir, main page]

DE2111114A1 - Dexamethason-17-valeriat und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Dexamethason-17-valeriat und Verfahren zu seiner Herstellung

Info

Publication number
DE2111114A1
DE2111114A1 DE19712111114 DE2111114A DE2111114A1 DE 2111114 A1 DE2111114 A1 DE 2111114A1 DE 19712111114 DE19712111114 DE 19712111114 DE 2111114 A DE2111114 A DE 2111114A DE 2111114 A1 DE2111114 A1 DE 2111114A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pregnadiene
dione
methyl
dexamethasone
fluorine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19712111114
Other languages
English (en)
Other versions
DE2111114C3 (de
DE2111114B2 (de
Inventor
Elso Manghisi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Istituto Luso Farmaco dItalia SpA
Original Assignee
Istituto Luso Farmaco dItalia SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Istituto Luso Farmaco dItalia SpA filed Critical Istituto Luso Farmaco dItalia SpA
Publication of DE2111114A1 publication Critical patent/DE2111114A1/de
Publication of DE2111114B2 publication Critical patent/DE2111114B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2111114C3 publication Critical patent/DE2111114C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DIPL.-INQ. H. STEHMANN » mmmtta 2
EMBNWElNSTItAMB 4-< DIPL.-PHYS. DR. K. SCHWEINZER TEL: KANrii)OW1/Mw» nmr.ι
TELEGtAMM-ADtCSSE: STfNPATENT I» ATBNT AN W AtTB TELEX 0MJ1»
*} 1 1 1 1 1 Λ ΙΑΝΚΚΟΜΤίΝ:
AIlIII'+ OEUTSCHESANKAG1NOtNSEIGNt-MiIiM
»OSTSCHECKKONTO: NMWSiK* #M«
Nürnberg, den 8.3,71 Bü/Ka
ISTITUTO IiJSO FARMACO D1ITALIA S.r.l., Via Carnia 26,
Mailand/Italien
"Dexamethason - 17 - Valeriat und Verfahren zu seiner Herstellung"
Die Erfindung betrifft Dexamethason - 17 ■* valeriat als neue chemische Verbindung, sowie ' Verfahren zu seiner Herstellung. Dexamethason - 17 - Valeriat ist die Trivialbezsichnung für 9aL - Fluor - 11|3 , 21 - dihydroxy - .16α^- methyl - 17dL - Valeroyloxy - 1,4 - pregnadien - 3*2o dion. Es besitzt beachtliches Interesse auf dem pharmazeutischen Sektor.
Es sind bereits einige Dexamethason - Derivate, insbesondere einige seiner 17oC - Ester aus der technischen Literatur bekannt. Es wurde nun gefunden, dass der bislang nicht bekannte 17 - Valeriansäureester des Dexamethasone therapeutisch be·?· sonders wartvoll ist, d& er gleichzeitig eine antiphlogistische, d.h. entzündungshemmende Wirkung und ringe Toxizität aufweist und dabei einen viel höheren peutischen Index besitzt, als ähnlicjie derzeit in der zinischen Praxis verwendete Stoffe. Di«rse Eigenschaften in der nachfolgenden Tabelle aufgezeigt, wo die therapeutispnen Eigenschaften und die Toxizität der neuen Verbindung mit den«· jenigen von Dexamethason und Fluocynolon- Acetonid verglichen sind.
- 2 109840/171.7
Verbindung (mg/Kg) - 2 -
LD50OS
(mg/Kg) _		 IEOt- os
parrageenin
Iirland.Moos)
ödem
(mg/Kg)		 Therapeuti
scher Index		 ίο3
Dexametha
son« 17""VaIe-
riat		 32o . 2ooo 244 2ooo = 8,2 .
2"4T~
Dexamethason 37 300 über 7
Tage
loo über 14
Tage		 I4o 3oo = 2,14 .
Fluocynolon-
Acet.nid		 6,5 2oo
; 		52 200= 3,85 .1
Der neue erfindungsgeraasse Stoff kann in der Therapie der Humanmedizin äusserlich verabreicht werden (z.B. als Salbe, Creme, Lotion u. dgl.) genau so gut wie durch allgemeine Verabreichung ( oral oder parenteral, d.h. unter Umgehung des Magen-ßarmkanals).
Das Dexamethason - 17 - Valerlat kann erfindungsgemäss durch saure Hydrolyse von 90C - Fluor - 11 {3 - hydroxy - 16 oC . methyl -. 17esC * 21 - (I1 - butyl'"- I1 - methoxy-. methylendioxy) - 1,4-pregnadien - 3*2o - dion dargestellt werden, wobei das Iftztere seinerseits aus Dexamethason - Alkohol und Äthyl- Örthovaleriat hergestellt werden kann. Das 9oL Fluor * 11|3 - hydroxy - l6£k ~ methyl - 17oC - valeroyloxy - 21 - acetöxy - 1,4 - pregnadien - 3,2o - dion kann andererseits auch der selektiven sauren Hydrolyse unterworfen werden, wobei die resultierende Mischung der Monoester dann durch Chromatographie getrennt werden kann.
109840/1717
Die erfindungsgemässen Verfahren werden anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1;
log 9 oC - Fluor - H/3- hydroxy - 16<X- methyl - 17<% -valeroyloxy - 21 - acetoxy - 1,4 - pregnadien - 3,2o dion (hergestellt durch Umsetzung von Dexamethason - 21 acetat mit Valeriansäureanhydrid in Gegenwart von p- Toluolsulfonsäure) wurden in 300 ml Methanol gelöst und mit Io ml 7o#iger HClO^ versetzt.
Die Mischung vmrde dann 18 Stunden bei Raumtemperatur
gehalten. Danach war die Umsetzung vollständig abgelaufen und das Methanol wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und die Chloroform-Auszüge wurden dann mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen.
Danach wurden die Chloroform-Auszüge eingeengt und der
Rückstand über eine Aluminiumoxid-Säule chromatographiert.
Das Dexamethason - 17 - Valeriat wurde dann mit einem Benzol-Äther-Gemisch eluiert und aus einem Aceton-Hexan Gemisch umkristallisiert. Es wurde dann ein Produkt mit folgenden physikalischen Konstanten erhalten:
Schmelzpunkt: 179 - l8o°C (Methode Büchi)
opt. Drehwert £otTJ ^o = +4 (c = Vf> inJUoxan )
Absorption E (1% lern) bei 239rau = 34o(in Äthanol)
109840/1717
Analyse: Berechnet C: 68$ Gefunden: C: 67,8$ • H? 1,66% H: 7,78 %
■ Beispiel 2;
32g 9 ol - Fluor - lie - hydroxy - l6oC - methyl - 17dl , 21 (I1 - butyl - I1 - methoxy - methylendioxy ) - 1,4 - pregnadien J5,2o - dion ( Dexamethason - 17,21 - methylorthovaleriat) (Schmelzpunkt 184 - 1850C; £d^2 §° = + ?6; c = o,5 in Dioxan), das auf üblichem Wege durch Umsetzung von Dexamethason mit Valeriansäureorthomethylester in Gegenwart eines sauren Katalysators hergestellt worden war, wurden in Joo ml Methanol gelöst und auf 450C erwärmt. Dann wurden 47 ml 2-normale wäßrige Oxalsäure-Lösung zugegeben und die Mischung 5 Minuten lang bei 45°C gehalten.
Nach Ablauf der Reaktionszeit wurde das Methanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroform-Lösungen wurden dann mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert und ergab 21g Dexamethason-17-Valeriat.
Schmelzpunkt I79 - l8o°C (nach Büehi) opt. Drehwert £df] |ö = +4° (c = 1% in Dioxan)
Absorption E {1% lern) bei 239m/u = 34o(in Methanol)
Analyse: Berechnet C = 68$ Gefunden C = 67,8$
H = 7,66# H = 7
- 5 109840/1717
Es wurde gefunden, dass ein neues Dexamethason-Derivat, nämlich das Dexamethason - 17 - Valeriat, therapeutisch besonders wertvoll ist, da es einen hohen therapeutischen Index, ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkung und geringe Toxizität aufweist. Die Verfahren zu seiner Herstellung wurden beschrieben.
- Ansprüche -
103840/1717

Claims (4)

Ansprüche
1.) 9 0t - Fluor - lip, 21 - dihydroxy - l6c*~- methyl 170t - valeroyloxy - 1,4 - pregnadien - 3*2o - dion, als neue Verbindung.
2.) Verfahren zur Herstellung von 9cC - Fluor - HfS, 21 dihydroxy - l6 Ck - methyl - 17ct - valeroyloxy - 1,4 pregnadien - 3*2o - dion, dadurch gekennzeichnet, dass 9φ - Fluor - 11/3 - hydroxy - lock- methyl - 17<** , (I1 butyl - 1* methoxy - methylendioxy) - 1,4 - pregnadien J5,2o - dion der sauren Hydrolyse unterworfen wird.
J>.) Verfahren zur Herstellung von 9<^* - Fluor - 11/3 , 21 dihydroxy - loot - methyl - 17oC - valeroyloxy 1,4 - pregnadien - 3*2o - dion, dadurch gekennzeichnet, dass 90t - Fluor - 11/3- hydroxy - 16 et - methyl - 17<*- valeroyloxy - 21 - acetoxy - 1,4 - pregnadien - 3,2o - dion der selektiven sauren Hydrolyse unterzogen und die resultierende Mischung der Monoester durch Chromatographie getrennt wird.
4.) Eine pharmazeutische Mischung, die 9(Λ- - Fluor - 11/3, dihydroxy - 16 ÖL _ methyl - 17 OC - valeroyloxy - 1,4 pregnadien - 3*2ο - dion als Wirkstoff enthält.
. J9840/1717
DE19712111114 1970-03-14 1971-03-09 Dexamethason -17 - valeriat und Verfahren zu seiner Herstellung Expired DE2111114C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT21992/70A IT1033042B (it) 1970-03-14 1970-03-14 Desametazone 17 valerato e processi per la sua preparazione
IT2199270 1970-03-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2111114A1 true DE2111114A1 (de) 1971-09-30
DE2111114B2 DE2111114B2 (de) 1976-01-22
DE2111114C3 DE2111114C3 (de) 1976-09-23

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
IT1033042B (it) 1979-07-10
JPS5129152B1 (de) 1976-08-24
FR2085709B1 (de) 1974-09-27
FR2085709A1 (de) 1971-12-31
DE2111114B2 (de) 1976-01-22
GB1273955A (en) 1972-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2323216B2 (de) Verfahren zur auftrennung von stereoisomerengemischen von pregna-1,4- dien-11-ol-3,20-dionen
DD202034A5 (de) Verfahren zur herstellung von 4-pregnenderivaten
DE2801186A1 (de) Pflanzlicher extrakt aus chrysantellum-arten, verfahren zu seiner herstellung sowie den extrakt enthaltende arzneimittel
DE1618065C3 (de) 21-Oxo-23-desoxo-cardenoIide, Verfahren zu deren Herstellung und daraus hergestellte Arzneimittel
DE3336292A1 (de) Neue dichlorderivate der 16(alpha)-methylpregnanreihe, deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden zusammensetzungen
DE2111114A1 (de) Dexamethason-17-valeriat und Verfahren zu seiner Herstellung
DE2162592A1 (de) Steroide der 5 alpha-Pregnan-Reihen
DE2111114C3 (de) Dexamethason -17 - valeriat und Verfahren zu seiner Herstellung
DE1618993B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-(2&#39;-Chloräthylthio)-6-formyl-steroiden
CH522622A (de) Verfahren zur Herstellung eines neuen 6a-Methyl-19-nor-progesterons
DE1468985A1 (de) 17alpha-Alkyl-,17alpha-Alkenyl- und 17alpha-Alkinyl-4,5-epoxy-19-norandrostan-17beta-diole und deren Carbonsaeureester sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
DE2703543C2 (de) 2l-(3-Benzoylpropionyloxy)-11&amp;beta;,17&amp;alpha;-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2807611A1 (de) 17alpha-acetylenische derivate des androst-4-ens, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE1643652C (de) 3, 4 Diather des Helveticosids und Verfahren zu deren Herstellung
DE3028255A1 (de) Neues halogen-derivat aus der 16 alpha -methylpregnan-reihe, seine herstellung, seine verwendung als arzneimittel und die es enthaltenden zusammensetzungen
DE1806158C3 (de) 21-Ester von Steroiden, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE1145175B (de) Verfahren zur Gewinnung von Rescidin aus Pflanzen der Rauwolfiaarten und zur Herstellung von dessen Salzen
DE2147309A1 (de) Arzneimittel auf basis von dehydroepiandrosteronestern
DE1618662C3 (de) 6-substituierte 16alpha-Methyl-4-pregnen- bzw. 4,6-pregnadien-3betaol-20-on-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE1643034C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Salpetersäureestern tertiärer bzw, sterisch gehinderter sekundärer Steroidalkohole, 17beta-Nitryloxy-17alphaÄthinyl-4-östren-3-on sowie dieses enthaltendes Mittel
DE2601367B2 (de) Steroid [(1-Benzyl-1H-indazol-3-yl)-oxy]-essigsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1593517B1 (de) 17alpha,21-Diester des 9alpha,11ss-Dichlor-16alpha-methyl-1,4-pregnadien-17alpha,21-diol-3,20-dions,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Mittel
DE1593058B2 (de) 6alpha, 16alpha-Dimethyl-4-pregnen-3beta-ol-20-on, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dieses enthaltende pharmazeutische Zubereitung
DE1793122A1 (de) Neue Steroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1101415B (de) Verfahren zur Herstellung von 6ª‡-Methyl-17ª‡-acetoxy-4-pregnen-3, 20-dion

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: HAFNER, D., DIPL.-PHYS. DR.RER.NAT., PAT.-ANW., 8500 NUERNBERG