DE2165021A1

DE2165021A1 - Verfahren zur Umlagerung oder Reduktion von 1-Derivaten von 1-Hydroxybenzimidazolen und 1-Hydroxyimidazo (4,5-b) pyridinen

Info

Publication number: DE2165021A1
Application number: DE19712165021
Authority: DE
Inventors: George Oliver Plunkett Greenfield Ind. Doherty (V.St.A.)
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1970-12-28
Filing date: 1971-12-28
Publication date: 1972-10-12
Also published as: NL7118000A; IL38452A0; SE412064B; YU35256B; AT318608B; ES398379A1; IE36678L; SU535908A3; DK139385C; YU328471A; SU541436A3; AR196969A1; ZA718532B; FR2121020A5; GB1377469A; YU35001B; IT945597B; CH554873A; GB1374800A; DE2166996A1

Description

, RATENTANWALTE

DR. I. MAAS

DR. F. VOITHENLEITNER
8 MÜNCHEN 40

SCHLEISSHiIMER STR. 299-TEL 3592201/205

X-3431
36 065

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.

Verfahren zur Umlagerung oder Reduktion von !-Derivaten von l-Hydroxybenzimidazolen und l-Hydroxyimidazo(4,5-b)

pyridinen

Die Erfindung bezieht sich auf die Einführung eines nukleophilen Rests in den Benzol- oder Pyridinring eines Benzimidazole oder Imidazo(4,5-b oder c)pyridins. Es ist nicht erforderlich, daß die Verbindung eine 2-CF₃~Gruppe enthält oder eine andere alpha,alpha-difluorierte Verbindung ist. Auch die Gegenwart oder, falls vorhanden, die Art der Substituenten an dem Benzol- oder Pyridinring ist nicht kritisch, solange eine freie Stelle verbleibt. Dagegen ist es erforderlich, daß die Verbindung- eine.1-Substituentengruppe aufweist, die unter den Reaktionsbedingungen eine "austretende Gruppe" darstellt. Bisher haben sich nur Äther, Ester und die unten genannten unstabilen Derivate als geeignete austretende Gruppen erwiesen.

Zur Durchführung des erfxndungsgemäßen Verfahrens werden folgende Verbindungen bevorzugt:

■2 098^/1106 BAD ORIGINAL

Λ η --

O-R

_ρ^J

■), 1 öler 2

In den vorstehenden und in der Beschreibung noch folgenden
Formeln bedeuten

R^J

Wasserstoff, Chlor, Fluor, einen C^-Cg-Perfluoralkylrest oder einen Rest der Formel

'■'II

worin Z jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom und η O oder 1 bedeutet;

eine Gruppe, die durch Umsetzung der entsprechenden 1-Hydroxyverbindung mit einem Halogenid, Oxyhalogenid, Thiohalogenid, Oxid oder Sulfid eines Elements der Gruppe Vb des Periodensystems mit einem Atomgewicht von 30 bis 122 oder einem Halogenid, Oxyhalogenid oder Oxid von Schwefel entstanden ist, oder

(1) einen C -Cg-Alkylrest,

(2) einen C₂-Co-Alkenylrest,

2098 4 2/1196 BAO ORIGINAL

(3) einen C₅-C,-Cycloalkylrest,

■(4) einen Benzylrest,

(5) einen Phenäthylrest,

(6) einen C₂-C_Tfi-Alkanoylrest,

(7) einen C₃-C ,-Alkenoylrest,

(8) einen Carbampylrest der Formel

R⁷

worin X Sauerstoff oder Schwefel ist und einer der Reste R einen Phenylrest, niederen C.-C.-Alkylrest oder niederen C₀-^C.-Alkenylrest und der andere Wasserstoff, einen niederen C.-C--Alkylrest oder niederen C₀-C.-Alkenylrest dar-

stellt mit der Maßgabe, daß beide Reste R zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten, oder beide Reste R zusammen eine gerac kettige C₂-C_-Alkylengruppe bilden,

(9) einen Rest der Formel

worin R eine Methylen-, Äthylen- oder Vinylengruppe und q O oder 1 ist,

208842/1196

(10) einen Rest -SO₃-R ,

worin R ein wie oben definierter niederer Alkylrest, ein C₅-C_g-Cycloalkylrest, ein Phenylrest, ein wie oben definierter substituierter Phenylrest oder ein Benzylrest ist,

(11) einen Tetrahydro-2-pyranylrest oder

(12) einen Rest der Formel

0 o

-C-X-C₁-C -alkyl oder -C-X

worin X wie oben Sauerstoff oder Schwefel ist,

R jeweils ein Halogenatom,

4
R jeweils eine Nitrogruppe oder die Gruppe -CF.,,

-CF₂Cl oder -CF₂H,

R eine Cyangruppe oder einen niederen C ,-C₄-Alkylsulfonylrest,

m eine ganze Zahl von 0 bis 4,

η eine ganze Zahl von 0 bis 2,

r 0 oder 1,

wobei die Summe von m, η und r eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, und

0 0 8 4 2/1196

um

R jeweils ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, die Gruppe -CF.,, -CF₃Cl oder -CF₃H oder einen

niederen C -C.-Alkylsulfonylrest, mit der Maß-

6 gäbe, daß nicht mehr als einer der Reste R eine Nitrogruppe, eine Gruppe -CF-,, -CF„C1 oder -CF-H oder einen wie oben df Alkylsulfonylrest bedeutet.

-CF-H oder einen wie oben definierten niederen

Der Begriff ^nukleophiles Reagens" wird hierin sowohl zur Bezeichnung einer Verbindung, die selbst als nukleophile Gruppe dient, zum Beispiel eines primären organischen Amins, als auch einer Verbindung, die lediglich einen nukleophilen Rest enthält, wie beispielsweise HCl Cl enthält, verwendet. Im allgemeinen sind geeignete nukleophile Reagentien Verbindungen, die ein Halogenidion* zum Beispiel Jodid, Bromid, Chlorid oder Fluorid liefern, Verbindungen, die ein Sulfidion liefern, und Amine, einschließlich Ammoniak und primäre und sekundäre organische Amine. Das Halogenidion kann aus einer Halogensäure stammen, es kann aus einer der Verbindungen stammen, die zur Erzeugung der oben beschriebenen unstabilen Halogenide, Oxyhalogenide oder Thiohalogenide verwendet werden, oder es kann das Halogenid eines Oxalylhalogenids oder von Phosgen sein. Die Art des Amins ist nicht kritisch, es muß lediglich basische Natur haben. Im allgemeinen haben Amine mit einer Dissoziationskonstante von 10 oder mehr ausreichende Basizität, obwohl die Umsetzung bei sterisch gehinderten Aminen oder Aminen mit sperrigen Gruppen etwas langsamer erfolgen kann. Repräsentative nukleophile Reagentien zur Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren sind daher beispielsweise HCl, HBr, HJ, HF, Lithiumchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorthiochlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxyfluorid, Phosphorpentasulfid, Antimonpentachlorid, Antimonoxychlorid, Arsenpentoxid, Arsentribromid, Thionylchlorid j Thionylbromid, Ammoniumchlorid, Ammoniumbromid,

2M842/1 1Ö6. ORIGINAL

Ainmoniumfluorid, Ammoniumjodid, Methylamin, Diathylamin, n-Octylamin, tert,-Butylamin, Allylamin, Propinylamin, Cyc.lohexylarp.tni Cyclopentylamin, Aziridin, Anilin, 2-Naphthylamin, 2-Cyclohexylathylamin, Benzylawin, p-Chlorbenzylamin, Piperidin, Hexahyctroazepin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, Decahydroisochinolin und Decahydronaphthylamin.

Die Art des nukleophilen Rests bestürmt den Verlauf der Umsetzung. Wenn der nukleophile Rest Chlorid, Fluorid, L· Ammoniak oder ein primäres oder sekundäres Amin ist, findet Umlagerung statt. Reduktion erfolgt, wenn Brornid oder Jodid der nukleophile Rest ist. Gute Ergebnisse mit iithern wurden bisher nur mit Ammoniak oder primären oder sekundären organischen Aminen erzielt. Ebenso wurden gute Ergebnisse mit Estern nur mit Haiogenidionen erhalten. Es wird angenommen ρ daß bei Aminen und Estern eine Konkurrenzreaktion das betreffende Derivat wieder in die entsprechende 1-Hydroxyverbindung zurückverwandelt und dadurch eine Umsetzung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verhindert.

Wenn das 1-Derivat das Produkt der Umsetzung der ent-P sprechenden Hydroxy verb idung mit eineia Halogenid, Oxyhalogenid oder Thiohalogenid eines Elements der Gruppe Vb des Periodensystem mit einem Atomgewicht von 30 bis 122 oder mit einem Halogenid oder Oxyhalogenid von Schwefel ist, liefert diese Verbindung selbst das Halogenid, das als nukleophiler Rest dient. Die Reaktion verläuft daher als Umlagerung, wenn das Halogenid Chlorid oder Fluorid ist, oder als Reduktion, wenn das Halogenid Bromid oder Jodid ist. Wenn das 1-Derivat das Produkt der Umsetzung der entsprechenden 1-Hydroxyverbindung mit einem Sulfid eines Elements der Gruppe Vb (wie oben definiert) ist, findet Reduktion statt. Im Fall der Oxide, beispielsweise der Phosphor- oder Schv?efeloxide, dient die

2 0 9842/1196 BAD ORIGINAL

Reaktion nur zur umwandlung der 1-Hydroxygruppe in eine geeignete austretende Gruppe, so daß es erforderlich ist, ein eigenes nukleophiles Reagens einzuführen. In diesem Fall verläuft die Umsetzung in Abhängigkeit von der Art des eingeführten nukleophilen Rests.

Der Mechanismus, nach dem das erfindungsgemäße Verfahren verläuft, ist nicht mit Sicherheit bekannt. Es wird jedoch angenommen, daß die erste Stufe in der Gesamtfolge in der Bildung einer ungeladenen Verbindung besteht, deren Imidazolteil folgende Struktur aufweist:

Nucleophil

Bisher ist es nicht gelungen, diese Verbindung zu isolieren. Es wird vermutet, daß die Verbindung, wenn Bromid oder Jodid der nukleophile Rest ist, selbst als nukleophiles Reagens unter Angriff von Lösungsmitteln oder anderen Molekülen der gleichen Verbindung, was Reduktion zur Folge hat, wirkt. Alternativ kann der Mechanismus in einer Dehalogenierung bestehen, die ebenfalls zur Reduktion führt. Bei dem anderen Reaktionsverlauf, der zur Umlagerung führt, wird angenommen, daß in diesem Fall eine Ladungsverschiebung in dem Ringsystem des vermuteten Zwischenprodukts stattfindet, die zum Angriff eines zweiten nukleophilen Rests an der Stelle des Benzol- oder Pyridinrings mit der größten Ladungsdichte führt. Das gesamte Reaktionsschema kann wie folgt dargestellt werden. Für die folgende Darstellung wurde zur Vereinfachung unsubstituiertes Benzimidazol gewählt. Y bedeutet einen nukleophilen Rest.

209842/1*96

JAfItOtBO f7--'.3

Umlagerung

„θ

209842/1

BAD ORIGINAL

Unabhängig von dem genauen Reaktionsmechanismus bietet die Reaktion ein sehr vorteilhaftes Syntheseverfahren. In einigen Fällen entstehen zwei Produkte, eines als Ergebnis der Umlagerung und das andere als Ergebnis einer einfachen Reaktion, im allgemeinen wird jedoch nur ein Produkt, und zwar in guter Ausbeute erhalten.

Die Reaktionsbedingungen sind nicht kritisch. Im allgemeinen wird das als Ausgangsstoff verwendete 1-Hydroxyde ri vat
R'

oder

O, 1 oder 2

zur Lieferung des gewünschten nukleophilen Rests mit einem nukleophilen Reagens umgesetzt. Zweckmäßig wird die Reaktion in einer inerten Flüssigkeit als Reaktionsmedium durchgeführt. Als derartige Flüssigkeiten sind beispielsweise niedere Alkanole, Äther wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe und Aceton geeignet . Falls ein Oxyhalogenid eines Elements der Gruppe Vb (wie oben definiert) oder.des Schwefels als Nukleophil verwendet wird, wird die Verwendung einer kleinen Menge Dimethylformamid zur Erzeugung eines Vilsmeier-Haack-Reagens bevorzugt. Die Reaktion findet in einem weiten Temperaturbereich, zum Beispiel von 0 bis 150 °, statt.

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U u&ö

Im allgemeinen bietet jedoch die Verwendung anderer Temperaturen als Raumtemperatur keine Vorteile. Bei der Umsetzung werden das 1-Hydroxyderivat und das nukleophile Reagens in Mengen verbraucht, die äquimolaren Verhältnissen entsprechen. Die Abtrennung und gewünschtenfalls die Reinigung werden nach üblichen Methoden durchgeführt.

In manchen Fällen liefert die Umsetzung als Produkt ein Imidazoliumsalz des betreffenden nukleophilen Reagens

Das Salz läßt sich nach üblichen Methoden leicht wieder in das Imidazol zurückverwandeln.

Durch die folgenden Beispiele wird das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.

Beispiel 1 Herstellung von 6-Chlor-2-(trifluormethyl)-lH-imidazo (4 ,5-b)

pyridin

2 ml Dimethylformamid werden zu 4 g l-Hydroxy-2-(trifluormethyl) -lH-imidazo(4,5-b)pyridin in 10 ml Thionylchlorid gegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wird über Nacht auf dem Dampfbad erwärmt. Das Lösungsmittel wird entfernt, und der Rückstand wird mit 50 ml Wasser geschüttelt und

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filtriert. Dann wird der Rückstand in Natriumhydroxid aufgenommen, filtriert und auf pH 3 angesäuert, dreimal mit je 150 ml Diäthyläther ausgeschüttelt und über Magnesiumsulfat getrocknet/Eindampfen des Lösungsmittels liefert das gewünschte 6-Chlor-2- (trif luormethyl)-lH-imidazo(4 ,5-b) pyridin vom Schmelzpunkt 290 bis 292 °C, das ab 260 °C sublimiert. ■

In der US-PS 3 459 759 ist die gleiche Substanz mit dem Schmelzpunkt 293 ⁰C angegeben. Außerdem wurde mit dem wie oben beschrieben erhaltenen Produkt sowie mit einem Teil der gleichen nach der genannten US-PS hergestellten Verbindung NMR-, IR- und Dünnschichtchromatogramm-Untersuchungen durchgeführt. Beide Proben waren in allen diesen Analysen praktisch identisch.

Beispiel 2 Herstellung von 5,6-Dichlor-2-(trifluormethyl)-lH-imidazo-

(4 ,5-b)-pyridin

Eine Lösung von 250 mg 1-(Methylcarbamoyloxy)-6-chlor-2-(trifluormethyl·)-lH-imidazo(4,5-b)pyridin in 2,5 ml Methanol wird mit HCl gesättigt. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden stehengelassen, dann in Wasser gegossen und zur Abtrennung des gewünschten 5,6-Dichlor-2-(trifluormethyl)-lH-imidazo-(4,5-b)pyridins vom Schmelzpunkt 228 bis 230 °C filtriert.

B.eisp"iel3

Herstellung von 5-Amino-6-chlor-2-(trifluormethyl)-IH-

imidazo(4,5-b)pyridin

Eine Lösung von 1 g (0,004 Mol) l-Methoxy-6-chlor-2-(trifluormethyl·)-lH-imidazo(4,5-b)pyridin in 15 ml

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Methanol wird mit 2 ml Ammoniumhydroxid (d = 0,880) versetzt. Die Reaktionsmxschung wird 16 Stunden stehengelassen, dann werden die Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand wird aus Benzol/Aceton zum Produkt vom Schmelzpunkt 242 bis 244 °C umkristallisiert (0,6 g; etwa 63 % Ausbeute).

Analyse:

berechnet: C 35,53; H 1,70; N 23,68 gefunden: C 35,58; H 1,83; N 23,43.

Beispiel 4 Herstellung von 5,6-Dichlor-2-(trifluormethyl)-lH-imidazo-

(4,5-b)pyridin

100 mg l-Hydroxy-5-chlor-2-(trifluormethyl)-lH-imidazo-(4,5-b)pyridin werden mit 10 ml Thionylchlorid vermischt, und die Mischung wird 10 Stunden auf dem Dampfbad unter Rückfluß gehalten. Dann- wird das Thionylchlorid verdampft, und der Rückstand, das gewünschte 5,6-Dichlor-2-(trifluormethyl) -lH-imidazo (4,-5 -b) pyr idin, wird mit Wasser geschüt- ^ telt und abfiltriert; Schmelzpunkt 222 bis 224 °C.

Beispiel 5 Herstellung von 6-Chlor-2-(trifluormethyl)-lH-imidazo-

(4,5-b)pyridin

20 mg 1-(Methylsulfonyloxy)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-lH-imidazo(4,5-b)pyridin in 0,5 ml Aceton werden mit 0,1 g Natriumjodid in 0,5 ml Aceton behandelt. Die Reaktionsmischung wird mit Äther und Bicarbonatlösung·geschüttelt. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat

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getrocknet und eingedampft, wodurch 10 mg (etwa 73 %) 6-Chlor-2-(trifluormethyl)-lH-imidazo(4,5-b)pyridin erhalten werden.

Beispiel 6

Die gleiche Verbindung, die nach der Arbeitsweise des vorhergehenden Beispiels erhalten wird, wird auch durch Reduktion mit P₂ ^S5 hergestellt. Dazu werden 1,3 g l-Hydroxy-6-chlor-2-(trifluormethyl)-lH-imidazo^ (4,5-b)pyridin und 1,3 g P₂ ¹^s ^ⁿ *° ^m^- ^Tetrahydrofuran 16 Stunden lang gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit 2-prozentiger Natriumhydroxidlösung geschüttelt, filtriert und angesäuert. Es scheidet sich ein_v weißer Feststoff ab, der abgetrennt wird, aus dem IR-Spektrum ergibt sich, daß dieser Feststoff aus 6-Chlor-2-(trifluormethyl) lH-imidazo(4,5-b)pyridin besteht.

Beispiel 7 Herstellung von 4,5,6-Trichlor-2-(trifluormethyl)-

benzimidazol

Eine Lösung von 1 g 1-(Methyisulfonyloxy)-5,6-dichlor-2-(trifluormethyl)benzimidazol in 10 ml Methanol wird mit HCl-Gas gesättigt. Die Umsetzung ist offensichtlich in 15 Minuten beendet. Dann wird das Lösungsmittel verdampft, wodurch als Rückstand 4,5,6-Trichlor-2-(trifluormethyDbenzimidazolmethylsulfonatsalz erhalten wird» Nach Umkristallisieren aus Chloroform beträgt der Schmelzpunkt 164 bis 165 ⁰C,

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Analyse:

berechnet: C 28,20; H 1,57; N 7,31 gefunden: C 28,49; H 1,88; N 7,29.

Dann wird die Substanz in Natriumhydroxid aufgenommen und dadurch in das freie 4,5,6-Trichlor-2-(trifluormethyl)-benzimidazol übergeführt. Die Verbindung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand (Schmelzpunkt 222.bis 223 ⁰C) durch Vergleich (IR, NMR und Dünnschichtchromatographie) mit einer authentischen Probe weiter identifiziert.

Beispiel 8

Reduktion von 1-(Methylcarbamoyloxy)-5,6-Dichlor-2-(trifluormethyl)benzimidazol·

Durch eine gekühlte (0 bis 5 °C) Lösung von 1,05 g 1-(Methylcarbamoyloxy)-5,6-dichlor-2-(trifluormethyl)-benzimidazol in 40 ml Methanol wird HBr geleitet. Die Reaktionsmischung wird 20 Minuten stehengelassen und dann eingedampft. Als Rückstand wird 5,6-Dichlor-2-(trifluormethyl)benzimidazol erhalten, das nach Umkristallisieren aus Chloroform einen Schmelzpunkt von 233 bis 235 ⁰C aufweist.

Beispiel 9 Herstellung von 7-Chlor-4,6-dinitro-2-(trifluormethyl)

benzimidazol

Rohes l-Hydr©5cy-4,6-dinitro-2-(trifluorinethyl)benzimidazol (etwa 5 g) wird mit etwa 5O al Thionylchlorid

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vermischt und mit einigen Tropfen Dimethylformamid versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt, dann langsam in Wasser gegossen und filtriert. Der Feststoff wird in Benzol gelöst und aus einer Kieselgelkplonne mit Benzol eluiert. Dadurch wird das gewünschte 7-Chlor-4,6-dinitro-2-(trifluormethyl)benzimidazol als Produkt vom Schmelzpunkt 189 bis 191 ⁰C erhalten.

Analyse:

berechnet: C 30,94; H O,65> N 18,04 ■

gefunden: C 30,85; H 0,86; N 18,04.

Beispiel 10

Herstellung von 5-tert.-Butylamino-6-chlor-2-(trifluormethyl) -lH-imidazo(4,5-b)pyridin

2,0 g 6-Chlor-2-(trifluormethyl)-IH-imidazo(4,5-b)pyridin werden mit 5 ml tert.-Butylamin in 10 ml Diäthyläther vermischt. Die Reaktionsmischung wird 8 Tage stehengelassen. Dann wird das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird in 8 ml Chloroform aufgenommen, 2 Stunden stehengelassen und zur Abtrennung des gewünschten 5-tert.-Butylamino-6-chlor-2-(trifluormethyl)-lH-imidazo(4,5-b)pyridin vom Schmelzpunkt 252 bis 254 ⁰C filtriert.

Analyse:

berechnet: Q 45,25; H 4,12; N 19,20 gefunden: C 45,25; H 4,23; N 19,23.

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Beispiele 11 und 12

Wenn l-Hydroxy-^-chlor-ö-nitro^- (trif luormethyl) benzimidazol wie oben beschrieben mit Thienylchlorid umgesetzt wird, wird ein 5-Chlorsubstituent eingeführt.

Ferner wird 6-Chlor-2-(trifluormethyl)-lH-imidazo(4. ,5-b)-pyridin durch Reduktion von l-Hydroxy-6-chlor-2-(trifluormethyl) -IH-imidazo(4,5-b)pyridin mit Thionylbromid hergestellt.

)l Wie oben unter Hinweis auf Patentschriften erwähnt wurde, sind alle nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen als Herbicide vorteilhaft, und einige der Verbindungen (vgl. besonders BE-PS 732 415) sind als Insekticide vorteilhaft. Außerdem können diejenigen Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens, bei denen Chlor oder Brom eingeführt wird, weiter zur Einführung anderer Gruppen, zum Beispiel Aminogruppen, umgesetzt werden. Ebenso kann eine eingeführte Aminogruppe weiter umgesetzt werden.

Unabhängig davon, ob die Aminogruppe direkt oder indirekt durch Einführung von Chlor und anschließende Aminierung eingeführt wird, sind die Produkte der folgenden Formel -

aliphatische Aminogruppe (vorzugsweise mit 2-13 Kohlenstoffatomen)

als Insekticide vorteilhaft.

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Die Verbindungen, die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden sollen, können
selbst leicht hergestellt werden. !-Hydroxyverbindungen der Benzimidazol- und lH-Imidazo(4,5-b und c)pyridinreihe werden durch Reduktion eines Vorläufers der Formel

-MO₂

NH-C-CF₀-R¹

hergestellt. Es wird angenommen, daß die Umsetzung über mehrere Zwischenprodukte, die nicht isolierbar sind, verläuft, sie liefert jedoch als Produkt die gewünschte betreffende 1-IIydroxybenzimidazol- oder 1H-Imidazo(4,5-b
oder c)pyridinverbindung. Die Reaktionsbedingungen sind nicht kritisch. Im allgemeinen wird es jedoch bevorzugt, als Reduktionsmittel 2 Mol Wasserstoff pro Mol des Nitropyridinamins in Gegenwart einer kleinen Menge eines Katalysators, der ein Edelmetall, vorzugsweise Palladium,
enthält, zu verwenden. Als repräsentatives Beispiel für die Synthese wird im folgenden die Herstellung von
l-Hydroxy-6-chlor-2-(trifluormethyl)-lH-imidazo(4,5-b)-pyridin beschrieben.

2,0 g 5-Chlor-3-nitro-2-(trifluoracetamido)pyridin werden mit 2 Moläquivalenten Wasserstoff in Äthanol hydriert, das 0,5 g 5 % Palladium-auf-Kohle enthält. Die Reaktionsmischung wird filtriert und eingedampft, wodurch das
gewünschte 6-Chlor-l-hydroxy-2-(trifluormethyl)-lH-imidazo(4,5-b)pyridin erhalten wird, das nach Umkristallisieren aus Benzol einen Schmelzpunkt von 268 bis 270 ⁰C aufweist.

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Analyse:

berechnet: C 35,39; H 1,27; N 17,69 • gefunden: C 35,59; H 1,45; N 17,77. ·

Wenn als Ausgangsstoffe Ester oder Äther verwendet werden sollen, werden diese Verbindungen nach üblichen Methoden aus entsprechenden Hydroxyverbindungen hergestellt.

Gewöhnlich werden die Ester- und Ätherderivate durch Umsetzung der entsprechenden 1-Hydroxyverbindungen

OH

mit einem Halogenid der Formel R -X, worin X ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats oder eines anderen Halogenwasserstoffakzeptors hergestellt. Für die Umsetzung kann ein inertes flüssiges Reaktionsr.edium verwendet werden. Die Reaktion findet in einem weiten Temperaturbereich statt, wird jedoch vorzugsweise bei Temperaturen von -20 C bis zu der Rückflußtemperatur durchgeführt. Die Abtrennung und gewünschtenfalls die Reinigung werden nach üblichen Methoden durchgeführt.

Zwar wurde vorstehend die allgemeinste Methode beschrieben, es gibt jedoch weitere zweckmäßige Methoden, die für einige der Verbindungen bevorzugt sein können. So lassen sich Carbamate mit der Gruppe

Il

-C-NH-niederalkyl oder -niederalkenyl

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leichter durch Umsetzung der entsprechenden 1-Hydroxyverbindung mit einem Isocyanat herstellen. Die Reaktion wird mit üblichen Methoden durchgeführt.

Ebenso werden andere Carbonsäureesterverbindungen nach der Erfindung als die Carbamatester häufig vorzugsweise durch Umsetzung der gewünschten Carbonsäure in Form ihres Anhydrids mit der entsprechenden 1-Hydroxyverbindung hergestellt.

Wenn es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um Äther handelt, wird außerdem bei ihrer Herstellung manchmal die Umsetzung der 1-Hydroxyverbindung mit einem Olefin oder einem Alkin bevorzugt. Besonders bevorzugt wird diese Methode für die Tetrahydro-2-pyranyl- und Vinylather.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können noch weitere Synthesemethoden angewandt werden, beispielsweise die Verwendung von il,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Dxcyclohexylcarbodiimid (vgl. Reagents for Organic Synthesis, Fieser & Fieser (John Wiley & Sons, 1967) S. et seq. bzw. 231 et seq.).

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Reduktion oder Umlagerung von 1-Derivaten von 1-Hydroxybenzimidazolen oder 1-Hydroxyimidazo-(4,5-b)pyridinen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Derivat eines 1-Hydroxybenzimidazol oder 1-Hydroxy-imidazo-(4,5-b oder C-) pyridine,, das ein Esterderivat, ein Ätherderivat oder ein Derivat ist, das bei Umsetzung der entsprechenden 1-Hydroxyverbindung mit einem Halogenid,
Oxyhalogenid, Thiohalogenid, Oxid oder Sulfid eines Elements der Gruppe Vb des Periodensystems mit einem Atomgewicht von 30 bis 122 oder einem Halogenid, Oxyhalogenid oder Oxid von Schwefel entsteht, mit einem nukleophilen Reagens behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel

0, '1 oder 2

0-R2

worin bedeuten:

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216502T

R Wasserstoff, Chlor, Fluor, einen C.-Cg-Perfluor-Alkylrest oder einen Rest der Formel

''"λ ι

worin Z jeweils ein Wasserstoffatom oder Halogenatom und η O oder 1 ist/

R eine Derivatgruppe, die bei Umsetzung der entsprechenden 1-Hydroxyverbindung mit einem Halogenid, Oxyhalogenid, Thiohalogenid, Oxid oder Sulfid eines Elements der Gruppe Vb des Periodensystems mit einem Atomgewicht von 30 bis 122 oder einem Halogenid, Oxyhalogenid oder Oxid von Schwefel entsteht, oder

(1) einen C.-Cg-Alkylrest,

(2) einen C₂-C_g-Alkenylrest,

(3) einen Cc-Cg-Cycloalkylrest,

(4) einen Benzylrest,

(5) einen Phenäthylrest,

(6) einen C₂-C.g-Alkanoylrest,

(7) einen C₃-C.g-Alkenoylrest,

(8) einen Carbamoylrest der Formel

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worin X Sauerstoff oder Schwefel ist und einer der Reste R einen Phenylrest, niederen ^ct~^C4~ Alkylrest oder niederen C_-C.-Alkenylrest und der andere Wasserstoff, einen niederen C-C.-Alkylrest oder niederen C^-C.-Alkenylrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß beide Reste R zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten, oder beide Reste R zusamme
C₂-Cg-Alkylengruppe bilden,

oder beide Reste R zusammen eine geradkettige

(9) einen Rest der Formel

Il

- C-(R⁸)q

worin R eine Methylen-, Äthylen- oder Vinylen-

gruppe und g O oder 1 ist,

9 9 (10) einen Rest -SO₃-R , worin R ein wie oben definierter niederer Alkylrest, ein C₅-Cg alkylrest, ein Phenylrest, ein wie oben definierter substituierter Phenylrest oder ein Benzylrest ist,

(11) einen Tetrahydro-2-pyranylrest oder

(12) einen Rest der Formel

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O O

-C-X-C₁-C₄-alkyl oder -C-X-''

worin X wie oben Sauerstoff oder Schwefel ist,

R jeweils ein Halogenatom,

4
R jeweils eine Nitrogruppe oder die Gruppe -CF₃,

-CF₂Cl oder -CF₂H,

R eine Cyangruppe oder einen niederen Cj-C.-Alkylsulfonylrest,

m eine ganze Zahl von O bis 4, η eine ganze Zahl von O bis 2, r O oder 1,

wobei die Summe von m, η und r eine ganze Zahl von O bis -3 ist, und

R jeweils ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, die Gruppe -CF₃, -CF₃Cl oder -CF₂H oder einen niederen C.-C.-Alkylsulfonylrest, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R eine Nitrogruppe, eine Gruppe -CF-, CF₃Cl oder -CF₃H oder ein wie oben definierter niederer Alkylsulfonylrest ist,

mit einer Verbindung als nukleophilem Reagens umsetzt, die als nukleophilen Rest Halogenid, Sulfid, Ammoniak oder ein primäres oder sekundäres organisches Amin liefert.

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3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Derivat ein Ätherderivat und als nukleophilen Rest Ammoniak oder ein primäres oder sekundäres organisches Amin verwendet.

4, Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Derivat l-Methoxy-6-chlor-2-{trifluormethyl)-lH-imidazo(4,5-b)pyridin verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Derivat ein Esterderivat und als nukleophilen Rest ein Halogenid verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenid Chlorid oder Fluorid verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat mit einer 1-Substituentengruppe verwendet, die aus der Umsetzung der entsprechenden 1-Hydroxyverbindung mit einem Halogenid, Oxyhalogenid oder Thiohalo-P genid eines Elements der Gruppe Vb des Periodensystems mit einem Atomgewicht von 30 bis 122 oder einem Halogenid oder Oxyhalogenid von Schwefel stammt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat aus l-Hydroxy-6-chlor-2-(trifluormethyl) lH-imidazo(4,5-b)pyridin und Thionylchlorid verwendet.

209842/1196