DE2141027A1 - Dialkylamino-alkylamino-pyrazoloeckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu -chinoline und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Dialkylamino-alkylamino-pyrazoloeckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu -chinoline und verfahren zu deren herstellungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- Dialkylamino-alkylamino-pyrazolo-[3,4-b]-chinoline und Verfahren zu deren Herstellung Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I und ein Verfahren zu deren Herstellung.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen Hypocholesterin-und Hypolipid-Aktivität (hpoch'o1estereniö and hypolipenic activity) und sind nützlich zum Senken von Blutcholesterin-und Phospholipidspiegeln bei Säugetieren.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden aus einem Ausgangsprodukt hergestellt, das in der belgischen Patentschrift 632 758 als optischer Aufheller beschrieben ist.
- Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der Formel 1 worin R1 und R2 jeweils Niedrigalkyl bedeuten, geschaffen, sowie die pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Salze davon.
- Zu den pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Salzen gehören die organischen und anorganischen Säureadditionssalze, beispielsweise solche, die aus Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Glykolsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure und ähnlichen hergestellt sind. Solche Salze werden auf übliche Weise durch Umsetzen der freien Base mit der gewünschten Säure hergestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten drei basische salzbildende Gruppen und können sich deshalb mit einer Säure unter Bildung eines Salzes, das eines zwei' oder drei Moleküle der Säure oder Teile davon enthält, vereinigen.
- Die zur Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung "Niedrigalkyl" umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylreste mit 1, bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl, 2-Äthylhexyl, etc.
- Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die freie Base der Formel II und die pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Salze davon. Die'erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch ein Verfahren hergestellt, das die Umsetzung von 4-Chlor-1,3-dimethyl-lH-pyrazolo-t3,4-b]-chinolin der Formel III mit einem Amin der Formel IV worin Rl und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umfaßt.
- Diese Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines nicht reaktionsfähigen Lösungsmittels und bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Phenol, Benzol, etc.
- Vorzugsweise wird die Reaktion bei etwa 100 bis 200°C durchgeführt. Weder Lösungsmittel noch Temperatur sind jedch kritisch.
- Das sich ergebende Produkt wird wie unten gezeigt leicht durch übliche Verfahren gewonnen.
- Das Ausgangsprodukt 4-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo-[3,4-b]-chinolin (Formel III) ist in der belgischen Patentschrift 632 758 beschrieben und wird wie in den Beispielen 1, 2 und 3 beschrieben hergestellt. Das Reaktionsschema ist wie folgt
0 CooH 1.Diketen II t CH3NHNH2 en (Ü 2. anhydrid 9 N CH-C-CH3 NH2 V - Hypocholesterin- und Hypolipid-Tests der erfindungsgenäßen Verbindungen werden durch Verabreichen der Verbindungen (suspendiert in 0,5 %iger Carboxymethylcelluloseldsung) in einer Dosis von 400 mg/kg 4 Tage lang einmal täglich oral an Ratten durchgeführt. Den Vergleichsratten wird nur die gleiche Dosis 0,5 %ige Carboxymethylcellulose verabreicht.
- Vom Abend des 4. Tages an bekommen(die Ratten nichts mehr.
- Am 5. Tag wird das Serum der behandelten Ratten und der Vergleichstiere auf Cholesterin und Phospholipide analysiert und Cholesterin und Phospholipide werden verglichen. Die Ergebnisse sind als prozentuale Abnahme von Cholesterin und und Phospholipide im serum widergegeben.
- In dem oben beschriebenen Test ergibt eine bevorzugte Verbindung der vorliegenden Erfindung der Formel die nachstehende prozentuale Abnahme an Cholesterin und Phospholipide im Serum.
- Orale Dosis Cholesterin im Phospholipide im (mg/kg) Serum Serum 400 - 51 % - 47 O/o 200 - 26 % - 23 % 100 - 25 % - 9 5' In der Leber der.Versuchstiere wurde keine Ansammlung von Cholesterin, Desmosterin oder 7-Dehydrocholesterin gefunden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als freie Base oder in Form ihrer nichttoxischen Additionssalze verabreicht werden. Sie können zu pharmazeutischen Präparaten in Dosierurigseinheitsform für orale oder parenterale Verabreichung mit organischen oder anorganischen Feststoffen oder Flüssigkeiten, die pharmazeutisch verträgliche Träger sind, kompoundiert und formuliert werden. Beispiele für Träger, die verwendet werden können, sind Gelatinkapseln, Zuckerstoffe, Cellulosederivate, wie Carboxymethylcellulose, Gelatine, Talk, Magnesiumstearat, Pflanzenöl, wie Erdnußöl, etc, flüssiges Petroleum, Glycerin, Sorbit, Äthanol, Agar, Elixiere, Sirupe und Wasser, einschließlich sterilem Wasser.
- Das Mittel kann in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln, Suspensionen, Lösungen und dergleichen vorliegen.
- Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen oral oder parenteral in einer cholesterin- oder phospholipid-erniedrigen,den Menge verabreicht werden, so sind sie bei Säugetieren wirksam im Hinblick auf die Erniedrigung von Seruscholesterin- und -phospholipidspiegeln. Ein oraler Dosierungsbereich von etwa 100 bis etwa 40Q mg/kg Körpergewicht pro Tag genügt zur Senkung des Serumcholesterin- und -phospholipidspiegels bei Säugetieren und kann in-geteiSten Dosen, beispielsweise zwei, drei- oder viermal täglich verabreicht werden. Üblicherweise beginnt man die Verabreichung der Verbindungen mit der minimal wirksamen Dosis (MED) oder ED50 der speziellen Verbindung für die spezielle Säugetierart. Im allgemeinen variiert die geeignetste Dosis für eine spezielle Anwendung erwartungsgemäß mit dem Alter, dem GeWicht und dem allgemeinen Gesundheitszustand des zu behandelnden Säuge tiers und dem Ausmaß, in dem die Serumcholesterin- und -phospholipidspiegel gesenkt werden sollen. Wenn man diese und mögliche andere Faktoren in Betracht zielt, kann der Fachmann leicht die geeignete Dosis bestimmen. b Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen, sie jedoch nicht einschränken.
- B e i s p i e l 1 2-Acetylbenzoxazinon Die verwendete Anthranilsäure wird 24 Stunden im Vakuum getrocknet. Die trockene Anthranilsäure (480 g, 3,5 Mol) wird in 8 Liter heißem Tetrachlorkohlenstoff in einem 12 Liter Kolben suspendiert. 320 g, 3,8 Mol frisch destilliertes Diketen werden während 2,5 Stunden zu dr gerührten Suspension gegeben. Diepe Mischung wird 3,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann läßt man sie abkühlen. 430 g, 4,2 ml Essigsäureanhydrid werden langsam zugegeben und man erhitzt erneut 15 Stunden zum Rückfluß. Die heiße Lösung wird filtriert. Nach dem Abkühlen bilden sich in dem Filtrat Kristalle, die abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und an der Luft getrocknet werden Die verbleibende Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert Ausbeute 540 g, 2,66Mol (76,0 % der Theorie), F = 116 bis 121°C (USA-Patentschrift 3 257 410,F = 121 bis 122°C).
- B e i s p i e l 2 N-(1,3-Dimethyl-5-pyrazoyl)-anthranilsäure 246 g (5,32 Mol) Methylhydrazin werden zu einer Lösung von 522 g (5,32 Mol) Schwefelsäure in 8 Liter Wasser gegeben0 Mit einem Überschuß Methylhydrazin wird der pH dann auf neutral eingestellt. Dann gibt man unter wirksamem Rühren im Verlauf von 6 Stunden 1074 g (5,32 Mol) 2-Acetylbenzoxazin zu.
- (Wegen der Schaumbildung ist wirksames Rühren wesentlich. Ein großes offenes Reaktionsgefäß ist ebenso von Nutzen) Diese Mischung wird 2,5 Stunden gerührt. Während der Zugabe und solange man rührt wird der pH durch zeitweilige Zugabe von 20 %iger Natriumcarbonatlösung zwischen 6 und 7 gehalten. Nachdem das Rühren beendet ist wird die Mischung mit zusätzlicher 20 iger Natriumcarbonatlösung basich gemacht (ca. pH 8) und die sich ergebende rötlich braune Lösung wird filtriert und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert (pH = 6,0). Der sich ergebende gelbliche Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser get waschen, an der Luft getrocknet und aus Athanol umkristallisiert.
- Ausbeute 799,5 g, 3,46 Mol (65,0 % der Theorie) F = 202 bis 2070C (USA-Patentschrift 3 257 410,F = 212-213°C).
- B e i s p i e l 3 4-Chlor-1,3-dimethyl-lH-pyrazolo- r 3, 4-b]-chinolin 217 g (1,28 Mol) N-(1,3-Dimethyl-5-pyrazoyl)-anthranilsäure werden langsam unter Waren zu 986 g Phosphoroxychlorid gegeben, die vorischtig erwärmt werden, damit die Umsetzung beginnt. Diese Mischung wird 6 Stunden am Rückfluß gehalten.
- Das Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abgedampft, und nach mehrmaligem Waschen mit trockenem Äther wird der ölige Rückstand fest. Dieses Material wird abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen und bei 700C/6 mm getrocknet, wobei sich ein gelbes Pulver ergibt, das im Vakuum über Kaliumhydroxyd gelagert wird.
- B e i s p i e 1 4 1,3-Dimethyl-4-(3'-dimethylaminopropylamino)-lH-pyrazolo-[3,4-b]-chinolin.
- 50Q g des gemäß Beispiel, 3 erhaltenen gelben Feststoffs, 1880 g Phenol und 764 g t7,5 Mol) 3-Dimethylaminopropylamin werden vereinigt und 24 Stunden bei 1500C gerührt.
- Überschüssiges Phenol und Diamin werden im Vakuum entfernt.
- Das sich ergebende braune Öl wird mit einer 10 o/oigen Natriumhydroxydlösung behandelt und ein gelber Feststoff fällt aus. Der Feststoff wird in einem Kugelrohrapparat bei 128°C / 5 x 10-5mm als gelbes Ö1 destilliert, das langsam kristallisiert. Dieses Material zeigt bei Dünnschichtchromatographie auf Aluminiumoxyd nur Spuren von Verunreinigungen (Lösungsmittel Chloroform und eine Spur Triäthylamin, festgestellt durch ultraviolettes Licht): Rf des Produkts 03.
- Ausbeute 282,1 g, 0,95 Mol (74,2 % der Theorie).
- B e i s p i e l 5 1,3-Dimethyl-4-(3'-dimethylaminopropylamino)-1H-pyrazolo-[3,4-b]-chinolin-sesquihydrogensulfat 1,0 g (0,0033 Mol) 1,3-Dimethyl-4-(3' dimethylaminopropylamino) 1H-pyrazolo-[3,4-b]-chinolin in 75 ml Äther werden langsam zu einer gerührten Lösung von 5ml konz. Schwefelsäure in 100 ml Äther gegeben. Die Suspension wird 1 Stunde gerührt, abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das gummiartige Salz wird fest, wenn es mit trockenem Methanol verrieben wird.
- Dieses wird dreimal aus Wasser und Methanol umkristallisiert und durch Analyse als ein Sesquihydrogensulfatsalz bestimmt.
- Analyse C17H26N5O6S1,5 (Molekulargewicht 444,5): C H N S berechnet: 45,93 5,90 15,76 10,81 % gefunden: 45,79 6,15 15,58 10,51 5' Ausbeute (1 Umkristallisation): 0,49 g, 0,0011 Mol (33,8 % der Theorie), F = 265 bis 267°C (Zers.), in Wasser löslich.
- B e i s p i e l 6 1,3-Dimethyl-4-(3'-dimethylaminopropylamino)-lH-pyrazOlo- § [3,4-b]-chinolin-trihydrogenphosphat 1,0 g (0,0033 Mol) 1,3-Dimethyl-4-(3'-dimethylaminopropylamino)-1H-pyrazolo-[3,4-b]-chinolin in 75 ml Äther werden langsam zu einer gerührten Lösung von 5 ml 85 %iger Phospohrsäure in 100 ml Äther gegeben. Die Suspension wird 1 Stunde gerührt, filtriert und mit Äther gewaschen. Das Produkt wird dreimal aus Wasser umkristallisiert und durch Analyse als das Trihydrogenphosphatsalz bestimmt.
- Analyse C17H32N5O12P3 (Molekulargewicht 591,4): C H- N berechnet: 34,53 5,46 11,85 % gefunden 34,34 5,54 11,86 5' Ausbeute (1 Umkristallisation): 1,44 g, 0,024 Mol, (74,6 % der Theorie), P = 211 bis 2la0c.
- B e i s p i e l 7 Ersetzt man in Beispiel 4 das 3-Dimethylaminopropylamin durch eine äquimolare Menge 3-Diäthylaminopropylamin, 3-Dipropylaminopropylamin, 3-Dibutylaminopropylamin, 3-Diisopropylaminopropylamin, 3-(N-Methyl-N-äthylamino)-propylamin, 3-(N-Methyl-N-propylamino)-propylamin, 3-(N-Methyl-N-isopropylamino)-propylamin, 3-(N-Äthyl-N-propylamino)-propylamin und 3-Dihexylaminopropylamin x so erhält man entsprechend 1,3-Dlmethyl-4-(32-diäthylaminopropylamin§o) lH-pyrazoloS [3,4-b]-chinolin, 1,3-Dimethyl-4-(3'-dipropylaminopropylamino)-1H-pyrazolo-[3,4-b]-chinolin, 1,3-Dimethyl-4-(3'-dibutylaminopropylamino)-1H-pyrazolo-[3,4-b]-chinolin, 1,3-Dimethyl-4-(3'-diisopropylaminopropylamino)-1H-pyrazolo-[3,4-b]-chinolin, 1,3-Dimethyl-4-[3t°(N-methyl-N-åthylamino )-propylamint ] lH-pirazolo-[3,4-b]-chinolin, 1,5-Dimethyl-4-[3t-(N-methyl-N-propylamino) propylamino]-lH-pyrazolo-[3,4-b]-chinolin, l Dimethyl-4-[3t-(N-methyl-N^isopropylamino) propylaminoJo lH-pyrazolo-[3,4-b]-chinolin, 1,3-Dimethyl-4-[3'-(N-äthyl-N-propylamino)-propylamino]-1H-pyrazolo-[3,4-b]-chinolin und 1,3-Dimethyl-4-(3'-dShexylaminopropylamino)-lH-pyrazolo [3,4-b]-chinolin.
- Die vorstehenden Beispile veranschaulichen bevorzugte Ausführuns-| formen der vorliegenden Erfindung, sollen diese jedoch nicht beschränken.
Claims (14)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin R¹ und R² jeweils Niedrigalkyl bedeuten und die pharmazeutisch verträglichen
nichttoxischen Salze davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
3. Pharmazeutisch verträgliche nichttoxische Salze der Verbindung gemäß Anspruch
2.
4. Hydrogensulfatsalz der Verbindung gemäß Anspruch 2.
5. Hydrogenphosphatsalz der Verbindung gemäß Anspruch 2.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
7. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
8. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
9. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
worin R1 und R2 jeweils Niedrigalkyl bedeuten uhd der pharmazeutisch verträglichen
nichttoxischen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo-[3,4-b]-chinolin
der Formel III
mit einem Amin der Formel
worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
11. Verfahren gemäß!Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion
in Anwesenheit eines Lö6sungsmittels und bei einer Temperatur von 100 bis 2000C
durchgeführt wird.
12. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven
Bestandteil eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 9 und einen dafür
geeigneten pharmazeutischkn Träger enthält.
13. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,
daß der aktive Bestandteil eine Verbindung der Formel
worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungeh besitzen, und pharmazeutisch
verträgliche nicht-toxische Salze davon ist.
14. Mittel gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es in Dosierungseinheitsform,
die für orale oder parenterale Verabreichung einer Dosis von 100 bis 400 mg/kg Körpergewicht
des Säugetieres einer Verbindung gemäß Anspruch 13 an ein Säugetier geeignet ist,
vorliegt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712141027 DE2141027A1 (de) | 1971-08-16 | 1971-08-16 | Dialkylamino-alkylamino-pyrazoloeckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu -chinoline und verfahren zu deren herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712141027 DE2141027A1 (de) | 1971-08-16 | 1971-08-16 | Dialkylamino-alkylamino-pyrazoloeckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu -chinoline und verfahren zu deren herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2141027A1 true DE2141027A1 (de) | 1973-02-22 |
Family
ID=5816884
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE19712141027 Pending DE2141027A1 (de) | 1971-08-16 | 1971-08-16 | Dialkylamino-alkylamino-pyrazoloeckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu -chinoline und verfahren zu deren herstellung |
Country Status (1)
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|---|---|
| DE (1) | DE2141027A1 (de) |
-
1971
- 1971-08-16 DE DE19712141027 patent/DE2141027A1/de active Pending
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