DE2163032A1

DE2163032A1 - Verfahren zur gewinnung der optischen antipoden d(-) und l (+)-alpha-azidophenylessigsaeure

Info

Publication number: DE2163032A1
Application number: DE2163032A
Authority: DE
Inventors: Guenter Dipl Chem Bison; Paul Dr Janssen; Hans Dr Schuebel
Original assignee: Dynamit Nobel AG
Current assignee: Dynamit Nobel AG
Priority date: 1971-12-18
Filing date: 1971-12-18
Publication date: 1973-06-20
Also published as: DE2163032C2

Description

Verfahren zur Gewinnung der optischen Antipoden D(-) und L(+)«a-Azidophenylessigsäure (Zusatz zur Patentanmeldung P 2127991.4) Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung der reinen optischen Antipoden D(-)- und L(+)-α-Azidophenylessigsäure.
In dieser Beschreibung und in den Patentansprüchen werden alle Verbindungen, aus denen rechtsdrehende α-Azidophenylessigsäure erhalten werden kann, mit L(+)- und alle, aus denen linksdrehende α-Azidophenylessigsäure entsteht, mit D(-)- bezeichnet.
Die α-Azidophenylessigsäure ist ein sehr wertvolles Ausgangsmaterial zur Herstel lung von a-Aminobenzylpenicillin. Es hat sich jedoch gezeigt, dass das D(-)-Epimere von α-Aminobenzylpenicillin besser wasserlöslich bei seinem isoelektrischen Punkt und stärker aktiv gegenüber verschiedenen Bakterienarten ist, als die L(+)-Form oder DL-Form. Die Herstellung der α-Azidophenylessigsäure führt jedoch gewöhnlich zu der inaktiven DL-Form, so dass ein wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung der D(-)«x-Azidophenylessigsäure notwendig war.
Es ist aus der englischen Patentschrift 960 665 bereits bekannt, die racemische DLta-Azidophenylessigsäure in einem niederen Alkohol mit einer organischen Base aus der Gruppe L-Ephedrin, Dehydroabietylamin, a-(2-Naphthyl)-äthylamin, Cinchonidin, Cinchonin, Chinidin, Chinin, Brucin, Strychnin oder Morphin zu behandeln, das entstandene D(-)-Salz durch fraktionierte Kristallisation abzutrennen und daraus durch Behandlung mit Säure die freie D(-)-α-Azidophenylessigsäure zu gewinnen. Anschließend kann die nach der Kristallisation in der Mutterlauge verbleibende L(+)-Form entweder mit einer anderen optisch aktiven Hilfsbase, nämlich mit (-)-α-(2-Naphtyläthylamin) abgetrennt und aufgearbeitet oder durch Behandlung mit einer anorganLschen Base racemisiert werden. Bei diesem bekannten Verfahern verwendet man bevorzugt L Ephedrin, da mit dieser Base höhere Ausbeuten an der D(-)-Säure erzielt, werdem als mit den übrigen gennanten organischen Basen.
Die Racemattrennung der DL-cl-Azidophenylessigsäure mit L-Ephedrin ist jedoch ein nicht sehr wirtschaftliches Verfahren, da das L-Ephedrin den Hauptkostenfaktor bei diesem Prozess darstellt. Außerdem ist diese Hilfsbase nicht ausreichend selektiv fur die Racemattrennung; denn wie aus der angeführten Tabelle der englischen Patentschrift zu ersehen ist, sind mehrere Kristallisationen aus Alkohol erforderlich, um ein reines diastereomeres Salz zu isolieren. Ein weiterer Nachteil dieses Verfahrens ist die Isolierung der L(+)-cl-Azidophenylessigsäure mit (-)«a-2-Naphthyläthylamin. L-Ephedrin bildet nur mit D(-)-α-Azißdophenylessigsäure ein kristallines, diastereomeres Salz - dagegen nicht mit der L(-t)-Säure. Um diese abzutrennen, muss man eine andere optisch aktive Base, nämlich das (-)-Naphtylamin anwenden.
Dem Hauptpatent ......... (Patentanmeldung P 2127991.4) liegt die Erkenntnis zugrunde, dass die Racematspaltung von DL-α-Azidophenylessigsäure bedeutend wirtschaftlicher und in einfacherer Weise durch Kristallisation des entsprechenden a-Phenyläthylaminsalzes aus homogener flüssiger Phase erfolgen kann. Es konnte nun weiterhin gefunden werden, dass es besonders vorteilhaft ist, wenn bei diesem Verfahren als Lösungsmittel, das als Kristallisationsmedium dient, Wasser verwendet wird.
Aus der deutschen Offenlegungsschrift 1948667 war bereits c'n Verfahren zum Herstellen des L-Ephedrinsalzes von D(-)«x-Azidophenylessigsäure bekannt. In dieser Offenlegungsschrift wurde fe-stgestellt, dass die Ausbeute und die Qualität des diastereomeren Salzes von den Eigenschaften des Lösungsmittels abhängig sind und dass reines Wasser nicht genügend selektiv ist, um das diastereomere Salz in wirtschaftlicher und reproduzierbarer Weise herzustellen. Es konnte daher nicht angenommen werden, dass bei der Gewinnung der optischen Antipoden der (X-AzLdophenylessigsäure mit hilfe von optisch aktivemtt-PhenylcHthylamin Wasser eLn wirksames Kristaliisationsmedium darstellt.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Gewinnung der optisch aktiven Formen von a-Azidophenylessigsäure durch Umsetzen von DL1a-Azidophenylessigsäure in einem Lösungsmittel mit einer optisch aktiven Form von a-Phenyläthylamin, Auskristallisieren und Spalten des gebildeten diastereomeren Salzes nach-Hauptpatent .......... (Patentanmeldung P 2127991.4), das dadurch gekennzeichnet ist, dass man als Lösungsmittel Wasser verwendet.
Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt den außerordentlichen Vorteil, dass die Kristallisation der Phenyläthylaminsalze von a-Azidophenylessigsäure sehr selektiv erfolgt. Es werden sehr hohe Raum-Zeit-Ausbeuten und damit eine hohe Produktivität erzielt. Wie die nachstehenden Beispiele zeigen, ist die Raum-Zeit-Ausbeute etwa um 100% höher als bei dem in der Offenlegungsschrift 1948667 beschriebenen Verfahren.
DarUber hinaus werden durch die Verwendung von reinem Wasser als Kristallisationsmedium sämtliche Verfahrensschritte vermieden, die für die anschließende Aufarbeitung und Wiedergewinnung des LUsungsmittels und die Abwasseraufbereitung erforderlich sind. Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders vorteilhaft bei der Herstellung und Kristallisation des L(-)«a-Phenyläthylaminsalzes der D(-)-α-Azidophenylessigsäure.
Beispiel 1 Zu einer Lösung von 177 g DL-α-Azidophenylessigsäure in 410 g 10%iger wässriger Natronlauge wurde unter Rührern innerhalb 3 Stunden 64,0 g L(-)«x-Phenyläthylaminsulfat, gelost in 370 ml Wasser, zugetropft. Nachdem etwa 10% der Phenyläthylaminsulfatlösung zugegeben waren, wurde das Gemisch mit einigen Kristallen D(-)-α-azidophenylessigsaurem Phenyläthylaminsalz (Ü)D20 = -780(c = 1 in abs. Methanol angeimpft. Nach beendeter Phenylathy laminzugabe wurde 45 Min. nachgerührt, das ausgeschiedene diastereomere Salz abgesaugt und mit 100 ml Wasser gewaschen.
Erhalten wurden 97 g (= 87% d.Th, berechnet auf eingesetztes L(-)-Phenyläthylamin) des Phenyläthylaminsalzes der D(-)-Azidophenylessigsäure mit einer spez. Drehung [α]D20 = -760 (c = 1 in abs. Methanol).
Durch Spalten des diastereomeren Salzes wurden 56 g (= 84% d.Th.) der Azidophenylessigsäure (bez. auf eingesetztes a-PhenylSthylamin) erhalten; optische Reinheit 98%.
Beispiel 2 177 g DL-α-Azidophenylessigsäure wurden in 410 g Wasser, das eine äquivalente Menge Ätznatron enthielt, gelöst und unter RUhren innerhalb 3 Stunden 440 g einer 15,8%i9gen wässrigen L(-)-Pheyläthylaminsulfatlösung zugetropft. lDas Reaktionsgemisch wurde mit optisch reinem diastereomeren Salz angeimpft und analog Beispiel 1 behandelt.
Erhalten wurden nach dem Spalten des diastereomeren Salzes 60 g (= 83% d.Th.) D(-)ta-Azidophenylessigsäure (bez. auf eingesetztes Phenyläthylamin); optische Reinheit 97%.

Claims

Patentanspruche

1. Verfahren zur Gewinnung der optisch aktiven Formen von a-Azidophenylessigsäure durch Umsetzen von DL-a-Azidophenylessigsäure in einem Lösungsmittel mit einer optisch aktiven Form von α-Phenyläthylamin, Auskristallisieren und Spalten des gebildeten diastereomeren Salzes nach Patent .. . ....,,,(Patentanmeldung P 2127991.4), dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Wasser verwendet wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Gewinnung von D(-)«z-Azidophenylessigsäure L(-)-Phenyläthylamin verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Gewinnung von α-Azidophenylessigsäure D(+)-α-Phenyläthylamin verwendet wird.