DE2166996A1 - Verfahren zur herstellung von imidazo(4,5-b)pyridinen - Google Patents

Description

PFENNING-MAAS

-IN⁵G - LiMKE ■ Si O

COOO MüMCH-N 40

Χ-3431 A

Ausscheidung aus P 21 65 021 .5-44

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A. Verfahren zur Herstellung von Imidazo (4,5"-b)py rid inen

Die Erfindung bezieht sich auf die Einführung eines nukleophilen Rests in den Pyridinririg eines Imidazo(4,5-b)pyridins. Es ist nicht erforderlich, daß die Verbindung eine 2-CF₃-Gruppe enthält oder eine andere alpha,alpha-difluorierte Verbindung ist. Auch die Gegenwart oder, falls vorhanden* die Art der Substituenten am Pyridinring ist nicht kritisch, solange eine freie Stelle verbleibt. Dagegen ist es erforderlich, daß die Verbindung eine 1-Substituentengruppe aufweist, die unter den Reaktionsbedingungen eine "austretende Gruppe" darstellt. Bisher haben sich nur Äther, Ester und die unten genannten unstabilen Derivate als geeignete austretende Gruppen erwiesen.

Gegenstand der Erfindung ist demzufolge ein Verfahren zur Herstellung von Imidazo(4,5-b)pyridinen der Formel I

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Ο,Ι oder 2

worin R Fluor oder Cj-C^-Perfluoralkyl bedeutet und

R jeweils Halogen, Nitro oder Trifluormethyl darstellt,

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 1-Hydroxyimidazol(4,5-b)pyridin der Formel II

0,1 oder 2

worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben

2
und R für einen durch Umsetzen der entsprechenden 1-Hydroxyverbindung mit Thionylbromid, Thionylchlorid oder Phosphorpentoxid gebildeten Rest oder für

(1) C .,-C₈ -Alkyl,

(2) Carbamoy1 der Formel

R⁷ -Q-W

Ä \r⁷

worin einer der Reste R für C^-C.-Alkyl steht und der andere Wasserstoff oder C.-C»-Alkyl bedeutet, oder

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(3) Methylsulfonyl steht,
mit einem nukleophilen Reagens umsetzt.

Der Begriff "nukleopnllas Reagens" wird hiarin sowohl sror Bezeichnung einar Verbindung, die selbst als nukleophile Gruppe dient, zum Beispiel eines primären organischen A3ins_r als auch einer Verbindung, die lediglich einen nukleophilan Rast enthält, wie beispielsweise HCl Cl enbhält, verwendet. Im allgemeinen sind geeignete nukleophile Reagentien Verbindungen, die ein Halogenidion, zum

Beispiel Chlorid oder Fluorid liefern, Verbindungen, die ein Sulfidion liefern, und Amine, einschlieS-lich Ammoniak und primäre und sekundäre organische Amine» Das Kalogenidion kan:a au3 einer Halogensäura stammen, es kann aus einer der Verbindungen stammen, die aur Erzeugung der oben beschriebenen unstabilen Halogenide, Oxyhalogenide oder Thiohalogenids verwendet werden, oder es kann das Halogenid eines Oxalylhalogeniös oder von Phosgen sein. Die Art de3 Amins i3fc nicht kritisch, es iauS lediglich basische Natur haben. Im allgemeinen haben Amine rait einer Dissosiationskonstante von 10 oder mehr ausreichen*- de 3a3i2ität, obwohl die Umsetzung bei starisch gehinderten Aminen oder Aminen mit sperrigen Gruppen etwas langsamer erfolgen kass* Repräsentative nukleophile Reagentien zur Verwendung in dein erfindungsgextiäBen Verfaliran sind daher beispielsweise HCl, HF, Lithiumchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxyfluorid, Phosphorpentasulfid, Antimonpentachlorid, Antimonoxychlorid, Arsenpentoxid, Thionylchlorid, Ammoniumchlorid, Ammoniumfluorid, Methylamin, Diäthylamin, n-Octylamin, tert.-Butylamin, Allylamin, Propinylamin,

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Cyclohexylamin, Cyclopentylamin, Aziridin, Anilin, 2-Naphthylamin, 2-Cyclohexyläthylamin, Benzylamin, p-Chlorbenzylamin, Piperidin, Hexahydroazepin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, Decahydroisochxnolxn und Decahydronaphthylamin.

Die Art des nukleophilen Rests bestimmt den Verlauf der Umsetzung. Wenn der nukleophile Rest Chlorid, Fluorid, Ammoniak oder ein primäres oder sekundäres Amin ist, findet Umlagerung statt. Gute Ergebnisse mit Äthern wurden bisher nur mit Ammoniak oder primären oder sekun- f dären organischen Aminen erzielt. Ebenso wurden gute Ergebnisse mit Estern nur mit Halogenidionen erhalten. Es wird angenommen, daß bei Aminen und Estern eine Konkurrenzreaktion das betreffende Derivat wieder in die entsprechende 1-Hydroxyverbindung zurückverwandelt und dadurch eine Umsetzung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verhindert.

Wenn das 1-Derivat das Produkt der Umsetzung der entsprechenden Hydroxyverbindung mit einem Thionylchlorid ist, dann liefert diese Verbindung selbst das Halogenid, das als nukleophiler Rest dient. Die Reaktion verläuft daher ^ als Umlagerung.

Der Mechanismus, nach dem das erfindungsgernHße Verfahren verläuft, ist nicht mit Sicherheit bekannt. Es wird jedoch angenommen, daß die erste Stufe in der Gesamtfolge: in der Bildung einer ungeladenen Verbindung besteht, deren Imidazolteil folgende Struktur aufweist:

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— Jr —

'Nucleophil

Bisher ist es nicht gelungen, diese Verbindung zu isolieren. Es wird vermutet, daß die Verbindung, wenn Bromid oder Jodid der nukleophile Rest ist, selbst als nukleophiles Reagens unter Angriff von Lösungsmitteln oder anderen Molekülen der gleichen Verbindung, was Reduktion zur Folge hat, wirkt. Alternativ kann der Mechanismus in einer Dehalogenierung bestehen, die ebenfalls zur Reduktion führt. Bei dem anderen Reaktio'nsverlauf, der zur Umlagerung führt, wird angenommen, daß in diesem Fall eine Ladungsverschiebung in dem Ringsystem des vermuteten Zwischenprodukts stattfindet, die zum Angriff eines zweiten nukleophilen Rests an der Stelle des Pyridinrings mit der größten Ladungsdichte führt. Das gesamte Reaktionsschema kann wie folgt dargestellt werden. Für die folgende Darstellung wurde zur Vereinfachung unsubstituiertes.Benzimidazol gewählt. Y bedeutet einen nukleophilen Rest. j " '■-:'- ^v \^:<·'_;".-

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_ c— _

709820 /Cra

iiSiSPECTED

Unabhängig von dem genauen Reaktionsnschanisrous bietet die Reaktion ein sehr vorteilhaftes Syntheseverfahren. In einigen Fällen entstehen zwei Produkte, eines als Ergebnis der Umlagerung und das andere als Ergebnis einer einfachen Reaktion, in allgemeinen wird jedoch nur ein Produkt, und zwar in guter Ausbeute erhalten.

Die Reaktionsbe.iingungen sind nicht kritisch. Im allgemeinen, wird das als Ausgangsstoff verwendete 1-Hydroxyderivat ■ -.

1 oder 2

zur Lieferung des gewünschten nukleophilen Rests mit einem nukleophilen Reagens umgesetzt. Zweckmäßig wird die Reaktion in einer inerten Flüssigkeit als Reaktionsmedium durchgeführt. Als derartige Flüssigkeiten sind beispielsweise niedere Alkanole, Äther wie Diäthylather und Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe und Aceton'geeignet. Falls Thionylchlorid als Nukleophil verwendet wird

wird die Verwendung einer kleinen Menge Dimethylformamid zur Erzeugung eines Vilsmeier-Haack-Reagens bevorzugt. Die Reaktion findet in einem weiten Temperaturbereich, zum Beispiel von 0 bis 150°, statt.

BAD

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Im allgemeinen bietet jedoch die Verwendung a^-isrer Temperaturen als Raumtemperatur keine Vorteile. Bei der Umsetzung werden das 1-Hydroxyderivat und das nukleophile Reagens in "■!engen verbraucht, die äquimolaren Verhältnissen, entsprechen. Die Abtrennung und gewünschtenfalls die Reinigung werden nach üblichen Methoden durchgeführt.

In manchen Fällen liefert die Umsetzung als Produkt ein Imidazoliumsalz des betreffenden nukleophilen Reagens

Das Salz läßt sich nach üblichen Methoden leicht x^ieder in das Imidazol zurückverwandeln.

Durch die folgenden Beispiele wird das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert. "

Beispiel 1
Herstellung von 6-Chlor-2-(trifluormethyl)-1H-imidazö(4 ,5-b) -

2 ml Dimethylformamid werden zu 4 g 1-Hydroxy-2- (trif luormethyl) -IH-imidazo(4,5-b)pyridin in 10 ml Thionylchlorid gegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wird über Nacht auf dem Dampfbad erwärmt. Das Lösungsmittel wird entfernt, und der Rückstand wird mit 50 ml Wasser geschüttelt und

709820/0980 ^{BAD or}'G'nal

filtriert. Dann wird der Rückstand in Natriumhydroxid aufgenommen, filtriert und auf pH 3 angesäuert, dreiaal iitit je 15O ml Diäthyläther ausgeschüttelt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels liefert das gewünschte e-Chlor-2- {trif luormethyl) ~lH-iraida3O (4,5-b) pyridin vom Schmelzpunkt 290 bi3 292 ⁰C, das ab 260 ⁰C sublimiert.

In der US-PS 3 459 759 ist dia gleiche Substanz mit dem Schmelzpunkt 293 ⁰C angegeben» Außerdem wurde mit dem wie oben beschrieben erhaltenen Produkt sowie mit einain Teil der gleichen nach dar genannten US-PS hergestellten Verbindung 33MR-, IR- und Dümischichtchroraatagraiim-Untersuchungen durchgeführt. Beide Proben waren in allen diesen Analysen praktisch identisch.

Beispiel2 Herstellung von 5,6-Dlchlor-2- (trlf luormethyl) -lH-iiaidazo-

(4 , 5-b)-pyridin

Eine Lösung von 250 mg 1- (Methylcarbamoyloxy) ~6-chlor-2-(trifluorraethyl)~lH-ixaida2o(4,5-b)pyridin in 2,5 ml Methanol wird mit HCl gesättigt. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden stehengelassen, dann in Wasser gegossen und zur Abtrennung das gewünschten 5_/6-Dichlor~2— (trifluormethyl) -IH-iinidazo-(4,5-b)pyridine vom Schmelzpunkt 223 bis 230 ⁰C filtriert,

Beispiel 3 Herstellung von 5-Amino-5-chlor~2-(triflao:rir,ethyl)-IH-

imidaao{4,5-b)pyridin

Eine Lösung von 1 g (O,OO4 Mol) l~Methoxy-6-chlor-2-(fcrifluortsethyl)-lH-iiaidazo(4,5-b)pyridin in 15 ml

'· BAD

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- ie -

Methanol v/ird mit 2 mi Ämraoniumhydroxid (d =» 0,53O) versetst. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden stehengelassen, dann werden die Lösungsmittal entfernt, und dex Rückstand wird aus Benzol/Aceton sum Produkt vom Schmelzpunkt 242 bis 244 ⁰C umkristallisiert (0,6 g; etwa 63 % Ausbeute) ..

Analyses

berechnet: C 35,53? H l,7O; N 23,63 gefunden: C 35,58; H 1,33; N 23,43»

Beispiel 4

Herstellung von 5,6~Dichlor-2-(trifluoriaethyl)-lH-~imida2o—

(4_y5~b)pyridin

1OO ng l-Hydroxy-S-chlor·^- (trifluormethyl) -IH-iinidaao-(4,5-b)pyridin wsräan m:.t 10 ml Thionylchlorid vermischt, und die Mischung wird lü Stunden auf dem Dampfbad unter Rückfluß gehalten. Dann wird das Thionylchlorid verdampft, und der Rückstand, das gewünschte 5,6-Dichlor-2-(trifluoraethyl)-lH~imida2o{4,5-b)pyridin, wird mit Wasser geschüttelt: und abfiltriert; Schmelzpunkt 222 bis 224 ⁰C*

BAD

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Beispiel 5

Herstellung von 5-tert.-Butylaxnlno-6-chlor~2--(trlfluormethyl) -IH-inidazo (4 ,5-b) pyridin

2,0 g 1-Methoxy-e-chlor-^-(.trifluormethyl)-1H-imidazo(4,5-b)pyridin v/srden init 5 ml tert.-Butylamin in 10 ml Diäthyläther var~ mischt. Die Reaktionsiaischung wird 8 Tage stehengelassen. Dann wird das Lösungsmittel verdampft. Dar Rückstand wird in 8 jal Chloroform aufgenoroaisa, 2 Stunden stehengelassen und zur Abtrennung des gewünschten S—tert:.— Butylarairio-6-chlor-2-{trif luormethyl) ~lH-imidazo (4,5-b) pyridia vom Schmelzpunkt 252 bis 254 °C filtriert.

Äjoalysar · ■

berechnet: C 45,25; H 4,12; U 19,20 gefundens C 45/25; H 4,23; H 19,23.

Wie oben unter Hinweis auf Patentschriften erwähnt wurde, sind alle nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen als Herbicide vorteilhaft, und einige der Verbindungen (vgl. besonders BE-PS 732 415) sind als Insekticide vorteilhaft. Außerdem können diejenigen Produkte des erfindungsgeiaäßen Verfahrens, bei denen Chlor oder Brom > eingeführt wird, weiter zur Einführung anderer Gruppen, zuni Beispiel Aminogruppen, ungesetzt werden. Ebenso kann eine eingeführte Arainogruppe weiter umgesetzt werden.

BAD ORIGiMAL

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Die Verbindungen, die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgeniäße Verfahren verwendet werden sollen, können selbst leicht hergestellt werden. 1-Hydroxyverbindungen der 1H-Iinidazo(4,5-b)pyridinreihe werden durch Reduktion eines Vorläufers der Formel

hergestellt. Es wird angenommen, daß die Umsetzung über mehrere Zwischenprodukte, die nicht isolierbar sind, verläuft, sie liefert jedoch als Produkt die gewünschte betreffende 1H-Imidazo(4,5-b)pyridinverbindung. Die Reaktionsbedingungen sind nicht kritisch. Im allgemeinen wird es jedoch bevorzugt, als Reduktionsmittel 2 Mol Wasserstoff pro Mol des Nitropyridinamins in Gegenwart einer kleinen Menge eines Katalysators, der ein Edelmetall, vorzugsweise Palladium, enthält, zu verwenden. Als repräsentatives Beispiel für die Synthese wird im folgenden die Herstellung von 1-Hydroxy-6-chlor-2-(trifluormethyl) -1H-imidaz_o(4,5-b) pyridin beschrieben.

2,0 g 5-Chlor-3-nitro-2-(trifluoracetamido)pyridin werden mit 2 Moläquivalenten Wasserstoff in Äthanol hydriert, das 0,5 g 5 % Palladium-auf-Kohle enthält. Die Reaktionsmischung wird filtriert und eingedampft, wodurch das gewünschte 6-Chlor-1-hydroxy-2-(trifluormethyl)-1H-imidazo-(4,5-b)pyridin erhalten wird, das nach Umkristallisieren aus Benzol einen Schmelzpunkt von 268 bis 27O°C aufweist.

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Analyse:

berechnet: C 35,39; H 1,27; N 17,69 gefunden : C 35,59; H 1,45; N 17,77.

Wenn als Ausgangsstoffe Ester oder Äther verwendet werden sollen, werden diese Verbindungen nach üblichen Methoden aus entsprechenden Hydroxyverbindungen hergestellt.

Gewöhnlich werden die Ester- und Ätherderivate durch Umsetzung der entsprechenden !-Hydroxyverbindungen

mit einem Halogenid der Formel R -X, worin X ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonate oder eines anderen Halogenwasserstoffakzeptors hergestellt. Für die Umsetzung kann ein inertes flüssiges Reaktionsmedium verwendet v/erden. Die Reaktion findet in einem weiten Temperaturbereich statt, wird jedoch vorzugsweise bei Temperaturen von -20 C bis zu der Rückflußtemperatur durchgeführt. Die Abtrennung und gewünschtenfalls die Reinigung werden nach üblichen Methoden durchgeführt.- .

Zwar wurde vorstehend die allgemeinste Methode beschrieben, es gibt jedoch weitere zweckmäßige Methoden, die für einige der Verbindungen bevorzugt sein können. So lassen sich

Carbamate mit der Gruppe - V ■ -. '-'·.-■

C-NH-niederalkyl oder -niederalkenyl ". ".':■.

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ORIGINAL INSPECTED

leichter durch Umsetzung dar entsprechenden 1-Kydrt»xy~ verbindung mit einem Isocyanat herstallen. Die Hasktion wird nit üblichen Kathoden durchgeführt»

Ebenso vrerden andere Carbonsäureestervarbindungen nach der Erfindung als die Carbainatestcr häufig vorzugsweise durch umsetzung der gewünschten Carbonsäure in Form ihres Anhydrids mit der entsprechenden 1-Hydroxyverbindung hergestellt.

Wenn es sich bei den erfindungsgeniäßen Verbindungen um Äther handelt, wird außerdem bei ihrer Herstellung manchmal die Umsetzung dar 1-Hydro:tyverbindung mit einem Olefin oder einem Alkin bevorzugt. Besonders bevorzugt wird diese Methode für die Tehrahydro-2-pyrany!~ und Vinylether«

Bei der Herstellung der erfindungsgeiaaßen Verbindungen können noch weitere Synthasenethoden angewandt werden, . beispielsweise die Vervendung von !!,N'-Carbonyldiimidazol oder ii,£J'~Dieyclohöxylcarbodliinid (vgl. Reagents for Organic Synthesis, Fieser & Fieser (John Wiley & Sons, 1957) S. et seq. bzw. 231 et seq.).

BAD ORIGINAL

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Claims (1)

1. P a t e η t a η s ρ rue h

   Verfahren zur Herstellung von Imidazo(4,5-b)pyridinen der Formel I

   0,1 oder 2

   ^CP2~^R

   (I)

   worin R Fluor oder Cj-Cg-Perfluoralkyl bedeutet und R jeweils Halogen, Nitro oder Trxfluormethyl darstellt,

   dadurch gekennzeichnet, 1-Hydroxyxmidazol(4,5-b)pyridin der Formel II

   daß man ein

   0,1 oder 2

   N Ν'

   (II)

   1 6

   worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und

   R für einen durch Umsetzen der entsprechenden 1-Hydroxyverbindung mit Thionylbromid, Thionylchlorid oder Phosphorpentoxid gebildeten Rest oder für

   709820/0980

   (1) C₁-Cg-AIkYl,

   (2) Carbamoyl der Formel

   R⁷ -C-ET

   I! \_W7

   0 ^κ

   7 worin einer der Reste R für C₁-C.-Alkyl steht und

   der andere Wasserstoff oder C -C₄~Alkyl bedeutet, oder . (3) Methylsulfonyl steht,

   mit einem nukleophilen Reagens umsetzt.

   7O9820/O98Q