DE2165362A1

DE2165362A1 - .-Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten

Info

Publication number: DE2165362A1
Application number: DE19712165362
Authority: DE
Inventors: Kunio Kawagoe Saitama; Suzuki Takao Tokio; Nakagawa (Japan)
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1970-12-29
Filing date: 1971-12-29
Publication date: 1972-07-27

Description

"Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten't Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung n Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel (I) worin R Wasserstoff oder eine Methoxygruppe ist.
Das Verfahren nach der Erfindung wird in der folgenden Gleichung dargestellt, wobei R Wasserstoff oder eine Methoxygruppe, R' eine niedere Alkylgruppe und X ein Halogen ist.
Die Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Cyanoessigsäureester ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), die hydriert wird; um eine Verbindung der allgemeinen Formel (1V) zu ergeben. Das Çyanoessigsäureesterderivat (IV) wird dann mit Guanidin kondensiert und e s3i bt das 2, 4-Dtamino-5-benzvl-hydro>ypyrimidinderivat der allgemeinen Formel (V), das halogeniert wird und eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) ergibt. In der letzten Stufe des Verfahrens ergibt die Hydrogenolyse der Verbindung (VI) ein Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel (I). Die Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (I) ctie nach dem Verfahren der Erfindung hergestellt werden, besitzen antibakterielle Aktivität und sind wirksam bei der Behandlung vqn bakteriellen und durch Protozoen hervorgerufene Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Diese Verbindungen zeigen in Kombination mit antibakteriellen Sulfonamiden eine synergistische Wirkung. Die Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (I) werden nach verschiedenen Verfahren hergestellt und sind in den Japanischen Patentbeschreibungen No. 280 554 und No. 424 983, den US-Patentschriften No. 2 658 897, 2 9o9 522, 3 o49 544 und in den Britischen Patentschriften No. 734 801, 875 562, 920 412 und 957 797 beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), die zum Aufbau des Pyri midinringes notwendig sind, können in einer guten Ausbeute hergestellt werden. Das Halogenatom der Verbindung (VI) wird -leicht unter milden Bedingungen reduktiv abgespalten. Das Endprodukt (I) kann leicht abgetrennt und isoliert werden. Aus diesen Gründen kann das Verfahren nach der Erfindung ohne weiteres in industriellem Ausmaße durchgeführt werden.
Die Grundzüge des Verfahrens nach der Erfindung werden in der folgenden Beschreibung geschildert.
A. Herstellung des Ausgangsmaterials (IV).
Diese Synthese wurde durchgeführt, indem das Aldehyd (II) mit C7yanoessigsäureester kondensiert wurde unter Verwendung von Ammoniumacetat und Eisessig als Katalysator. Man erhielt dadurch das Acrylsäurederivat (III). Die Verbindung (IV) wurde hergestellt, indem das Produkt (III) mit einem Palladium-Kohlenstoffkatalysator reduziert wurde. Die Ausbeute betrug 80 - 95 %.
B. Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzyl-6-hydro>pyrimidin ( CV).
Dieses Verfahren wurde durchgeführt, indem die Verbindung (IV) mit Guanidin in der Gegenwart oder in der Abwesenheit von Natriumalkoxid kondensiert wurde Man erhielt 2,4-Diamino-5-benzyl-6-hydroxypyrimidin in einer 80 - 85 % Ausbeute.
C. Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzyl-6-halogenopyrimidin (VI).
Diese Verbindung wurde synthetisiert, indem die Hydroxylgruppe am Pyrimidinkern mittels Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid halogeniert wurde. Man erhielt 2,4-Diamino-5-benzyl-6-halogenopyrimidin in einer Ausbeute von 60 - 85 %.
D. Herstellung der Verbindung (I).
Diese Verbindung wurde hergestellt durch die Eliminierung des am Pyrimidinkern sitzenden Halogenatoms mittels katalytischer Hydrierung der Verbindung (VI) mit einem Palladium-Katalysator in der Gegenwart einer Base oder durch Reduzierung mit Zinkpulver in Wasser und Alkohol.
Man erhielt dadurch das 2,4- Diamino-5- benzyl-pyrimidinderivat.
(Die Ausbeute betrug 7o - 80 % bei der katalytischen Hydrierung und 4o - 80 % bei der Dehalpgenierung mit Zinkpulver).
Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Pyrimidinderivate sind weiße Kristalle und sind identisch mit authentischen Proben. Dies wurde durch -Elementaranalyse, IR-Spektra, UV-Spektra und N.M.-R.-Spektra festgestellt.
Das Verfahren nach der Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele im einzelnen erläutert, wobei alle angegebenen Temperaturen in Grad Celsius angeführt sind.
Beispiel 1 2,4-Diamino-6-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin A. Herstellung von Äthyl- cb-cyano- '3-(3,4,5- trimethoxyphenyl) -propionat.
In einem 200 ml Rundkolben, der an einem modifizierten Dean- und Stark-konstanten Wasserseparator angeschlossen war, der mit einem Rückflußkondensator verbunden war, wurden 12 g Äthylcyanoacetat, 19,5 g 3,4, 5-Trimethoxybenzaldehyd 2g Ammoniumacetat, 7 ml Eisessig und 50 ml Benzol hineingegeben. Der Kolben wurde in einem Ölbad bei 120 - 180 C C erhitzt und das Wasser wurde aus der Mischung herausdestilliert, wobei das zurUckfließende Benzol in Intervallen aus dem Separator entfernt wurde. Es wurde über einen Zeitraum von 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung der Lösung wurde das Benzol unter reduziertem Druck mittels Destillation entfernt.
Zu dem Rückstand wurde Wasser unter Rühren zugegeben. Das rohe Äthyl- α-cyano-ß-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-acrylat wurde auf einem Filter gesammelt und mit 200 ml Wasser gewaschen. Die Ausbeute betrug 25,7 g (92,8%) und bestand aus weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 158 - 154°C.
Eine Lösung aus 10 g Äthyl- α-cyano-ß-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-acrylat in loo ml Äthylacetat wurde zusammen mit 1,5 g Palladium auf Kohlenstoff %pd) in einen 300 ml Kolben gegeben, der an eine Niederdruck-Reduzierungsvorrichtung angeschlossen werden konnte. 2 ml Eisessig wurden zugesetzt und der Kolben wurde mit der Reduzierungsvorrichtung verbunden. Der Kolben wurde abwechselnd evakuiert und zweimal mit Wasserstoff gefüllt. Die Mischung wurde bei 60° C reduziert indem mit Wasserstoff bei 1 - 2 Atmosphären Druck geschüttelt wurde. In zwei bis drei Stunden war die theoretische Menge an Wasserstoff ausgenommen worden und die Absorption hörte auf. Die Reduktionsmischung wurde durch einen Buchner-Trichter filtriert und der Kolben wurde mit 30 ml Äthylacetat ausgespült, die ebenfalls durch den Buchner-Trichter durchfiltriert wurden. Das Filtrat wurde zweimal mit 30 ml-Mengen einer 5 % Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dreimal mit 40 ml-Mengen einer 10 % Salzsäurelösung und dreimal mit 40 ml Mengen Wasser. Die Äthylacetatshchicht wurde über wasserfreies Natriumsulfat getrocknet. Nacht em das Äthylacetat abfiltriert und destilliert worden war, erhielt man das rohe Athyl- α-cyano-ß-3,4,5-(trimethoxyphenyl) -propionat in der Form eines farblosen Öls, Die Ausbeute betrug 9,4 g (93,4 %).
B. Herstellung des 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin.
9,5 g Guanldinhydrohlorld, die in 30 ml Methanol aufgelöst worden waren, wurden zu 5,4 g Natriummethoxid zugegeben, das in 20 ml Methanol aufgelöst worden war. Diese Mischung wurde abfiltriert und mit 30 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlauge wurden zu einer Lösung von9,0 g Äthyl- α-cyano-ß-(3,4-5-trimethoxyphenyl)-propionat in 30 ml Methanol zugegeben und die Lösung wurde 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Aufschlemmung wurde in einem Eisbad abgeschreckt und das weiße Produkt wurde abfiltriert und mit kaltem Methanol gewaschen. Nach Trocknung erhielt man 8,4g 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 266 - 268 °C. Die Ausbeute betrug 89, 1 %.
C. Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-6-chloropyrimidin.
Eine Mischung aus 3g 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin und 30 ml Phosphoroxychlorid wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das überschüssige Phosphoroxychlorid unter reduziertem Druck entfernt und die Syrupartige Mischung wurde über lo g Eis geschüttet. Diesem Produkt wurden 15 ml einer konzentrierten Salzsäure zu gegeben und 30 Minuten lang unter Rühren erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung durch Zusatz von verdünntem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Die Alkalisiebung wurde mit Lackmuspapier kontrolliert.
Es wurde abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2,3 g 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-6-chloropyrimidin. Die Ausbeute betrug somit 72,o %.
D. Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3'4',5'-trimethoxybenzyl)-pyriamidin.
(a) In einem 100 ml Druckkolben einer Vorrichtung zur katalytischen Reduzierung wurden 1,2 g 2,4-Diamino-5-(3',4'5-trimethoxybenzyl)-6-chloropyrimidin, 1, og gepulvertes wasserfreies Natriumacetat und 30 ml Eis essig hineingegeben. Dann wurden 1,o g Pallidium auf Kohlens toff (10 %Pd) zugesetzt. Der Kolben wurde an einer Schütteimaschine befestigt, mit Wasserstoff ausgespült und ein Anfangsdruck von etwa 1,5 - 2,0 Atmosphären angestellt. Mit dem Schütteln des Kolbens wurde bei Raumtemperatur begonnen. Die theoretische Menge an Wasserstoff wurde in 4 - 5 Stunden absorbiert. Die Lösung wurde mittels Filtration vor dem Katalysator abgetrennt. Das Filtrat wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 2B % Ammoniumhydroxid unter Verwendung von Lackmuspapier basisch gemacht. Dann wurde mit 150 ml Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde unter reduziertem Druck mittels d er Destiflatlon entfernt. Der Rückstand wurde kristallisiert indem er in 20 ml einer 10 % Essigsäure aufgelöst wurde und dann 28 % Ammoniumhydroxid zugesetzt wurde (unter Verwendung von Lackmuspapier), um die Lösung alkalisch zu machen. Der weiße Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, gut mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet.
Das dabei erhaltene Produkt wurde aus 20 ml heißem 80 % Alkohol rekristallisiert und man erhielt o,8 9 2,4-Diamino-5-(3'4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin in der Form von weiten Kristallen und mit einem Schmelzpunkt von 198 - 199°C. Die Ausbeute betrug somit 74,8 %.
(b). In einen 100 ml Kolben wurden 1,0 g 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-6-chloropyrimidin, 1,0g Zinkpulver und 25ml Eisessig eingesetzt, Die Mischung wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und durch einen Sinterglastrichter durchfiltriert, um das Zinkpulver zu entfernen. Der Kolben und der Feststoff wurden mit 10 ml Essigsäure gewaschen. Nach Abkühlung wurde das klar Filtrat in einem Eisbad weiter abgekühlt und durch Zusatz von konzentriertem Ammonlumhydroxid und unter Verwendung von Lackmuspapier alkalisch gemacht. Der Niederschlag an 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin wurde gesammelt und getrocknet. Dieses Produkt wurde aus 15 ml eines 80 % Alkohols rekristallisiert und man erhielt 0,5 9 (55,9%) reines 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 198 - 200 °C.
Beispiel 2 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin.
A. Herstellung von Äthyl-α- cyano-R-(3, 4-dimethoxyphenyt)- propionat.
16>5 g 3,4.-Dimethoxybenzaldehyd, 12 g Äthylcyanoacetat, 2 g Ammoniumacetat und 7 ml Eisessig wurden wie in Beispiel 1 -A beschrieben behandelt. Man erhielt dadurch 25,7 g (98,8 %) rohes Äthyl-α-cyano-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-acrylat, bei einem Schmelzpunkt von 153 - 1 54°C.
13 g des Äthyl-α-cyanoacrylats wurden zu dem Äthyl-α-cyanopropionat durch katalytische Hydrierung wie oben beschrieben umgewandelt, Die Ausbeute betrug 11,8 9 (90. 2 %) an Äthyl- α-cyano-propionat.
B. Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',4'-dimethoxy)- 6-hydroxypyrimidin.
Diese Verbindung wurde in gleicher Weise hergestellt wie in Beispiel 1-B, in dem 2,69 Äthyl- αcyano- P -(3,4-dimethocyphenyl )-propionat mit o,6g Guanidin in o,54 g Natriummethoxid in Alkohol kondensiert wurden.
Man erhielt 2,2g (83,3 %) der Diaminohydroxyverbindung mit einem Schmelzpunkt von 270 - 272°C.
C. Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3' 4' -dimethoxybenzyl)--chloropyrimidin, Aus 2,og der obigen Verbindung wurden durch Behandlung mit 20 ml Phosphoroxychlorid wie in Beispiel1-C 1,7 g (79,6 %) der Diaminochloropyrimidinverbindung mit einem Schmelzpunkt von 226 - 228°C hergestellt.
D. Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',4'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin.
Diese Verbindung wurde in gleicher Weise wie im Beispiel 1 - D (Verfahren A) hergestellt. Ein Gramm der Diamino-chloroverbindung wurde dehalogeniert durch katalytische Reduzierung mittels Pallidium-Kohlenstoff. Man erhielt 2,4-Diamino-5-(3',4' -dimethoxybenzyl)-pyri midin.
Die Ausbeute betrug 0,67 g (76,5 %) eines weißen kristallinen Produkts mit einem Schmeizpunkit von 226 - 228 °C.
Beispiel 3 2,4-Diamino-5-(2',3'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin A. Herstellung von Methyl-α-cyano-ß-(2',3'-dimethoxyphenyl)-propionat.
18,5 9 2,3-Dimethoxybenzaldehd und 12 g Methylcyanoacetat mit 2 g Ammoniumacetat und 7 ml Eisessig wurden wie in Beispiel 1-A behandelt.
Man erhielt 23,4 g (95,3 % Ausbeute) eines rohen Methyl- A-cyano--(2,3-dimethoxyphenyl)-acrylat. 18g des Methyl- α-cyano-acrylats wurden mittels Reduzierung mit Palladium-Kohlenstoff in Methyl- α-cyano-ß-( 2,3-dimethoxyphenyl)-propionat umgewandelt. Es wurden 12,1 g (92,2 % Ausbeute) dieses Produkts erhalten.
B. Herstellung von 2,4-Diamino-5-(2',3'-dimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin.
Aus 6,4 g des Methyl-α-cyano-ß C 2, 3-dimethoxyphenyl)-propionats und Guanidin wurden 5,5 g (83,3 % Ausbeute) des diamino-hydroxy-pyrimidins in der üblichen Verfahrensweise erhalten.
C. Herstellung von 2, 4-Diamino-5-(2' ,3'-dimethoxybenzyI)-6-brompyrimidin.
Aus 2,8 g der obigen Verbindung wurden durch Behandlung mit 15 ml Phosphoroxybromid wie in Beispiel 1-C 2,9 g des Diamino-bromopyrimidins (83,7 % Ausbeute) hergestellt.
D. Herstellung von 2,4-Diamino-5-(2',3'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin.
Die Herstellung der 2,4-Diaminoverbindung aus der obigen Verbindung wurde in der beschriebenen Weise wie in Beispiel 1 - D (Verfahren B.) durchgeführt, Aus 2,4 g der Diamino-bromo-Verbindung wurden 1,3 g (71,4 %) des erwünschten 2,4"Diamino-5-(2' ,3'-dimethoxybenzyl)-o pyrimidins mit einem Schmelzpunkt von 191 - 193 C hergestellt.

Claims

Patentanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung eines erimidinderivats der allgemeinen Formel worin R gleich oder unterschiedlich sein kann und ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß ein aromatisches Aldehyd der allgemeinen Formel: worin R die gleiche Bedeutung wie oben definiert besitzt, mit einem Cyanoacetat der allgemeinen Formel: worin R' eine niedere Alkylgruppe bedeutet, kondensiert wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel herzustellen worin R und R> die gleiche Bedeutung wie oben definiert besitzen, die Verbindung III in der Gegenwart eines Palladiumkatalysators re d uziert wird, um eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel- zu bilden, worin R und R' die gleiche Bedeutung wie oben definiert besitzen, die Verbindung IV mit Guanidin kondensiert wird, um eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel herzustellen worin R die gleiche Bedeutung wie oben definiert besitzt, die Verbindung (V) einer Halogensubstitution unterworfen wird, um eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel herzustellen worin R die gleiche Bedeutung wie oben definiert besitzt und X ein Halogenatom darstellt, und die Verbindung (VI) einerreduktiven Dehalogenierung unterworfen wird.