DE1948667A1

DE1948667A1 - Verfahren zur Herstellung des 1-Ephedrinsalzes von D (-)-alpha-Azidophenylessigsaeure

Info

Publication number: DE1948667A1
Application number: DE19691948667
Authority: DE
Inventors: Rydh Thore Oskar Werner
Original assignee: Astra AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1968-12-04
Filing date: 1969-09-26
Publication date: 1970-06-18
Also published as: GB1277770A; US3681400A; SE326716B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Salzen eines optisch aktiven Amins und der D-(-)-^ -Azidophenylessigsäure und speziell zur Herstellung des 1-Ephedrinsalzes von D(-)-^ -Azidophenylessigsäure. Das D(-)-Epimere von d-Azidophenylessigsäure, das nach bekannten Methoden aus den oben erwähnten Aminsalzen erhalten werden kann, wird bei der Herstellung von antibiotiach aktivem D(-)-^Ck'-AsBidobenzylpenicillin in induetrlelletn Maßstab verwendet. Das D(-)~ Bpimere von O^-Azldophenyleaeigeäure wird auch all Au·- gangematerial für die Herstellung von D(-)-^-A«inophenyl~ eeeigeäure benützt, die ihrerseits al· Auefangiaaterial

für die Herstellung von Ampicillin Verwendung findet.

Nach den bisher vorgeschlagenen Verfahren wird 1 Mol Azidophenylessigsaure mit 1 Mol eines optisch aktiven Amins, wie beispielsweise 1-Ephedrin, in vorzugsweise niedermolekularen Alkoholen umgesetzt, worauf das Produkt durch Umkristallisation gereinigt wird. Die Azidophenylessigsaure ist eine instabile Verbindung, die sich während der Verdampfung der alkoholischen Mutterlauge, die während der Gewinnung von 1-Ephedrin und der Racemisierung der L(+)-angereicherten Azidophenylessigsäur© und der Gewinnung dieser Säure stattfindet_t leicht zersetzt. Die Ephedringewihnung ist ebenfalls mit Verlusten verbunden.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein Verfahren zu erhalten, bei dem die oben erwähnten Nachteile vermieden werden.

Diese und andere Vorteile erhält man nach der vorliegenden Erfindung, wenn die Umsetzung in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelsystem durchgeführt wird, indem das Ephedrinsalz der Azidophenylesaigsäure schlecht löslöglich ist. Das 1-Ephedrinealz von D"(t)-Azid©phenyl- . •aaigsäure kann auf dieae Weise in optisch reiner Form in hohen Auabeuten erhalten werden, wenn die Ephedrin- m«nge von einem Molverhältnie von 1 Mol je Molj'äure auf weniger al· etwa 0,6 Hol je Molifäur· und vorzugsweise auf

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höchstens 0,5 Ephedrin je MolSäure vermindert wird. Die Ephedrinmenge in der Mutterlauge wird in diesem Fall sehr klein und kann auch in sehr'guten Ausbeuten durch einfache Extraktion gewonnen werden. Gleichzeitig kann die L(+)-Azidophenylessigsäure in der Mutterlauge ohne irgendeine Verdampfung, die zu Verlusten führen könnte, racemisiert und gewonnen werden.

Beispiele verwendbarer Lösungsmittel sind Wasser, Benzol, Toluol, Ligroin, Trichloräthylen, Äthylacetat, Pentanole und Butanole.

Obwohl einige verschiedene Lösungsmitteltypen und Lösungsmittelgemische im Prinzip brauchbar sind, sind einige aus technischen und wirtschaftlichen Gründen bevorzugt. Die Wirtschaftlichkeit des Verfahrens hängt nicht nur von den oben diskutierten Faktoren sondern auch von der Produktivität, die beispielsweise als kg/Produkt/m der Apparatur und je Stunde ausgedrückt wird, sowie von den Kosten für das Verfahren und die Apparatur im Hinblick auf die Aus- r schaltung einer Feuer- und Explosionsgefahr ab. Außerdem ._} ist die Reproduzierbarkeit des Verfahrens sehr wesentlich, ■' was bedeutet, daß Ansätze niedriger Qualität, d.h. mit

niedriger optischer Reinheit, sehr geringe Wahrscheinlich- Yh keit haben sollten.

ν Die Ausbeute und die Qualität (die optische Reinheit) werden im Prinzip durch das Molverhältnis von Ephedrin zu

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Azidophenylessigsäure und die Eigenschaften des Lösungsmittels bestimmt. Bei der Erfindung zeigte sich, daß Wasser im Prinzip die meisten Anforderungen erfüllt, die an ein optisches Lösungsmittel gestellt werden können. Experimente zeigen jedoch, daß mit reinem Wasser den Forderungen nach hoher Reproduzierbarkeit und Produktivität nicht genügt werden kann. Der Grund hierfür ist der, daß die Ephedrinsalze der beiden Eplmeren in reinem Wasser so schlecht löslich sind, daß die Wahrscheinlichkeit für die Ausfällung von L(+)-Azidophenylessigsäure-Ephedrinsalz sehr hoch ist, und wenn- sich einmal Keimkristalle dieser Form gebildet haben, ist das Produkt optisch stark verunreinigt.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun gezeigt, daß dieser Nachteil mit Wasser als Lösungsmittel beseitigt werden kann, wenn man zu den Lösungsmitteln, in denen das Ephidrinsalz sehr schlecht löslich ist, löslich-machende Mittel zusetzt. Ein solcher Zusatz verbessert nämlich die Reproduzierbarkeit und die optische Reinheit in einem wesentlichen Ausmaß.

Als löslichmachende Mittel können Verbindungen verwendet werden, die einige, aber nicht unbegrenzte Löslichkeit in den Lösungsmitteln besitzen, aus denen das Ephedrinsalz auskristallisiert werden soll. Solche Verbindungen schließen Verunreinigungen in Azidophenylessigsäure schlechter Quali-. tat oder Verbindungen vom' Typ niedermolekularer Alkenole, Äther, wie beispielsweise Dioxan, niedermolekulare Alkyl-

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äther, wie Äthylacetat, und Polyalkohole, wie Glycerin, ein. Verunreinigungen in Azidophenylessigsäure schlechter Qualität können Verbindungen,, wie Benzaldehyd, Mandelsäure und Phenylglyoxylsäure sein, die als Verunreinigungen in dem Ausgangsmaterial für die Synthese von Azidophenylessigsäure und speziell in Bromphenylessigsäure gefunden werden, oder die durch Nebenreaktionen, wie beispielsweise Zersetzung von Bromphenylessigsäure und AzIdophenylessigsäure, gebildet werden .

Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird mit einem niedermolekularen Alkanol, wie beispielsweise Isopropanol oder einem Butanol, vermischtes Wasser als Medium verwendet. Aber auch andere Lösungsmittel ergeben gute Resultate, wie durch die nachfolgenden speziellen Beispiele gezeigt ist, die die Prinzipien und die Praxis der vorliegenden Erfindung erläutern»

Beispiel 1

ki g Azidophenyleseigeäure wurden in 225 ml Wasar, ^dae eine äquivalente Menge Natriumhydrixyd enthMt, gelöst« Pie Lösung wurde mit k5 g leopropanol verdünnt.

Unter Rühren wurden 19»5 g l-Sphedrinhydrochlorid (37 Mol-£), gelöst in 95 al Vaeeer, gleichmäßig während drei ■tunden zugesetzt. V*nn etwa 5 ^ zugesetzt waren, wurde das Gemisch unter Verwendung optisch reinen D(-)& -Azldo phenyleseigsäureephedrinaa.lze· mit Kristallen geimpft,

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Nach der Ephedrinchloridzugabe wurde das Rühren eine weitere Stunde fortgesetzt, worauf die Substanz abfiltriert und mit 25 ml Wasser gewaschen wurde.

Ausbeute! 56 $ der D-Säure, bezogen auf die eingesezte DL-Säure.

Optische Reinheit» 98 $.

Beispiel 2

45 g Azidophenylessigsäure wurden in 225 ml Trichloräthylen, welches mit 12 ml Isopropanol und 15 g Triäthylamin vermischt war, bei etwa 35 G gelöst. Unter Rühren wurde eine Lösung von 16 g Ephedrinbase (37 Moi-5^), gelöst in 95 ml Trichloräthylen, während zwei Stunden gleichmäßig zugesetzt. Während dieser Zugabe erfolgte von Zeit zu Zeit unter Verwendung optisch reinen Ephedrinsalzes eine Kristallimpfung, bis die Impfkristalle ungelöst blieben. Das Gemisch wurde gekühlt, während da· Rühren fortgesetzt wurde ι und die kristallisierte Substanz wurde abfiltriert und mit eisgekühltem Trichloräthylen gewaschen.

Ausbeutet 50 $ D-8äur·, bezogen auf die eingesetzte DL-Säure.

Optleohe Reinheit ι 9¹» ?t.

Auebeute und optische Reinheit bei unterschiedlichen Zugaben zu den Wasser bei einer Ephedrinnenge von 0,37 Mol

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.■■■■" ■ ^; -■ 7. -

je MolSätare ist aus Tabelle I ersichtlich, die auch die Ergebnisse zeigt, welche mit anderen Lösungsmitteln als Wasser erhalten wurden. Aus der Tabelle ist zu entnehmen, daß bei einer zugesetzten Isopropanolmenge, die der Azidophenylessigsäuremenge gleich ist (etwa 10 bis 15 ^ Isopropanol in dem Lösungsmittel), .vom technischen und industriellen Gesichtspunkt sehr gute Ergebnisse erhalten wurden, wenn Wasser als Kristallisationsmittel benützt wurde. Es kann auch darauf hingewiesen werden, daß ein wässriges System außer wegen der hohen Produktivität, Reproduzierbarkeit und Sicherheit?auch deswegen zu bevorzugen ist, da Ephedrin normalerweise in der Form eines Salzes verkauft und leicht in dieser Form gewonnen wird, und daß ein Verfahren, in dem D(-)-CC-Azidophenylessigsäure aus dem racemischen' Gemisch in wässrigen Medien angereichert wird, es möglich macht, Jene wässrigen Lösungen der Azidophenylessigsäuresalze zu verwenden, die man üblicherweise be,i der Synthese dieser Verbindung erhält.

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Tabelle I

Ausbeute und optische Reinheit des 1-ifiphedrinsalzes von D(-)-A.-Azidophenylessig- säure bei der Zugabe von 0,37 Mol Ephedrin je Mol Azidophenylessigsäure

Lösungsmittel

löslichmachendes Mittel

Art Konzentration in Gew.-^ je Gew.-Einheit

Ausbeute

Salz berechnet auf die zugesetzte Menge an D (-)-&<,-Azidophenylessigsäure in der Form des Racemats, in $

Ephedrin
berechnet aus der zugesetzten Ephedrinmenge, in $

Optische Reinheit in $

Wasser

N	Jsopropanol	4,2	3
■ W ■ ■		6,6	3
^w		9,6	6
	^w	12
*■■.».■**	But an öl	1,2
* '■■■■■	m. ;	3
^; η:	w	4,8
N	Dloxara	6,6
N	Äthylacetat	6,6
N	Glycerin	6,6
TrAchior-
äthylen	—	— :
	Isopropanol
Benzol	;■■··.
Ligroin-	n-Butanol

unterschiedlich (40 - 70)

66 60 58 56 66 60

57 56 52 63

50 40 50 45

unterschiedlich unterschiedlich

(50 - 90)

89 81

79 76 89 81 78 76 70 85

68 54 68 55

83	t
94	PO
95 - 100
98 - 100
83
93
97
96
91
91
90
93
94
88

Nach den früher beschriebenen Verfahren, die wiederholte Umkristallisationen anwendeten, konnte ©ine optische Reinheit von nur90 $ bei einer maximalen Ausbeute von 65 $>> berechnet auf Ephedrin, erhalten werden. Es ist aus der Tabelle ersichtlich, daß höhere optische Reinheiten und Ausbeuten, berechnet auf Ephedrin, bei dem einstufigen
Verfahren nach der vorliegenden Erfindung erhalten werden können, als gemäß den bekannten Verfahren,

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Claims

D(-)-OC -Azidophenylessigsäure durch Umsetzung von DL-Azidophenylessigsäure in der Form der freien Säure oder eines Salzes derselben mit 1-J£phedrin oder einem Salz derselben in einem .flüssigen Reaktionsmediusn, dadurch gekennzeichnet, daß man das 1-Bphedrin oder ein Salz desselben in einer Menge von höchstens 0,6 Mol je Mol DL-Azidphenylessigsäure sowie eine die Löslichkeit der Salze von 1-Bphedrin und der beiden optischen Isomeren von^--Azidophenylessigsäure erhöhende Substanz, die dabei vorzugsweise die Ausfällung des 1-Ephedrinsalzes von L(^-)-*-*= -Assidophenylessigsäure unterdrückt, zu dem flüssigen Reaktionsmedium zusetzt.

2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als flüssiges Reaktionsxaedltini Wasser verwendet.

3·) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als flüssiges Reaktionsmedium organische Lösungsmittel verwendet, di@ keine unbegrenzte Löslichkeit in Wasser besitzen, vorzugsweise Benzol, Toluol, Ligroin, Triehloräthylen, Ä'thylacetat, Pentanole und Butanole.

k.) Verfate®» nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das lusliahmaetamäe Mittel in einer Menge von höohstane 33 # (Gewieht/Gewicht) und von nicht weniger

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als 1 $ (Gewicht/Gewicht), vorzugsweise in einer Menge von 3 bis 20 $ (Gewicht/Gewioht) und besonders bevorzugt in einer Menge von 8 bis 15 $ (Gewicht/Gewicht), berechnet auf das Gewicht des flüssigen Reaktionsmediums, zusetzt.

5«) Verfahren nach Anspruch 2 und k, dadurch gekennzeichnet, daß man als löslichraachende Mittel niedermolekulare Alkanole, wie vorzugsxei.se Isopropanol, Butanole und Glycerin, verwendet. ,

6.) Verfahren nach Anspruch 3 und k, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Trichlorethylen und als lös-Hohmachendes Mittel Isopropanol verwendet.

7.) Verfahren nach Anspruch 3 und h_t dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Benzol und als löslichmachendes Mittel Isopropanol verwendet.

8.) Verfahren nach Anspruch 3 und h, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Ligroin und als löslichmachendes Mittel n-Butanol verwendet«

9·) Verfahren nach Anspruch 2 und 4 bis 5» dadurch gekennzeichnet! daß man ein 1-Ephedrinsalz, vorzugsweise das Hydrochlorid oder Sulfat, bei der Kristallisation verwendet.

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10.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die DL-^A -Azidophenylessxgsaure, die man als Ausgangsmaterial für die Auftrennung des Racemats verwendet, zu der Reaktionslösung in der Form eines Salzes und vorzugsweise in der Form ihres Natrium-, Kalium-, Ammoniumöder Mono-, Di- oder Trialkylammoniumsalzes zusetzt.

11.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Trennung des Racemats bei einer Temperatur nicht höher als +60 C, vorzugsweise nicht höher als +ho C und besonders bevorzugt bei Raumtemperatur (etwa +25°C) durchführt.

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