DE2110428A1

DE2110428A1 - Neue 1,2-Diphenylaethanderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2110428A1
Application number: DE19712110428
Authority: DE
Inventors: Dr Turner John Cameron; Dr Chan Rosalind Po-Kuen
Original assignee: Biorex Laboratories Ltd
Current assignee: Biorex Laboratories Ltd
Priority date: 1970-03-16
Filing date: 1971-03-04
Publication date: 1971-10-07
Also published as: GB1280767A; NL7103249A; NO132533B; IL36225A0; CH558315A; AT303711B; PH10518A; JPS515378B1; FR2085710A1; SE393369B; DK146015B; NL146140B; DE2110428B2; CA948215A; FI55170B; NO132533C; ZA71927B; YU35331B; FI55170C; DK146015C

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. R We ick ΐνί λ. ν ν,

Dipl.-Ing. H. We ι ckma ν ν, Dipl-Phys.

Dipl.-In'g. R A.W'eιcKiviANN, Dipl.-Ckem. B. Huber

8 MÜNCHEN 86, DEN

POSTFACH 860 820

MOHLSTRASSE 22, RUFNUAiMER 48 35 21/22

CASE ITo.: F.2376/P.

BIOREX LABORATORBjS Li¹D, ,
Bier ex House, Canonbury Villas, London¹,. IT, 1 /

¹¹ Hei?e 1,2-Diph.enyläthanderivate und Verfahren au deren Her stellung"

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Lind wertvolle
1,2-I'iplienyläthanderivate, die ausgezeichnete öe-trogeneigonschäften aufweisen und als schwangerschcftsverhütende Mittel verv/enoet werden können, und die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Herstellung dieser neuen 1,2-Diphenyläthanu erivate.

Die neuen erfindungsgoinäßen 1 _f2-Diphenyläthanderivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel:

1 09841/1937

BAD ORIGINAL

_ 2 —

CH —	— CH
ι	ι
R₁	R₂

O - R

(D

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit bis %o 6 Kohl ens t of fat OD en oder einen Benzylrest bedeutet» R-, und Rp, die gleich, oder verschieden sein können, stollen Antiradikale mit bis zxx 6 Kohlenstoffatomen dar, vorausgesetzt daß R. und Rp nicht gleichzeitig Methyl- oder Äthylreste bedeuten, und X bedeutet ein Halogenatom.

Wenn R einen Alkylrest darstellt, ist er vorzugsweise ein Methylrest, kann jedoch a.B. auch ein Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl- oder n-IIexvlrest sein« Weiterhin können, wenn R₁ und Rp Alkylrente mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, sie Z₅B-. n-Propyl--, Isopropyl», η-Butyl-, n-Pentyl- oder n-Hexylreote sein.

Eine bevorzugte Gruppe von erfindungagemäßen Verbindungen besitzt die folgende allgemeine Formel:

X«

■R'	X¹	y	ι	CF I
		\	CH₃	χ ' \
Λ	C₂H₅

(la)

worin R¹ ein Wasserstoff atom ader einen Methyl-, Äthyl- oder Benzylrest und X^! ein Chlor oder ITuoraton bedeuten.

1098A1/1S37

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man einen Äther der allgemeinen Formel:

(II)

v/orin R" ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und X die gleiche Bedeutung wie oben angegeben besitzt, mit einem Halogenketon der allgemeinen Formel:

Hai - CH - C = 0 (III)

I t

worin R^ und Rp die gleichen Bedeutungen wie oben angegeben besitzen und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom bedeutet, umsetzt, so daß man einen ungesättigten Diäther der allgemeinen Formel:

X
R" -

erhält, worin R", R₁, Rp und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen j der dann hydriert wird_y um den entsprechen-

109841 /1937

2110423

den gesättigten Diäther öer allgemeinen Formel:

CH — ClL

J/ Wn.. p..

worin E", R.., R„ und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu ergeben, und man gewünechtenfall« diese Verbindung dealkyliert, um die entsprechende Uihydroxyi/erbinäung zu erhalten.

Gemäß einer anderen flerrjiollungsv/ciBe wird ein Äther der allgemeinen Formel (II) mit einem sekundären Alkohol der allgemeinen Formel:

Hal -, CH - CHOH (VI)

ι ι

R, R

umgesetzt, worin Hal. R₁ und Rp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, σο daß man einen 3)iäther der allgemeinen Formel:

R"

1 0984 1 / 1 937

2110423 5 -

erhält, worin R"₅ R₁, Rg und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und man kann dann gewünsehtenfalls diese Verbindung dealkylieren, um die entsprechende Bihydroxyverbindung zu erhalten.

Der Vorteil dieses Verfahrens besteht darin, daß es unnötig ist, die Hydrierungsstufe durchzuführen*

Bin besonders elegantes Verfahren zur Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ' bei denen X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, besteht darin, daß man einen Äther der allgemeinen Formel:

(VIII)

worin R" die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, für eines der beiden oben beschriebenen Herstellungsverfahren verwendet, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

(ix)

erhält, worin R", R₁ ,und Rp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, man diese Verbindung in einem geeigneten inerten, wasserfreien Lösungsmittel mit Brom umsetzt, um die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der X Brom und R" ein Alkylrest bedeuten, oder mit Chlor odor Sulfurylchlorid umaetzt, um die gewünschte Verbindung der allgo--

1 0 9 B A 1 / 1 9 3 7

meinen Formel (i) zu erhalten, in der X Chlor und R^l! ein Alkylrest bedeuten.

G-ewünschtenfalls kann das halogeniert^ Produkt dann äeaikyliort werden. Alternativ, wenn es erwünscht ist die 4*4'-Dihydrohrverbindung zu erhalten, kann die Verbindung der allgemeinen Formel (IX) vor der Chlorierung oder Bromierung dealkyliert vfer d en.

2ur Herstellung der neuen Verbindung der allgemeinen S¹Or^oI (i), in der R- und Rp die gleichen Alkylreste, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, bedeuten, ist es ebenfalls Möglich, von einem Äther der allgemeinen Formel (II) aussugehen, der mit einem Säurelialogenid der allgemeinen Formel:

R₅-CO- EaI (X)

worin Hai die gleiche Bedeutung wie oben besitzt und R₇ einen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;, uir^eseist wird, so daß man ein Keton der allgemeinen Formel:

_ o-(/ ^N)-C0 - R₃ (XI)

erhält, worin R", R, und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,das zu dem entsprechenden sekundären Alkohol der allgemeinen Formel:

1098-41/1937

(XII)

reduziert v.^rird, worin R", R., und X die oben 3.ngegebenen Bedeutungen besitzen, man dann diesen Alkohol halogeniert.» ir,a das entsprechende Halogenid der allgemeinen Formel:

-CH - IU (XIII)

ι ·>

Hai

zu ergeben, worin R", R-,, Hai und X die oben angegebenen Be deutungen besitzen, man die letztere Verbi?idung mit MagneGiu in bekannter Weise umsetzt, um die entsprechende Grignard-Verbindung der allgemeinen-Poriael:

_y Hg·Hal
^R₃ (XIV)

su erhalten, worin R", R„, Hal und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die in statu nascendi mit nicht umgesetztem .Halogenid (XIII) reagiert, man die Reaktionen ic chung anschließend in bekannter Weise auf eine Verbindung der allgemeinen Porinel (I) aufarbeitet, worin R. und R„ die gleichen

1 Π ': C i 1 ·■ ·'· £ 7

Alkylreste, die 3 bis 6 Kohlenstoffatonie enthalten, bedeuten und wonach man gevrün seht enf alls das Produkt dealkylieren kann, um die entsprechende Dihydroxyverbindung su bilden»

Die Kondensation der Verbindungen (II) und (Hl) erfolgt verzug: weise in Gegenwart von konzentrierter Seliwefelsäure oder wasserfreiem Alurainiumehlorid bei verminderter Temperatur, z»B. bei einer Temperatur von -25°C bis O⁰C, wogegen die Kondensation der Verbindungen (IJ.) und (Vl) vorzugsweise in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiurachlorid bei Raumtemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur, wie z.B. bei einer Tempera tür bis zu etvfa 40⁰G durchgeführt wird.

Die Hydrierimg der ungesättigten Diäther (IV) wird, vorzugsweise katalytisch, in Eisessig in Gegenwart eines Palladiuin- oder Platinkatalysators durchgeführt.

Als Beispiele für Lösungsmittel, die für die Chlorierung oder Bromierung der Verbindungen (17L) verwendet werden können, seien erwähnt: Eisessig oder wasserfreie halogenierte Rohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform.

Die zusätzliche Dealkylierung der erhaltenen Produkte kann z.B. durch die Einwirkung von Bromwasserstoffeäure in Essigsäure erfolgen.

In einigen Fällen ist es wün sehen sw O2?t, eine 4_f 4 ^J-Dihydro xyverbindung, erhalten durch eine der oben beschriebenen Synthesen, in den entsprechenden Diäther zu überführen. Dies kann leicht durchgeführt werden, indem man die 4_t4 '-Dihydroxyverbindung axt einem geeigneten Alley !halogenid" in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds, vorzugsweise Katriumhydroxyd, uiasetzt. Diese Verätherung v/ird geeigneterv^eise in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise den dera verwendeten Alky!halogenid entsprechen«on Alkohol durchgeführt.

1 0 9 P U 1 / 1 9 3 7

Es wurde gefunden, daß einige der erfindungsgemäßen 4,4 hyäroxyverbindungen durch TJmkristallisation schwierig zu reinigen sind. Dieses Problem kann leicht durch Veretherung in der oben beschriebenen V/eise unter Verwendung eines }3enzylhalo~ genids, z.B. Benzylohlorid anstelle eines Alky!halogenids gelb'Gt v/erden. Die so erhaltenen Dibenzyläther können leicht umkristalliüiert werden. Y/eiterhin können die in dieser V/eise gereinigten Dibenzyläther gewünschtenfalls anschließend leicht durch Hydrogenolyse in die entsprechenden Diliydro.xyverbindungen zurückgeführt v/erden, z.B. durch Auflösen des Dibenzyläthers in Eisessig und Schütteln der Lösung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie

Palladium auf Aktivkohle oder Platin auf Aktivkohle.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken«

Beispiel

Eine Mischung von 10Og redestilliertem 2-Fluoranisol und 50 g 3~Chlorpentan-2-on (Siedepunkt 134 bis 137⁰C) wurde auf -20 C gekühlt und man gab unter Rühren im Verlauf von 2 Stunden tropfenweise 125 ml konzentrierte Schwefelsäure hinzu. Nach weiterem Rühren der Reaktionainischung während 6 Stunden wurde sie in Eiswasser gegossen. Die Mischung wurde dann mit Diäthyläther extrahiert, der Ätherextrakt wurde getrocknet und der Äther abdestilliert und danach wurde der ölige Rückstand während 2 Stunden auf 235 bis 24O⁰C bei einem Druck von 15 mm Hg erhitzt und das erhaltene Destillat wurde verworfen. Der Rückstand wurde dann bei 160 bis 1'7O⁰C/ 0,03 mm Hg destilliert und man erhielt eine Hauptfraktion von 20 g eines Öles, dan nicht kristallisiert werden konnte. Dieses Öl wurde dann in 150 ml Eiinesüif; gcilöat und in einer

1719 3 7

Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von 1,2g Palladium auf Aktivkohle (10 $) geschüttelt, bis die V/asnerstoff aufnahme beendet v/ar. Die Reaktionsmi.sch.uiig wurde dann filtriert und eingedampft und man erhielt et v/a 20 g einer Mischung von threo- und erythro-3»3'-D ifluor-4,4'-dimethoxy-a-äthyl-a¹-methyldibenzyl. ITaeh der Umkristallisation dieser KiD aus Methanol wurde die Erythroverbindung erhalten, die einen Schmelzpunkt von 106 bis 107°C aufwies.

Die entsprechenden a-n-Propyl-a'-methyl-; n-n~Propyl-V-äthyl-j σ-n-Propyl- cJ -n-hexyl-; und i-n-Pentyl- rx¹ ··n-hoxyl-Verbindungen v/erden in analoger V/eise hergestellt.

Beispiel

(a) Eine Lösung von 7,5 g erythro-3,3'-Difluor-4,4^f-dimethoxy-x-äthyl-a'-methyldibenzyl (vergl. Beispiel 1) in 70 ml Eisessig und 40 inl Bromwasserstoff säure wuräe 6,5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß erhitzt. Hach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit V/asser gewaschen und mit 2n Batriumhydroxydlösung extrahiert. Der alkalische Extrakt wurde angesäuert und mit Äther extrahiert. Das Eindampfen des Ätherextraktes ergab 6 g eines gelblichen Feststoffes, der in Benzol gelöst und über eine Säule geleitet wurde, die 50 g Silikagel enthielt. Die Aufkonzentrierung des Eluats führte zur Abscheidung νοϊΐ ery thro-3, 3'-Difluor-4,4'-dihydroxy-ct-äthyl-α¹ -iaethyldibenzyl, das einen Schmelzpunkt von 152 bis 153⁰C besaß.

Die entsprechenden a-n-Propyl- λ¹ -methyl-: a-n-Prop2/l-<*'~ äthyl-; α-n~Propyl-·ί·-n-hexyl- und a-n-Pontyl- i'-n-Verbindungen werden in analoger Weise hergestellt.

1 O 9 8 U 1 / 1 9 3 7

*■ ι ι *■*

(b) 73 ng erythro-3,3¹-Difluor-4,4^l-dihydroxy-ci~äthyl--cL^tmethyldibenzyl wurden in einer Mischung von 0,5 ml 1n wäßriger Hatriumhydrcxydlösung und 5 ml n~Butanol gelöst und ein geringer Überschuß (0,6 ml) n-Butylbroiaiä vrurde dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf einem siedenden Wasserbad während 3 Stunden erhitzt und ds,nn abgekühlt, wonach Pe tr οlather (Siedepunkt 60 bis 8O⁰C) zugegeben wurde. Ph.enolisc.hes Material wurde durch Vasehen mit Wasser mit verdünnter wäßriger Ratriumhydroxydlcsung und wiederum mit Wassei" entfernt. Ifach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurden die Lösungsmittel urjtor vermindertem Druck abdestilliert und die 91 Qg eines in Form eines Harzes erhaltenen Rückstandes vrurden aus kalten Methanol uskristallisiert. In dieser Weise erhielt man e rythro-3,3'-Difluor-4,4^f-di-n-butoxy-o-äthylo^-methyldibensyl mit einem Sehiaelspunkt von 61 bis 62⁰O.

B eispiel 3

12,1 g 3-Ghlorpentan-2-on wurden unter Rühren zu einer Mischung von 28,5 g o-Chloranisol und 26,7 g wasserfreiein Alurainiudchlorid gegeben. Die Seaktioncmischung v/urde beider Zugabe des Chlorketons rot und verdickte sich beträchtlich, liach dem Rühren öer Reaktionsmischung während Stunden bei Raumtemperatur wurde Äther zugegeben und die Mischung in Eiswasser gegossen. Der Ätherextrakt wurde zweimal mit 'Wasser, dreimal mit 5 $>iger wäßriger liatriunhydroxydlösung und dreimal nit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem !Natriumsulfat getrocknet, ilach. der Abtrennung des Lösungsmittels erhielt man 29 g eines schwach braunen Öles.

Dieses neutrale öl wurde unter Wasserstrahl-Vakuum destilliert, us: die unveränderten Ausgangsmaterialien abzutrennen und das

109841/1937

entstehende viskose Öl wurde dann unter einem höheren Vakuum destilliert. Man erhielt auf diese Weise 9,4- g einer Fraktion, die bei 210 bis 225°c/0,3 ram Hg siedet.

Dieses Material, dae nicht auskristallisierte, wurde in 100 ml Eisessig gelöst und dann katalytisch bei Raumtemperatur in Anwesenheit von 1 $ Palladium auf Aktivkohle (10 ^ Palladium) hydriert. Ein Mol Wasserstoff wurde im Verlauf von 4 Stunden aufgenommen und danach erfolgte keine weitere Wasserstoffaufnähme. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung unter Bildung eines gelben Öles eingedampft. Dieses Öl wurde mit heißem Methanol behandelt und beim Kühlen erhielt man 2,2 g weiße Kristalle. Diese Kristalle wurden aus Methanol abkristallisiert und man erhielt 1,9 δ erythro-3,3'-Dichlor-4,4'-dimethoxy-a-äthyl-a¹ -methyläibenzyl in Form von weißen, glänzenden Blättchen mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 132⁰C. Das Material war, wie die Dünnschichtchroraatographie zeigte, rein,

Demethyliert man diesen Dimethyläther in analoger V/eise zu der in Beispiel 2 beschriebenen erhält man erythro-3?3¹-Diehlor^^'-dihydroxy-a-äthyl-a'-methyldibenzyl mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 78⁰C.

Beispiel 4

(a) 461 g konzentrierte Schwefelsäure wurden unter Rühren im Verlauf von 2 Stunden zu einer Mischung von 348 g Anisol und 165 g 3-Chlorpentan-2-on, die mit Hilfe eines Kühlbades aus Aceton und festem Kohlendioxyd auf -20⁰C ge-"iialten wurde, gegeben. Das entstehende dunkelrote viskose Öl wurde bei dieser Temperatur während weiterer 3

109841 / 1 937

Stunden gerührt. Dann wurde Eiswassor zugegeben und weitergerührt, bis die genannte Färbung verschwungen war. man eine weiße Suspension erhielt. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, 2n Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.■ Das Lösungsmittel wurde eingedampft, so daß man ein Öl erhielt, das nach· dem Abtrennen von überschüssigem Chlorwasserstoff bei 200 bis 250⁰C unter Wasser strahlvakuum in Hochvakuum destilliert wurde, so daß man eine Mischung von 220 g eis- und trans-4»4'-Di- ' gi methoxy-a-äthyl-a'-methylstilben erhielt mit einem Siedepunkt von 151 bis 154°C/0,2 mm Hg. "

Das Öl kristallisierte beim Stehen und wurde in heißem Methanol gelöst und stehen gelassen. Es schieden sich 113 g eines kristallinen Materials aus und die Umkristallisation dieses Materials aus Methanol ergaben 67 g trans-4»4^l-Dimethoxy-a-äthyl-d^l~methylstilben in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 84⁰C. Man erhielt eine zweite Charge von 12 g Kristallen, die mit denen der ersten Charge identisch war.

Das Filtrat aus der Anfangsfiltration wurde eingedampft M und man erhielt 101 g eines fast farblosen Öles. Dieses Öl war eine Mischung, die im wesentlichen aus cis-4,4¹-dimethoxy-a-äthyl-a'-methylstilben zusammen mit geringen Mengen anderer süß-riechender Bestandteile bestand.

(b) 30 g dieses cis-4,4'-Dimethoxy-a-äthyl-cL'-methylstilbens wurden in Bisessig gelöst und bei Raumtemperatur in Gegenwart von 2,5 g Palladium auf Aktivkohle (10 $ Palladium) hydriert. In etwa 1 Stunde wurde 1 Mol Wasserstoff aufgenommen und dann war die Wasserstoffaufnahme beendet.

109841/1937

Eine geringe Menge Chloroform wurde zu der Hydrierungsmisehung gegeben, um die große Menge an Kristallen, die sich, abschied, aufzulösen. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und das Piltrat wurde eingedampft, so daß nan ein schwach gelbes, halb-festes Material erhielt. Dann wurde Methanol/Dichloriaethan (2/1) zugegeben und die entstehende Lösung teilweise eingedampft. Dann trat Kristallisation ein und man erhielt 21 g e.rythro-4,4^!- Dimethoxy-a-äthyl-c^-methyldibenzyl in Form von langen weißen Stäbchen, die bei 106 bis 107⁰C schmolzen. Die Uinkristallisation erhöhte diesen Schmelzpunkt nicht.

(c) Eine Mischung von 30 g erythrd-4,4^l-Dinieth.axy--^l-äthylct'-methyldibenzyl, 300 ml Eisessig und 180 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure wurde während 3 Stunden am Rückfluß gehalten. ITach dem Abkühlen wurde die Lösung in Eiswasser gegossen und das Produkt mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und das phenolische Produkt wurde mit 1n latriumhydroxydlösung extrahiert. Der alkalische Extrakt wurde mit Äther gewaschen und dann vorsichtig mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert, nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Hatriuinbiearbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen und danach über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen gelben Peststoff, der aus Benzol umkristallisiert wurde und 23 g weißer Nadeln ergab. Eine weitere Umkristallisation aus Benzol ergab 17 g erythro-4,4^f-Dihydro>:y-a-äthyl-a»_meth.yldibenzyl mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 188°C.

109841/1937

(a) 5,2g erythro-4-»4' -Dihydroxy-a-äthyl- α? -methyld ibenzyl wurden unter Rühren mit einem 25 5»igen Überschuß von sulfurylchlorid vermischt und die Reaktionsmischung wurde dann während 2 Stunden bei 80⁰C gerührt. Die Reaktionsisischung vmrde mit Äther extrahiert und nach dem Aufarbeiten, dem Entfärben und der TJiakristallisation aus Äther/Petroläther erhielt man erythro-3,3'~ Dichlor-4,4^l-dihydroxy~a--äthyl-a^l-raethyldibenzyl mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 78°C. Diese Verbindung war identisch mit dem in Beispiel 3 erhaltenen 3?rodukt«

Beispiel 5

(a) 3,5 ml Brom (25 $iger Überschuß) in 10 ial Chloroform wurde tropfenweise unter Rühren bei Baumtemperatur zu einer Lösung von 7,1 g erythro-4,4'-Disethoxy-a-äthyla^f-isethylöibenzyl (vergl. Beispiel 4 (b)) in Chloroform zugegeben. Das Portschreiten der Reaktion wurde durch Dünnschicht ehr omatograply.e verfolgt« v/obei man Proben nach einer Viertelstunde, nach einer halben Stunde, nach Dreiviertelstunden und nachdem alles Brom zugesetzt worden war, entnahm. Die Reaktionsmischung wurde dann während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die schwach-braune Lösung wurde mit Diehlormethan verdünnt, mit einer wäßrigen Eatriumearbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und danach über wasser.freiern natriumsulfat getrocknet. Uach der Abtrennung des Lösungsmittels erhielt man ein gelbes Öl, das leicht aus Methanol auskristallisierte. Die üiEkristallisation aus Methanol ergab 6,2 g eines weißen kristallinen Feststoffes, der nach einer weiteren Umkristallisation aus Äther/Methanol 4,3 g erythro-3»3^f -Dibr orn-4,4^f -d im e thoxy-a-äthi/l- a¹ -ine thy 1-dibensyl ergab, das einen Schmelzpunkt von 133 bis 134°G aufv-ies.

109841/1937

(b) Um die entsprechende 4,4^t-Dihydi'oxyverbindimg herzustellen, wird die oben beschriebene Dimethoxyverbindung in analoger Weise zu der in Beispiel 2 beschriebenen demethyliert.

Alternativ wird die entsprechende 4,4^f-Dihydroxyverbindung hergestellt durch Umsetzen von erythro~4,4*- Dihydroxy-ci-äthyl-cr'-methyldibenzyl (vergl. Beispiel 4 (c)) mit einem 25 $igen Überschuß von Brom in Chloroform in analoger Weise zu der in Beispiel 5 (a) beschriebenen«

Das erythro-3i3^l*-Dibrom-4»4^t-dihydroxy-a-äthyl-a^lmethyldibenzyl, das mit diesen>beiden Verfahrensweisen hergestellt wurde, besitzt einen Schmelzpunkt von 125 bis 126⁰C.

Beispiel 6

Etwa 70 g Butyrylchlorid wurden im Verlauf von 30 Minuten unter Rühren zu einer Mischung von 81 g o-FLuoranisol, 100 g Aluminiumchlorid und 100 ml Schwefelkohlenstoff gegeben. Kach weiterem 4-stündigem Rühren wurde die Reaktionesischung in Eisvasser gegossen und dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, so daß man o-Pluoranisylbutyrophenon erhielt. "

Eine lösung von 4 g Natriumborhydrid in 20 ml Y/asser wurde unter Rühren zu einer Lösung von etwa 40 g o-üTuoranisylbutvrophenon in 200 ml Methanol, die auf O⁰C abgekühlt war, gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden gerührt, mit V/asser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt ergab 1-o-Pluoranisyl-n-butanol.

10 9 8 41/19 3 7

Eine 0,2 m Lösimg von i-o-JFluoranisyl-n-butanol in trockenem Benzol wurde zu einer gekühlten Suspension von 86 g Phosphorpentabromid in 50 ml trockenem Äther gegeben* ITach. 1,5-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen» Das so hergestellte 1-o-iTuoranisyl-n-butylbromid wurde mit Benzol extrahiert und die Benzollösung wurde nach gutem Trocknen unter Rühren in eine Mischung von 4 g Magnesium, 0,01 g Jod und 20 ml trockenen Äther eingetropft. Die Reaktionsmischung wurde während 15 Stunden aiii Rückfluß gekocht und dann in eine Mischung von Eis und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die Mischung wurde mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt wurde getrocknet und eingedampft und der Ruckstand aus Ohloroform/Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60°0) umkristallisiert. In dieser Weise erhielt man 5,5 g nieso-3>3'-Difluor~4,4 '-dimethoxyajCt'-dipropyldibenzyl, das einen Schmelzpunkt von 168 bis 169⁰O aufwies.

liach dem Entmethylieren dieser Verbindung mit Bromwasserstoffsäure in Eisessig in analoger V/eise zu der in Beispiel 2 beschriebenen erhielt man das entsprechende meso-3, 3'-£⁾ifluor~4,4 ^l-dihydroxy-ct,a^f-äipropyldibenzyl, das einen Schmelzpunkt von 139 bis 140⁰C besaß.

Die entsprechenden ci,cL'-Di-n-butyl-; 3,ci.^f-Di-n-pentyl~ und α,α'-Di-n-hexyl-Verbindungen erhält man in analoger Weise.

109841/19 3

Beispiel 7

26 g Alurainiuaclilorid wurden im Verlauf von 1 Stunde zu einer gerührten Hisellung von 26 g o~Fl"uorar;xsol und 12,5 g 3-CIilorpentariol in einer Stickstoffatmosphäre gehoben. Die Reaktionsmischung wurde während 60 Ständen auf 35°C erwärmt und dann in Eiswasser gegossen« Die Reaktionainicehrng wurde mit.Äther extrahiex't und dann mit einer wäßrigen Lösung von natriumcarbonat geschüttelt, um das unerwünschte saure phenolische Material abzutrennon. Die ν er "bleibende Äther phase wurde getrocknet und eingedampft, so d.o.R κ&η ein neutrales Material erhielt, das fraktioniert destiJ.--liert wurde. Die Fraktion, die'bei, 165 bis 175°C/0,2 mm Hg siedete (10 g) wurde aus Methanol ucikristaliisiertj so daß man 1 _s 3 g erythro-3 > 3^! ~Dif luor'~4,4 * -dincthox^-a-äthyld.^f-methyldibenzyl erhielt, das einen Sehraelzpmikt von 106 bis'107°G aufwies und mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch war.

Diese Dimethoxyverbindung wurde duroh Erhitzen in einer Mischung von 25 ml Eisessig und 10 ml Bromwasserstoff säure in einer Atmosphäre von Stickstoff bei 140°C während 5 Stunden entmethyliert. Danach wurde die Lösung abgekühlt "und mit Wasser verdünnt. Kan erhielt auf diene Weise 1,05 g erythro-3,3 '~Dif luor-4,4 '-dihydroxy-tt-äthyl-o.¹ -nethyldibenzyl, das nach der Umkristallisation aus Benzol einen Schmelzpunkt von 152 bis 153°C aufwies und mit des; Produkt von Beispiel 2 identisch war.

Die nicht-kristalline Mutterlauge wurde in ähnlicher Weise entmethyliert. Die 7_f5 g des erhaltenen Produktes wurden mit der phenolischen Fraktion (6 g, Siedepunkt 180 bis 19O°C/O,2 mm Hg) vereinigt und mit 13 g Benzyl chlor id in einer Lösung von 4 g Uatriumhydroxyd in 100 ml Alkohol vermischt. Die Eeaktionsrniachung wurde am Rückfluß während

109841/1937

Stunden gekocht "und dann abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Man erhielt 1,9 g eines Ifiedersehlages von erythro-3_} 3*- Di£luor-4,4^f-dibenzyloxy-o-äthyl-o*-methyldibenzyl, das nach der Uratrictallisation aus Benzol/Petroläther einen Schmelzpunkt von 1J1 bis 132,5°C aufwies. Diese Verbindung kann debenzyliert v/erden_f indem man sie in 50 ml Essigsäure löst und 0,5 g Palladium auf Aktivkohle hinzugibt und während 1 Stunde mit Ifasserstoff schüttelt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Aufarbeiten des Filtrates erhielt man 1,1g erythro-3,3^l-Difluor-4,4^ldiJiydroxy-ct-äthyl-a^r-methyiaibeiizyl.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutiscJie Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der neuen Verbindungen enthalten. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral oder parenteral zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger verabreicht werdenο

Feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. In derartigen festen Zusammensetzungen wird mindestens eine aktive erfindungsgemäße Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie tribasisches Kalzitsaphosphat (Ca^(PO,)p)f Stärke, Lactose, Gelatine, Akasia, Saccharose, Stearinsäure, Talkum, Alginsäure oder 2iatriumalginat vermischt. Die Zusammensetzungen jiiönnen "ebenfalls, wie es normalerweise üblich ist, zusatzliehe Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln enthalten, z_#B. Schmiermittel, wie Kagnesiumstearat als auch Süß- oder Geruchs-Stoffe.

Der Prozentsatz an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variiert werden, es ist jedoch not\\'eniii,g, dass er einen derartigen Anteil ausmacht,

1098A1/1937

daß eine geeignete Dosierung für den gewünschten therapeutischen Effekt erreicht wird. Im allgemeinen ,sollten die er·- findungsgemäßen Präparate in einer wirksamen Dosis von etvrs. 0,00001 mg biß 1 Kg aktiver Substanz pro kg Körpergewicht täglich verabreicht v/erden.

Das folgende Beispiel erläutert eine erfindungsgeiaäße pharmazeutische Zusammensetzung:

Sei spiel 8 ₍

Bestandteile zur Herstellung von 100 000 'Tabletten, öle jeweils 20 /Ug aktiven Materials enthalten:

erythro~3, 3'~Dif luor-4 ₁ 4^f -dihydroxy-a-äthyl-a^f ■-methyldibenzyl 2,00 g

Lactose ' 3900,00 g

Stärke ' 998,00 g

Kagnesiuinstearat 100.00 g

Die Lactose vmrde zunächst zu eineia feinen Pulver vermählen und in die Schüssel eines Planetenmischors oder Durchgangsmischers gesiebt. Das Dibenzylderivat vnarde in 100 ml Äthanol gelöst und mit der lactone vermischt und das Mischen wurde weitere 30 Minuten durchgeführt. Die Stärke wurde gesiebt und genügend reines Wasser wurde zugegeben, um eine 10 gew.-$ige Stärkepaste eu erhalten« Hach Abziehen der Menge, die zur Granulierung notwendig ist, wurde der Rest der Stärkepaste in das MischgGfäß eingegeben und das Mischen 15 Minuten fortgesetzt. Dann wurde die Granulierung mit der berechneten Menge Stärkepaste bei Raumtemperatur durchgeführt und das Mischen v/eitere 15 Ivinuten fortgesetzt.

109 8 A 1 / 1 937

Das erhaltene Granulat wurde durch ein Sieb mit einer K"-.uzt weite von 1_rQO3 min (16 mesh) gesiebt, in dünner Schicht n,V; gebreitet und während 12 Stunden mit Druckluft bei einer
Temperatur von 35 bis 4O⁰C getrocknet. Das getrocknete Gra fiulat wurde dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite tot; 0,776 mm (20 meoh) gesiebt und zu dem Planeten- oder Durch gangß-Mischer' zurückgeführt. Dann wurde das Magnesiumstearat durch ein Sieb mit einer'Maschenweite von 0,251 ivl (60 mesh) gesiebt, zu dem Granulat gegeben und das M:Lsc":;.-ri weitere 30 Minuten fortgeführt. Dann wurde das Granulat :,ä.i Tabletten mit einem Gewicht von 50 rag verpreßt, von el en an
jede 20/ug des Dibenzylderivates enthielt.

Verabreicht man die obigen Tabletten nach dem Coitus an
menschliche Prauen, so verhindern sie die Schwangerschaft„

^109841/1937

Claims

PA T E Ή IA IT SP SUCHE :

1. 1,2-pipheiiyläthanderivate der allgemeinen Pormol

v/C

- O-i' VV-CH CH-// Λ-0 -

worin R ein Wasserstoffatora oder einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatoisen oder ein Benzyli'est bedeutet, R- «nd R„, die gleichartig oder verschieden sein können, Alkylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, unter der Voraussetzung, daß R₁ und R„ nicht gleichzeitig Methyl- und Äthylreste darstellen und X bedeutet ein Ealogenatom.

2. 1,2-Diphenyläthanderivate der allgemeinen Poriael;

CH-// t \

worin R* ein V/asserst-offatom oder einen Methyl-, Äthyl- oder Benzylrest und X¹ ein Chlor- oder Pluoratom "bedeuten.

1 0 9 8 A 1 / 1 9 3 7

3_e Erytlii-o-3,3^t-Di

lnethyldibenzyl.

4. Erythro-3,3 ^t-Dichlor~4,4' -dihydroxy-o'-lltliyl- cl¹ ~ methyldibenzyl.

5. ■ Erythro-3_>3^f-Difluor-4,4^l-diraethoxy-a-ätliyl-a^tinethyldibensyl·

6. Erythro-313■ -Difluor-4,4^f -dihydroxy-oc-äthyl- -α¹ nethyldibensyl. ₍

7. Erytlir o~3,3^f -Dibron-4,4' -d irnet.hoxy-a-äthyl- α^! ~ κ ethyld iben sy1.

8 ο Erythro-3,3 ^l -Dibroa-4,4' -et !hydroxy- ri~äthyl- .α¹ -

raetliyldibensyl.

S. Ke go- 3,3^f -D if luor-4,4' -d ime tlioxy- a, a* -a ipr opyld i-

benzyl.

10. Meso-3,3^f-Dii^>luor-4,4^t-dihydroxy-c£,a^t-dipropyläibenzyl.

11. Erythro-3,3*-Dif:iiior-4,4^f-dibenByloxy-J.-äthyl-c'i.^t · ro e thy ld ib en zyl«

12. Erythro-3,3^f -DiflTsor-4,4^! -di-n-b-utoxy- a-äthyl-a ·

methyldibenzyl.

1 0 9 8 U 1 / 1 9 λ

13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Äther der allgemeinen Formel

in der R" einen Alkylrest mit bis zxx 6 Kohlenstoff atomen bedeutet und X die gleiche Bedeutung»wie in Anspruch 1 hat, mit einem Haloketon der allgemeinen Formel

Hai - CH - C = 0

I t

R₁ R₂

umsetzt, worin R- und Rp die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen und Hai ein Halogenatom bedeutet, so daß man einen ungesättigten Diäther der allgemeinen Γ ο ras el

R"

erhält, worin R^, Rg und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R" die oben angegebene Bedeutung aufweist, man diese Verbindung hydriert, um den entsprechenden

10 9-841/19-37

gesättigten Diäther der allgemeinen Formel

-0 - R"

zu erhalten, worin R-, Rp und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R" die oben angegebene Bedeutung aufweist und man danach gewünschtenfalls diese Verbindung zu der entsprechenden Dihydroxyverbindung dealkyliert.

14· Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Äther der in Anspruch 13 angegebenen Formel mit einem sekundären Alkohol der allgemeinen Formel '

Hal - CH

CHOH
t

umsetzt, worin R. und Rp die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein Halogenatom bedeutet, so daß man einen Diäther der allgemeinen Formel

10 9 8 41/19 3

-CH -

erhält, worin R₁, R₂ und χ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R" die in Anspruch 13 angegebene Bedeutung aufweist, wonach man gewünschtenfalls diese Verbindung dealkyliert, um die entsprechende Dihydroxyverbindung zu erhalten. . ,

15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, worin X ein Chlor oder Bromatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Äther der allgemeinen Formel

R" - O-

worin R" die in Anspruch 15 angegebene Bedeutung besitzt, gemäß dem in Anspruch 12 oder H angegebenen Verfahren anstelle des halogenierten Äthers verwendet, so dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R" - 0-

-O - R"

109841/1937

erhä3.t, worin R.. und R₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R" die in Anspruch 13 angegebene Bedeutung aufv/oist, man diese Verbindung dann entweder durch Reaktion mit Brom bromiert oder durch Reaktion mit Chlor oder Sulfurylchlorid chloriert und man die Dealkylierung gewünschtenfalls vor oder nach der Halogenierung durchführt.

16« Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, worin R^ und Rp die gleichen Bedeutungen besitzen und Alkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, m daß man ein Säurehalogenid der allgemeinen !Formel

R₅-CO- Hai

worin Hai ein Ilalogenatom und R, einen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Ähter der in Anspruch 13 angegebenen allgemeinen Formel umsetzt, so daß man eiii Keton der allgemeinen Formel

Ε« - 0-Γ ^NVC0 -

erhält, worin X die in Anspruch 1, R" die in Anspruch 13 und R-z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, man diese Verbindung zu dem entsprechenden sekundären Alkohol reduziert und diesen Alkohol zu dem entsprechenden Halogenid halogeniert, das mit Magnesium unter Bildung der entsprechenden

10 9 8 41/19 3 7

Crignard.-Verbinching umgesetzt wird, man diese Grignard-Verbindung in statu nascendi mit nicht-umgesetztera Halogenid ur^ctzt, so daß man das gewünschte 1,2~Diphenyläthanderivat, worin R₁ und R_? die gleichen Bedeutungen aufweisen, erhält, und man gewünschtenfalls danacli das Derivat au der ontisprGehenden dihydroxyverbindung dealkyliert.

17. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzGich.net, daß man, wenn das erhaltene Produkt eine 4,4'-Dihydroxyverbindung ist, man diese Verbindung anschließend mit einem Alky!halogenid, das bis su 6 Kohlenstoffatome enthält, in¹Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds und eines inerten Lösungsmittels umsetzt, so daß laan den entsprechenden Dialkyläther erhält,

18. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man, v/enn das erhaltene Produkt eine 4,4'"Dihydroxyverbindung ist, man diese Verbindung anschließend mit einem Benzylhalogenid in Anwesenheit eines Alkalimetallhydroxyds und eines inerten Lösungsmittels umsetzt, so daß man den entsprechenden Dibenayläther erhält, der dann umkristallisiert und gev.-ünschtenfalla durch Hydrogenolyse in die Dihydroxyverbindung umgewandelt werden kann_o

19. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine A^rerbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel öder Trägermaterial enthalten.

1 0 9 8 U 1 / 1 9 3 7