DE2035858A1

DE2035858A1 - Liquid coagulation ratio analysis - using nmr for blood or latex etc

Info

Publication number: DE2035858A1
Application number: DE19702035858
Authority: DE
Inventors: Alexander Dr.rer.nat; Meyer Rudolf; 8520 Erlangen; Lutze Renate Dipl.-Phys. 8050 Freising-Weihenstephan Ganssen
Original assignee: Siemens Corp
Current assignee: Siemens Corp
Priority date: 1970-07-18
Filing date: 1970-07-18
Publication date: 1972-01-27

Abstract

Samples are analysed using an NMR machine. The appts. is much simpler than prior art viscosity appts. and is accurate and easy to use. Esp. used for blood.

Description

Verfahren zur Analyse des Koagulationsverhaltens von Flüssigkeiten Die Erfindung betrifft Verfahren zur Analyse des Koagulationsverhaltens von Flüssigkeiten, wie Blut, Latex etc.. Besonders bei Blut ist die Bestimmung des Koagulations-, d.h. des Gerinnungsverhaltens, z.B. zur Diagnostik von Koagulopathien, Angiopathien und Leberkrankhelten, sowie zur Überwachung von Patienten unter der Einwirkung von gerinnungshemmenden bzw. gerinnungsfördernden Medikamenten eine wichtige Untersuchungsmethode. Auch die RUckbildung,Fibrinolyse von Gerinnungskdrpern ist von Interesse.Deshalb sind in Kliniken speziell eingerichtete Laboratorien nur damit beschäftigt, das Gerinnungsverhalten von Blut zu bestimmen. Method for analyzing the coagulation behavior of liquids The invention relates to methods for analyzing the coagulation behavior of liquids, like blood, latex etc .. Particularly in the case of blood, the determination of the coagulation, i.e. the coagulation behavior, e.g. for the diagnosis of coagulopathies, angiopathies and Liver disease, as well as for monitoring patients under the influence of anticoagulants or coagulation-promoting drugs are an important examination method. Even The regression, fibrinolysis of coagulants is of interest In clinics specially set up laboratories only deal with the coagulation behavior of blood to be determined.

Auch in der Chemie,etwa der Dispersionslacke, besteht großes Interesse hinsichtlich der Untersuchung von Härtungsprozessen' Polymerisationsvorgängen und der Ausscheidung fester Konglomerate aus Flüssigkeiten.There is also great interest in chemistry, such as dispersion coatings regarding the investigation of hardening processes' polymerisation processes and the excretion of solid conglomerates from liquids.

Die bekannten Verfahren und Einrichtungen beruhen einerseits darauf,daß bei der Gerinnung in den Flüssigkeiten feste Ausscheidungen erkennbar werden. So bleiben etwa beim Umrühren mit dünnen Drähten,Kapillaren etc. sich bildende Fasern hängen und können gesehen werden. In mechanisch-optischen Anordnungen kann die bei der Koagulation sich ändernde Beweglichkeit der Flüssigkeit bestimmt werden. Alle diese Verfahren haben den Nachteil, daß sie entweder umständlich sind oder ungenau, weil die auftretenden Veränderungen schon vor oder erst nach der Bildung der ersten Ausscheidungen erscheinen.The known methods and devices are based on the one hand on the fact that when coagulating in the liquids, solid excretions recognizable will. For example, when stirring with thin wires, capillaries etc. remain that form Fibers hang and can be seen. In mechanical-optical arrangements can the changing mobility of the liquid during coagulation can be determined. All of these methods have the disadvantage that they are either cumbersome or imprecise, because the changes that occur before or after the formation of the first eliminations appear.

Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, nicht die optisch erkennbaren Veränderungen zu benutzen, sondern diejenige der Viskosität. Ein hierzu verwendbares bekanntes Gerät besteht aus einer Glasröhre, in welcher eine Kugel aus Stahl mittels eines Magneten gehalten wird. Außerdem wird die Flüssigkeit durch eine oszillierende Bewegung der Röhre mitbewegt, so daß unter der gleichzeitigen Einwirkung des magnetischen Feldes und der Relativströmung der Flüssigkeit die Kugel eine Oszillation um eine Gleichgewichtslage ausfülirt. Sobald die Viskosität der Flüssigkeit größer wird, wird auch die Mitbewegung der Kugel größer, was leicht nachweisbar ist. Diese Methode hat den Nachteil, daß sie wegen der immer erforderlichen neuen Einrichtung wenigstens des Probenglases mit der Kugel aufwendig ist, sowie daß die für die Untersuchung erforderliche Flüssigkeitsmenge groß ist. Andererseits ist es nachteilig, wenn das Blut mit einer Vielzahl von Flächen tz.B. Glas, Stahlkugel oder Viskosimeteroberfläche etc.) in Kontakt komst,wegen der damit verbundenen Verunreinigungen, die das System stören und- z.B. Hämolyse verursachen können.It has proven advantageous not to use the optically recognizable ones To use changes, but that of viscosity. A usable for this purpose known device consists of a glass tube in which a steel ball means held by a magnet. In addition, the liquid is made by an oscillating Movement of the tube moves along with it, so that under the simultaneous action of the magnetic Field and the relative flow of the liquid causes the ball to oscillate by one Position of equilibrium. As soon as the viscosity of the liquid increases, the movement of the ball also increases, which is easily detectable. This method has the disadvantage that they at least because of the always necessary new equipment the sample glass with the ball is expensive, as well as that for the investigation required amount of liquid is large. On the other hand, it is disadvantageous if that Blood with a variety of areas tz.B. Glass, steel ball or viscometer surface etc.) come into contact because of the associated impurities that the system can interfere and - e.g. cause hemolysis.

Erfindungsgemäß sind die obengenannten Nachteile bei einem Verfahren zur Bestimmung des Koagulationsverhaltens in FlUssigkeiten, wie Blut, Latex etc09 dadurch vermieden, daß die zu untersuchende Flüssigkeit in einem Behälter in ein Magnetfeld eingebracht, einem hochfrequenten Wechselfeld ausgesetzt und das kernmagnetische Verhalten der Flüssigkeit in Abhängigkeit von der Zeit bestimmt wird0 Die Wirksamkeit dieser Methode läßt sich so erklären, daß durch die elektromagnetische Beeinflussung-der Flüssigkeit eine Kernresonanz auftritt, die in der vorliegenden Anordnung meßbar ist.According to the invention, the above-mentioned disadvantages are in a method for determining the coagulation behavior in fluids such as blood, latex etc09 thereby avoided that the liquid to be examined in a container in a Introduced magnetic field, exposed to a high-frequency alternating field and the nuclear magnetic The behavior of the liquid as a function of time is determined0 the The effectiveness of this method can be explained by the fact that the electromagnetic Affecting the liquid a nuclear resonance occurs in the present Arrangement is measurable.

Dies beruht darauf, daß die Wasserstoffkerne (Protonen) der in ein Magnetfeld eingebrachten Materie polarisiert werden. Dieser magnetischen Kernpolarisation wirkt die Wärmebewegung des die Kerne umgebenden Atom- und Molekülgitters entgegen. Nach einer gewissen Zeit, entsprechend dem Kopplungsgrad der Kerne mit ihrer Umgebung, stellt sich ein Gleichgewicht ein. Man spricht dann von einer Gleichgewichtsmagnetisierung der Atomkerne. Die exponentielle zeitliche Annäherung an diese Gleichgewichtsmagnetisierung wird durch die longitudinale Kernspingitterrelaxationszeit T1 charakterisiert. Diese wird bestimmt durch die inneren, durch die Wärmebewegung der Atome und Moleküle verursachten Wechselfelder und deren Frequenzanteil bei der magnetischen Kernresonanzfrequenz T1 stellt ein Maß für die molekularen und atomaren Bewegungsvorgänge der Probensubstanz dar. Mikroskopisch gesehen bestimmen diese u.a. auch die Viskosität der Substanz. Die Koagulation z.B. des Blutes wird in ihrem Ablauf im wesentlichen durch die Änderung der inneren molekularen Bewegungsvorgänge bestimmt.This is based on the fact that the hydrogen nuclei (protons) of the matter brought into a magnetic field are polarized. This magnetic nuclear polarization is counteracted by the thermal movement of the atomic and molecular lattice surrounding the nuclei. After a certain time, depending on the degree of coupling between the nuclei and their surroundings, an equilibrium is established. One then speaks of an equilibrium magnetization of the atomic nuclei. The exponential time approach to this equilibrium magnetization is characterized by the longitudinal nuclear spin lattice relaxation time T1. This is determined by the internal alternating fields caused by the heat movement of the atoms and molecules and their frequency component at the nuclear magnetic resonance frequency T1 represents a measure of the molecular and atomic movement processes of the sample substance. From a microscopic point of view, these also determine the viscosity of the substance, among other things. The course of the coagulation of the blood, for example, is essentially determined by the change in the internal molecular movement processes.

Der Nachweis der Kernmagnetisierung M ist etwa durch magnetische Kerninduktion nach Ploch oder Kernabsorption nach Purcell et.al. möglich. Durch Anwendung eines zur Richtung eines konstanten Magnetfeldes Ho senkrechten Hochfrequenzmagnetfeldes H1 bei der charakteristischen Kernresonanzfrequenz kann man M aus der konstanten Magnetfeldrichtung von Ho herausdrehen.The detection of the nuclear magnetization M is for example by means of magnetic core induction according to Ploch or nuclear absorption according to Purcell et.al. possible. By using a high-frequency magnetic field H1 perpendicular to the direction of a constant magnetic field Ho at the characteristic nuclear magnetic resonance frequency one can turn M out of the constant magnetic field direction of Ho.

Der um Hg präzessierende Vektor M kann dann mit einer Hochfrequenz-Empfangsspule durch die damit induzierte elektrische Wechselspannung nachgewiesen werden. Diese Wechselspannungsamplitude stellt somit ein Maß für die Magnetisierung dar. Da diese andererseits vom Zustand der Probe abhängt, ist daraus ein Maß über den ablaufenden Koagulationsvorgang zu erhalten.The vector M precessing by Hg can then be connected to a high-frequency receiving coil can be detected by the electrical alternating voltage induced thereby. These AC voltage amplitude thus represents a measure of the magnetization. Since this on the other hand depends on the condition of the sample, it is a measure of the running off Obtain coagulation process.

Beim Abschalten des erregenden Wechselfeldes klinkt die Magnetisierung mit einer zweiten Zeitkonstanten T2 ab. T ist die sog. transversale oder Spin-Spin-Relaxationszeit. Für niederviskose Flüssigkeiten ist T1 = T2 anzusetzen, während mit zunehmender Substanzverfestigung T1> T2 wird. Die magnetischen Kernrelaxationszeiten T1 und T2 geben daher in empfindlicher Weise Aufschluß über die molekularen Bewegungsvorgänge in der Probe (sh. das Buch "Nuclear Magnetic Relaxation" von N.Bloemberger, W.A. Benjamin, Inc., New York 1961).When the exciting alternating field is switched off, the magnetization latches with a second time constant T2. T is the so-called transverse or spin-spin relaxation time. For low-viscosity liquids, T1 = T2 is to be set, while with increasing Solidification of substance T1> T2. The magnetic core relaxation times T1 and T2 therefore provide sensitive information about the molecular movement processes in the sample (see the book "Nuclear Magnetic Relaxation" by N.Bloemberger, W.A. Benjamin, Inc., New York 1961).

Um z.B. in einer Blutprobe Aufschluß über das Gerinnungsverhalten zu erhalten, bestimmt man die Relaxationszeit T1 und T2 fortlaufend, weil ihre änderung von den Änderungen in der Flüssigkeit abhängt. Als Meßmethoden kann man dabei z.B. die direkte Sättigungs-Erholungsmethode, die kontinuierliche Sättigungsmethode und die 180 0-Umkehrimpulsinethode anwenden. Bei der ersten Methode wird das Protonenresonanzsystem der Probe durch eine große Hochfrequenzamplitude bei der Kernresonanz gesättigt, d.h. die Magnetisierung M durch die "Aufheizung" mittels der Hochfrequenz des Spinsystems zu Null gemacht. Die Frequenz beträgt dabei tUr die Protonen 4257,6 Hz/Gauss. Nach Abschalten des starken Hochfrequenzfeldes steigt M entsprechend M = M0 (1-e- (t/T1)) wieder an. T1 läßt sich nun aus der Anstiegssteilheit der charakteristischen Exponentalkurve bestimmen.For example, in order to provide information about the coagulation behavior in a blood sample to obtain, the relaxation times T1 and T2 are determined continuously because their change depends on the changes in the fluid. The measuring methods can be e.g. the direct satiety recovery method, the continuous satiety method and use the 180 0 reverse pulse method. The first method is the proton resonance system the sample is saturated by a large high frequency amplitude at nuclear resonance, i.e. the magnetization M due to the "heating" by means of the high frequency of the spin system made to zero. The frequency for the protons is 4257.6 Hz / Gauss. To Switching off the strong high-frequency field, M increases according to M = M0 (1-e- (t / T1)) back to. T1 can now be derived from the slope of the characteristic exponential curve determine.

Bei dem zweiten Verfahren der kontinuierlichen SSttigungsmethode erfolgt eine kontinuierliche Anwendung eines relativ starken Hochfrequenzfeldes bei der Kernresonanzfrequenz, die bei der Blutuntersuchung etwa 4000 Hz bis 80 MHz beträgt. Die Kernresonanzsignalamplitude nimmt ab, entsprechend der inneren Parameter, die T1 und T2 der untersuchten Substanz bestimmer mit sunehmender Amplitude des anregenden Hochfrequenz-Magnetfeldes H1. Die An'regungsfeldstärke der Hochfrequenz wird dann konstant gehalten, so daß das erhaltene Signal vom Zustand der Bu untersuchenden Probe abhängt.In the second method, the continuous saturation method takes place a continuous application of a relatively strong high frequency field in the Nuclear magnetic resonance frequency, which in the blood test is around 4000 Hz to 80 MHz. The nuclear magnetic resonance signal amplitude decreases according to the internal parameters that T1 and T2 of the examined substance determine with decreasing amplitude of the stimulating one High frequency magnetic field H1. The excitation field strength of the high frequency is then kept constant so that the signal obtained from the state of the Bu investigating Sample depends.

Bei der dritten Methode bedient man sich einer Hochfrequenz-Impulsmethode. Dabei wird mit einem kurzen starken Hochfrequenzfeld die Anfangsmagnetisierung umgekehrt. Die Relaxationszeit T1 läßt sich dann bei der Beobachtung des Relaxationsprozesses aus dem Nulldurchgang des Kernresonanzsignales bestimmen.The third method uses a high frequency pulse method. The initial magnetization is reversed with a short, strong high-frequency field. The relaxation time T1 can then be found by observing the relaxation process determine from the zero crossing of the nuclear magnetic resonance signal.

Auch andere Methoden zur T1-Bestimmung sind noch bekannt. Diesen ist gemeinsam, daß entweder von einer Nicht-Gleichgewichts-Magnetsierung ausgehend beobachtet wird bzw. eine mit der natUrlichen Kernrelaxation in Konkurrenz stehende bekannte entmagnetisierende oder magnetisierende Beeinflussung auf die Kerne zur Einwirkung gebracht wird. Unter diesen veränderten Gleichgewichtsbedingungen ergeben sich neue Resonanzsignale zur Bestimmung von T1.Other methods for determining T1 are also known. This is in common that either observed starting from a non-equilibrium magnetization or a known one that competes with natural core relaxation demagnetizing or magnetizing influence on the cores to act is brought. Under these changed equilibrium conditions, new ones arise Resonance signals for determining T1.

Die Spin-Spin-Relaxationszeit T2 kann in hinreichend homogenem Magnetfeld aus der Resonanzlinienbreite direkt bestimmt werden, entsprechend T2 = Bei niederviskosen diamagnetischen Flüssigkeiten werden lange RelaxatXonszeiten T2 erhalten, die nur schmale Linienbreiten aufweisen. Um hier die Linienbreite messen zu können, sollte die Inhomogenität des Magnetfeldes im Probevolumen klein sein. Zur Vereinfachung und Verbilligung des Magneten wird man daher meist größere Magnetfeldhomogenitäten in Kauf nehmen und sich einer anderen Methode bedienen. Neben den mehr indirekten Verfahren, bei denen meist das Produkt aus T1 und T2 erhalten wird, liefern die Impulsechoverfahren T2 auf direktem Wege. Hierbei muß der Einfluß der Magnetfeld-inhomogenität erst eliminiert werden. Bei dem sog. Hahntschen Impulsechoverfahren, welches später von Carr und Purcell verbessert wurde, wird der Kernmagnetisierungsvektor Mo erst durch einen starken Hochfrequenzimpuls bei der Resonanzfrequenz aus der HO-Feldrichtung um 900 gedreht. Wenn H1 die Hochfrequenzfeldstärke darstellt, dann ist die Impuls- länge H2, ist hältnis. EntspAechend der dabei das sog. gyromagnetische Vere Magnetfeldinhomogenität laufen nun die in der zu Ho senkrechten Ebene um Ho präzessierenden Spins auseinander. Ein zweiter in einer Zeit t < wirkender Hochfrequenzimpuls von der Länge nun alle Spins um 1800. Die nun vom ursprun T2 auf die Spins 2t + dreht glichen splnsystem gesehen in entgegengesetzter Richtung präzessierenden Spins laufen dann wieder zusammen und haben nach einem weiteren Zeit intervall t wieder Gleichphasigkeit erreicht. Die gleichphasigen Spins können dann in einer Detektorspule ein sog. Spinechosignal induzieren, desssen Größe durch den exponentiellen Abfall M = M0e(2t/T2) gegeben ist.The spin-spin relaxation time T2 can be determined from the resonance line width in a sufficiently homogeneous magnetic field can be determined directly, corresponding to T2 = In the case of low-viscosity diamagnetic liquids, long relaxation times T2 are obtained which have only narrow line widths. In order to be able to measure the line width here, the inhomogeneity of the magnetic field in the sample volume should be small. To simplify and make the magnet cheaper, one will therefore usually accept greater magnetic field homogeneity and use a different method. In addition to the more indirect methods, in which the product of T1 and T2 is usually obtained, the pulse echo methods deliver T2 in a direct way. Here, the influence of the magnetic field inhomogeneity must first be eliminated. In the so-called Hahntian pulse echo method, which was later improved by Carr and Purcell, the nuclear magnetization vector Mo is only rotated by 900 from the HO field direction by a strong high-frequency pulse at the resonance frequency. If H1 represents the high frequency field strength, then the impulse length H2, is ratio. Corresponding to the the so-called gyromagnetic association of magnetic field inhomogeneity now diverges the spins precessing around Ho in the plane perpendicular to Ho. A second high-frequency pulse acting in a time t <with a length now all spins around 1800. The now from the original T2 on the spins 2t + rotates resembled splnsystem Spins precessing in the opposite direction, seen in the opposite direction, then converge again and after a further time interval t have again reached in-phase. The in-phase spins can then induce a so-called spin echo signal in a detector coil, the magnitude of which is given by the exponential decrease M = M0e (2t / T2).

Nachfolgend werden weitere Vorteile und Einzelheiten der Erfindung anhand der in den Figuren dargestellten Ausführungsbeispiele erläutert.Further advantages and details of the invention are set out below explained on the basis of the exemplary embodiments shown in the figures.

In der Fig. 1 ist ein perspektivisches Schaubild einer erfindungsgemäß ausgestalteten Koagulations-Analyse-Einrichtung dargestellt, in der Fig. 2 das Prinzipachaltbild einer solchen Vorrichtung und in der Fig. 3 das Blockschaltbild einer zur einfachen Bedienung weiter ausgebauten Anordnung. 1 is a perspective diagram of a device according to the invention configured coagulation analysis device shown, in Fig. 2 the principle old diagram such a device and in Fig. 3 the block diagram of a simple Operation further expanded arrangement.

In der Fig. 1 ist mit 1 der Kasten bezeichnet, in welchem sich die Meßelemente der Einrichtung befinden. An der Oberseite des Kastens 1 ist eine Stativsäule 2 anebracht, an welcher ein Ausleger 3 angeschraubt ist, der eine Pipette 4 hält, die einen elektrisch schaltbaren Mechanismus 5 trägt, mit welchem ein Reagens in das Probenröhrchen 6 pipettiert werden kann. Das Probenrbhrchen 6 steht in einer Öffnung im Kasten '1. An der Frontplatte 7 befindet sich eine Scha-lterleiste 8 und das Fenster einer Oszillographenröhre 9 mit Halteschienen 10 und 11 für eine nicht dargestellte Aufnahmekamera, die der Oszillographenröhre 9 zugeordnet werden kann. In einer weiteren Leiste 12 sind Einstellglieder symbolisiert, mit welchen einerseits verschiedene Schwingkreise des Hochfrequensteils abstimmbar und andererseits die Anzeige der Oszillographenröhre verstellbar sind. An der seitlichen Wand des Gerätegehäuses 1 ist mit einem Viereck 13 ein Steckkontakt symbolisiert, an welchem eine Registrier- und Rechnereinheit anschließbar ist.In Fig. 1, 1 denotes the box in which the Measuring elements of the device are located. At the top of the box 1 is a tripod column 2 attached to which a bracket 3 is screwed, which holds a pipette 4, which carries an electrically switchable mechanism 5 with which a reagent in the sample tube 6 can be pipetted. The sample tube 6 is in a Opening in the box '1. At the front plate 7 is a switch strip 8 and the window of an oscilloscope tube 9 with holding rails 10 and 11 for a Recording camera, not shown, which are assigned to the oscilloscope tube 9 can. In a further bar 12, setting members are symbolized with which on the one hand different oscillating circuits of the high-frequency part can be tuned and on the other hand the display of the oscilloscope tube are adjustable. On the side wall of the Device housing 1 is symbolized by a square 13, a plug contact on which a registration and computing unit can be connected.

In dem Blockschaltbild der Fig. 2 sind mit 14 und 15 die. Polschuhe eines nicht weiter dargestellten Magneten bezeichnet,in dessen Feld von etwa 1000 bis 10.000 Gauss das Probenröhrchen 6 eingeführt wird. Den Polschuhen 14, 15 sind durch die Pfeile 16, 17 symbolisierte Spulen zugeordnet, die über einen Modulationsgenerator 18 in Betrieb gesetzt, dem konstanten Magnetfeld eine relativ kleine Wechselfeldkomponente bei den kontinuierlichen und den Sättigungs-Erholungs-Methoden überlagern können. Der Meßeinheit 19, in welcher sich das Proberöhrchen 6 befindet, ist ein Thermostat 20 zugeordnet, mit welchem die Probe im Röhrchen 6 und dem Inhalt der Pipette 4 auf einer Temperatur von +370 gehalten wird. Die Probe ist in dem Hohlraum der Spule 21 eingesetzt. Über dem Oszillator 22, dem Verstärker 23 und das Dämpfungsglied 24 wird in der Spule 21 ein elektromagnetisches Hochfrequensfeld erregt. Andererseits befindet sich an der Spule der Verstärker 25, der Uber den Demolator 26 an die Auswerteinheit 27 angeschlossen ist. Zur Sichtbarmachung des Ergebnisses ist an die Auswerteinheit 27 noch die Ausgabeeinheit 28 angeschlossen. Das eigentliche Anzeigeteil der Auswerteinheit 28 besteht in einem Schreiber,der den Koagulationsverlauf registriert. Zur Funktionskontrolleist der Oszillograph 9 vorgesehen.In the block diagram of FIG. 2, 14 and 15 are the. Pole shoes of a magnet, not shown, in its field of about 1000 up to 10,000 Gauss the sample tube 6 is inserted. The pole pieces 14, 15 are associated with the coils symbolized by the arrows 16, 17, which have a modulation generator 18 put into operation, the constant magnetic field a relatively small alternating field component in the continuous and satiety recovery methods can overlap. The measuring unit 19, in which the sample tube 6 is located, is a thermostat 20 assigned, with which the sample in the tube 6 and the contents of the pipette 4 is kept at a temperature of +370. The sample is in the cavity of the coil 21 used. Above the oscillator 22, the amplifier 23 and the attenuator 24, an electromagnetic high-frequency field is excited in the coil 21. on the other hand is located on the coil of the amplifier 25, which is via the demolator 26 to the evaluation unit 27 is connected. To visualize the result is to the evaluation unit 27 the output unit 28 is still connected. The actual display part of the evaluation unit 28 consists of a recorder that registers the course of coagulation. For function control is the oscilloscope 9 is provided.

Zur Bestimmung des Gerinnungsverhaltens von Blut wird einem Patienten eine ausreichende Menge Blut entnommen und in die Proberöhre 6 gegeben, wobei das Blut zur Verzögerung des Koagulierens durch Bindung von positiven Calziumionen mit Zitronensäurelösung versetzt wird. Dem Proberöhrchen 6 ist die Pipette 4 zugeordnet, die eine Calziumsalzlösung enthält. Sobald sowohl die Probe als auch die Calziumsalzlösung +370C erreicht haben, wird mittels der Taste 29 das Gerät eingeschaltet und durch Drücken der Taste 30 aus der Pipette die vorgesehene Menge Calziumsalzlösung in das Probenröhrchen gelassen.A patient is used to determine the coagulation behavior of blood a sufficient amount of blood is taken and placed in the sample tube 6, the Blood to delay coagulation by binding positive calcium ions with Citric acid solution is added. The pipette 4 is assigned to the sample tube 6, which contains a calcium salt solution. Once both the sample and the calcium salt solution + 370C, the device is switched on using key 29 and through Press key 30 from the pipette in the intended amount of calcium salt solution left the sample tube.

Dadurch wird in bekannter Weise die Gerinnungshemmung aufgehoben. Der durch den Schalter 31 eingeschaltete Oszillator und die durch den Schalter 32 eingeschaltete Auswerteinheit zeigen dann auf dem Schreiber 28 bzw. auf dem Oszillographenschirm das Koagulationsverhalten des Blutes in der Form einer Blutgerinnungskurve an.As a result, the anticoagulation is canceled in a known manner. The oscillator turned on by switch 31 and that by switch 32 activated evaluation unit then show on the recorder 28 or on the oscilloscope screen the coagulation behavior of the blood in the form of a blood coagulation curve.

Die Wirkungsweise des Gerätes ergibt sich dabei dadurch, daß die Probe im Röhrchen 6 in das Feld des Magneten mit den Polschuhen 14, 15 gebracht ist, so daß die Teilchen der Probe magnetisch polarisiert und ausgerichtet sind. Gleichzeitig wird das Röhrchen 6 mit Inhalt durch den Thermostaten 20 auf konstanter Temperatur gehalten, bei Blut vorzugsweise auf +37ob( Durch das Wechselfeld, welches vom Oszillator 22 stammt, und über den Verstärker 23 und das zur Amplitudenanpassung vorgesehene Dämpfungsglied 24 auf die Probenspule 21 gelangt, werden die in der Probe vorhandenen Protonen in gleichphasige Drehbewegungen (Präzession) versetzt. Empfängerseitig befindet sich nach dem Verstärker 25 der Demodulator 26, mit welchem das hochfrequente Signal in ein niederfrequentes Signal verwandelt wird, welches direkt vom Oszillographen 9 sichtbar gemacht wird.The mode of operation of the device results from the fact that the sample is brought into the tube 6 in the field of the magnet with the pole pieces 14, 15, so that the particles of the sample are magnetically polarized and aligned. Simultaneously the tube 6 with its contents is kept at constant temperature by the thermostat 20 held, with blood preferably at + 37ob (due to the alternating field generated by the oscillator 22 originates, and via the amplifier 23 and the provided for amplitude adjustment Attenuator 24 reaches the sample coil 21, those present in the sample are Protons set in in-phase rotating movements (precession). On the receiver side is located after the amplifier 25 of the demodulator 26, with which the high-frequency Signal is converted into a low-frequency signal, which is sent directly by the oscilloscope 9 is made visible.

Das dann an die Auswerteinheit 27 gelangende NSederfrequenssignal wird dort in eine Größe umgewandelt, die von direkter medizinischer Bedeutung ist. Mit der Ausgabeeinheit 28 werden die medizinisch interessierenden Größen ausgedruckt bzw. der Gerinnungsverlauf der probe als Kurvenzug, je nachdem, in welcher Form die Einheit ausgelegt ist, ob als Typendrücker oder als Linienschreiber, wie im dargestellten Beispiel, oder als Kombination etc..The NSeder frequency signal which then reaches the evaluation unit 27 is converted there into a quantity that is of direct medical importance. With the output unit 28 the medically interested Sizes printed out or the coagulation process of the sample as a curve, depending on the form in which the unit is designed, whether as a type printer or as a line recorder, as in the example shown, or as a combination etc.

Zur Sichtbarmachung des Kernresonanssignals auf dem Oszillographen, welches auch zur Einjustierung der Frequenz des Generators 22 bzw. der Feldstärke des Magneten 14, 15 erfordZrlich ist, kann das Magnetfeld durch den Modulationsgenerator 18 über die Nodulationsspulen 16, 17 niederfrequent moduliert werden. Bei der totalen oder partiellen Resonanz-Sättigungsmethode ist durch die Magnetieldmodulation eine kontinuierliche Beobachtung des Kernresonanzsignals (der Kernpolarisation) möglich. Bezüglich der Analyse des Gerinnungsverhaltens des Blutes ergibt dies den Vorteil einer großen Zeitauflösung.To make the nuclear resonance signal visible on the oscilloscope, which is also used to adjust the frequency of the generator 22 or the field strength of the magnet 14, 15 is required, the magnetic field can be generated by the modulation generator 18 are modulated at low frequencies via the nodulation coils 16, 17. At the total or partial resonance saturation method is one by the Magnetieldmodulation continuous observation of the nuclear magnetic resonance signal (nuclear polarization) possible. With regard to the analysis of the coagulation behavior of the blood, this results in the advantage a large time resolution.

Im Prinzip stimmt die Anordnung gemäß Fig. 3 mit derjenigen nach Fig. 2 weitgehend überein. Die einzelnen Gerätegruppen sind lediglich so mit Schaltelementen ergänzt, daß eine fUr den alltäglichen Klinikbetrieb geeignete einfache Aufnbhmetechnik möglich wird. Auch hier wird die Probe in einem Probendetektor 33 gebracht, der mittels des Thermostaten 34 auf +37°C, d.h. der Körpertemperatur gehalten wird. Dem Probendetektor 33 wird vom Oszillator 35 über die Torschaltung 36 und den Breitbandverstärker 37 das Hochfrequenzsignal Kugel bracht, welches dann zur Auswertung über das Tor 98, die Mischstute 39, den Verstärker 40, den Demodulator 41 und den Verstärker 42 zur Meßwerterfassungseinhett 43 gelangt. Von dieser Einheit aus wird das Signal dann zur Anpassung dem Sortierer 44 zugeführt, der an den Rechner 45 angeschlossen ist, auf den die Ausgabeeinheit 46 folgt.In principle, the arrangement according to FIG. 3 agrees with that according to FIG. 2 largely match. The individual groups of devices are just like that with switching elements adds that a simple recording technique suitable for everyday clinical use becomes possible. Here, too, the sample is placed in a sample detector 33 which is kept at + 37 ° C, i.e. the body temperature, by means of the thermostat 34. The sample detector 33 is from the oscillator 35 via the gate circuit 36 and the broadband amplifier 37 brings the high-frequency signal Kugel, which is then used for evaluation via the goal 98, the mixer 39, the amplifier 40, the demodulator 41 and the amplifier 42 reaches the measured value acquisition unit 43. It is from this unit that the signal then fed to the sorter 44 for adaptation, which is connected to the computer 45 followed by the output unit 46.

Zur Nachführung der Frequenz auf Resonanzbedingung ist der Breitbandverstärker 37 über den Kontrolldetektor 48, der sich mit einer Referenzsubstanz im Magnetfeld befindet, mit dem Frequenzregelkreis 49 verbunden. Die im Frequenzregelkreis 49 erzeugte Nachstimmspannung stimmt den Oszillator 35 und den Oszillator 47 nach, der mit der Mischstufe 39 in Verbindung steht.The broadband amplifier is used to track the frequency to the resonance condition 37 via the control detector 48, which deals with a reference substance in the magnetic field is connected to the frequency control loop 49. The in the frequency control loop 49 generated retuning voltage tunes the oscillator 35 and the oscillator 47, which is connected to the mixer 39.

Das Gerät ist zur Wahl verschiedener Meßprogramme mit der Programmwahleinheit 50 versehen, die einerseits zur Einstellung des Pulsprogrammes für die verschiedenen obengenannten Methoden mit der Pulsprogrammeinheit 51 verbunden ist und andererseits zur Einstellung der Meßzeit auf die Meßzeiteinheit 52 einwirkt, die ihrerseits mit dem Rechner 45 verbunden ist.The device can be used to select various measuring programs with the program selection unit 50 provided, on the one hand for setting the pulse program for the various Above-mentioned methods is connected to the pulse program unit 51 and on the other hand to set the measuring time on the measuring time unit 52 acts, which in turn with the computer 45 is connected.

Die Einheit 51 wird über den Trigger 53 periodisch gestartet, der von der Programmstarteinheit 54 in Betrieb gesetzt wird..The unit 51 is started periodically via the trigger 53, the is put into operation by the program start unit 54 ..

Die Starteinheit 54 ist außerdem noch mit dem Probenwechsler 55 verbunden, der als Schlitten ausgebildet ist. Er könnte aber auch als karussell etc. aufgebaut sein. Der Wechsler 55 weist für den Simultanbetrieb, d.h. der abwechselnden Messung zweier oder mehrerer Proben bzw. der abwechselnden Messung von T1 und T2 eine Verbindung zum Rechner 45 auf. Außerdem ist die Probenwechslereinheit 55 mit der Probenerkennungseinheit 56 verbunden, die über die Einheit 57 die Patientondaten für den Rechner 45 abruft.The start unit 54 is also connected to the sample changer 55, which is designed as a slide. But it could also be set up as a carousel etc. be. The changer 55 is for simultaneous operation, i.e. alternating measurement two or more samples or the alternating measurement of T1 and T2 establishes a connection to the computer 45. In addition, the sample changer unit 55 is connected to the sample recognition unit 56 connected, which calls up the patient data for the computer 45 via the unit 57.

Auch bei dieser Anordnung kann ein Modulationsgenerator 58 vorgesehen sein, mit welchem die Spulen' 59 und 60 in Betrieb gesetst werden, welche die Pole 61 und 62 des Magneten beeinflussen. Dann bestehen die in Fig. 3 noch gestrichelten Verbindungen zwischen dem Osillator 35 und dem Probendetakter 33, sowie dem Kontrolldetektor 48* Die Verbindung vom Breitbandverstärker 37 zum Probendetektor 33 wird dafür weggelassen.Diese Ausgestaltung ergibt sich bei der direkten SSttigungs-Erholuulgsmethode und bietet die Möglichkeit der T1-Messung.A modulation generator 58 can also be provided in this arrangement be, with which the coils' 59 and 60 are put into operation, which the poles 61 and 62 of the magnet affect. Then there are those still dashed in FIG. 3 Connections between the oscillator 35 and the sample detector 33, as well as the control detector 48 * The connection from the broadband amplifier 37 to the sample detector 33 is omitted for this purpose Design results from the direct saturation recovery method and offers the possibility of T1 measurement.

Claims

(1. Procedure for analyzing the coagulation behavior of liquids, like blood, latex etc. The liquid to be examined is placed in a container in a magnetic field, a exposed to high-frequency alternating fields and the nuclear magnetic behavior of the liquid is determined as a function of time.

2. Apparatus for performing the method according to claim 1, characterized by a housing (1) which is penetrated by a magnetic field (14, 15) and the room kept at an adjustable temperature by means of a thermostat (20) Contains holders for the sample to be examined (6), as well as coupling means (21) for a high frequency electromagnetic field and means (9, 25 to 28) for Detection of changes in the applied electromagnetic caused by the sample Field.

3. Apparatus according to claim 2, characterized in that the holder a pipette (4) is assigned for adding a reagent.

4. Apparatus according to claim 2, characterized in that for generating of the magnetic field in the housing (1) a permanent magnet is arranged.

5. Apparatus according to claim 2, characterized in that several samples are arranged in a sample changer, which these one after the other in the MeBplats (33) brings and triggers a new measuring program through the change transport.

L e r s e i t e